第三章免疫分子

1、第三章第三章 免疫分子免疫分子 第三章第三章免疫分子免疫分子主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子1免疫膜分子免疫膜分子2细胞因子细胞因子3目录目录 第三章第三章 免疫分子免疫分子 3 1939 1939年，年，SnellSnell发现小鼠红细胞血型抗原发现小鼠红细胞血型抗原IIII与与 皮肤组织移植排斥有关，称为皮肤组织移植排斥有关，称为H-2H-2分子分子( (histocompatibility-2-2）。）。 19581958年年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次测出人类现抗供者白细胞的抗体，用

2、此抗体首次测出人类移植抗原。移植抗原。第一节第一节 MHC及其编码的分子及其编码的分子一、概述一、概述（一）（一）MHCMHC分子的发现分子的发现第三章第三章 免疫分子免疫分子 是指器官或组织移植时供者与受者相互接是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。受的程度。（二）基本概念（二）基本概念1.1.组织相容性组织相容性第三章第三章 免疫分子免疫分子 供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为

3、移植抗原或组织相容性抗原。因首先在人类白细胞植抗原或组织相容性抗原。因首先在人类白细胞上发现且含量最高，故又称人类白细胞抗原上发现且含量最高，故又称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA) 。2.2.组织相容性抗原组织相容性抗原第三章第三章 免疫分子免疫分子 包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统( (major histocompatibility system，MHS) )。3.3.主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原第三章第三章

4、 免疫分子免疫分子 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（majorhistocom-patibility complex，MHC） 存在于脊椎动物染色体上的一组紧密连锁的存在于脊椎动物染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物主要参与细胞间的识别，基因群，其编码产物主要参与细胞间的识别，将抗原肽提呈给将抗原肽提呈给T细胞并激活细胞并激活T细胞，从而在免细胞，从而在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要的作用疫应答的启动和免疫调节中发挥重要的作用4.4.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体第三章第三章 免疫分子免疫分子 二、二、人类主要组织相容性复合体人类主要组织相容性复合体HLAHLA复

5、合体为一群彼此复合体为一群彼此紧密连锁的基因紧密连锁的基因，这些基，这些基因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能分为三类。布与功能分为三类。人类人类MHC MHC 又称又称HLAHLA复合体（第复合体（第6 6号染色体）号染色体） 编码的蛋白产物为编码的蛋白产物为HLAHLA分子分子第三章第三章 免疫分子免疫分子 HLA复合体复合体 定位于第定位于第6号染色体短臂上号染色体短臂上(6p21.3)，长约，长约3600kb 结构：结构：224个基因座位（功能性基因个基因座位（功能性基因128个，个，96个假基因）个假基因） 经典的经典的HLA基因基

6、因 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 遗传特征遗传特征 单倍型遗传单倍型遗传 高度多态性高度多态性 复等位基因复等位基因 共显性遗传共显性遗传 连锁不平衡连锁不平衡 两个或两个以上的等位基因同时出现在一条染色体上的频率与预期频两个或两个以上的等位基因同时出现在一条染色体上的频率与预期频率不一致率不一致第三章第三章 免疫分子免疫分子 组织组织MHC I类分子类分子MHC II类分子类分子T细胞细胞B细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+-+/-+-HLA-HLA-、类抗原的分布类抗

7、原的分布第三章第三章 免疫分子免疫分子 三、人类主要组织相容性抗原的结构和功能三、人类主要组织相容性抗原的结构和功能 HLA-IHLA-I类分子结构：类分子结构： a a链链: :a1a1, ,a2a2, ,a3a3, ,跨膜蛋白跨膜蛋白 链链: : 2m(152m(15号染色体号染色体编码编码) )。 a1a1和和a2a2区区-可与病可与病毒毒( (或肿瘤或肿瘤) )抗原肽结合。抗原肽结合。 a3-a3-可与可与T T细胞的细胞的CD8CD8分子结合。分子结合。第三章第三章 免疫分子免疫分子 HLA- HLA-类分子的结构：类分子的结构： a a链链: :a a1, 1, a a2, 2,

8、跨膜蛋白跨膜蛋白 链链:1,2, :1,2, 跨膜蛋跨膜蛋白白 a a1 1和和1区区-可与外来可与外来( (细菌细菌) )抗原肽结合。抗原肽结合。b2 2区区-可与可与T T细胞的细胞的CD4CD4分子结合。分子结合。第三章第三章 免疫分子免疫分子 四、四、HLAHLA的主要生物学作用及医学意义的主要生物学作用及医学意义 HLAHLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。（一）（一）HLAHLA的主要生物学作用的主要生物学作用1.1.引起移植排斥反应引起移植排斥反应第三章第三章 免疫分子

9、免疫分子 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHCMHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。而启动免疫应答反应。2.2.参与对抗原的处理参与对抗原的处理第三章第三章 免疫分子免疫分子 外源性抗原外源性抗原第三章第三章 免疫分子免疫分子 内源性抗原内源性抗原第三章第三章 免疫分子免疫分子 只有当表达有抗原肽只有当表达有抗原肽

10、MHCMHC复合物复合物APCAPC，与起，与起识别和反应作用的识别和反应作用的T T细胞表面所表达的细胞表面所表达的MHCMHC分子相分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。 T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR在识别抗原肽的过程中，其在识别抗原肽的过程中，其表面的表面的CD4/CD8CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APCAPC上的上的MHC- MHC- / / 类分子的类分子的IgIg样区样区。 CD4分子结合分子结合MHC II类分子类分子 CD8分子结合分子结合MHC I类分子类分子3.3.约束免疫细胞间相互作用约束免疫细

11、胞间相互作用第三章第三章 免疫分子免疫分子 内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原第三章第三章 免疫分子免疫分子 在在T T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-MHC-或或类分子相互作用后，选择成熟为类分子相互作用后，选择成熟为“单单阳性阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽突状细胞表达的自身抗原肽MHC- /MHC- /类分子类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自复合物结合形成自身耐

12、受细胞。其中没有形成自身耐受的身耐受的T T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫应答的免疫T T细胞。细胞。4.4.参与免疫应答调节参与免疫应答调节5.5.参与参与T T细胞分化过程细胞分化过程第三章第三章 免疫分子免疫分子 供受体间供受体间HLAHLA的相似性越强，器官移植的成活的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为：率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为： 同卵双生同卵双生 同胞兄妹同胞兄妹 近亲近亲 远亲远亲 无亲缘者无亲缘者。 降低移植排斥反应的策略：降低移植排斥反应的策略： 选择单元型相同的家庭成员为供者选择单元型相同

13、的家庭成员为供者 建立无亲缘关系供者组织器官库和骨髓库建立无亲缘关系供者组织器官库和骨髓库 实施器官移植前使用免疫抑制措施实施器官移植前使用免疫抑制措施 （二）（二）HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义1.HLA1.HLA与同种器官移植的关系与同种器官移植的关系第三章第三章 免疫分子免疫分子 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLAHLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。择成分输血。2.HLA2.HLA与输血反应的关系与

14、输血反应的关系第三章第三章 免疫分子免疫分子 HLA-HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； HLA-HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关类分子表达异常与自身免疫病的发生有关 流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种种HLAHLA抗原的表达相关，但带有某种抗原的表达相关，但带有某种HLAHLA型别不代型别不代 表一定会患病。表一定会患病。3.HLA3.HLA异常与疾病的关系异常与疾病的关系4.HLA4.HLA与法医学的关系与法医学的关系第二节免疫膜分子第二节免疫膜分子第三章第三章 免疫分子免疫分子 概述

15、概述免疫细胞之间是通过表达在其表面的膜分子发生免疫细胞之间是通过表达在其表面的膜分子发生相互作用的相互作用的不同的膜分子所发挥的作用不同不同的膜分子所发挥的作用不同 受体、配体、酶、信号转导通道、离子通道重要的膜分子包括：白细胞分化抗原和粘附分子重要的膜分子包括：白细胞分化抗原和粘附分子白细胞分化抗原白细胞分化抗原第三章第三章 免疫分子免疫分子 概述概述白细胞分化抗原（白细胞分化抗原（LDA） 白细胞在分化成熟为不同谱系和分化不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记 LDA除表达在白细胞表面外，在其它血细胞、非血细胞（血管内皮细胞、成纤维细胞等）也有表达 大多LDA为跨膜的蛋白或糖蛋白

16、第三章第三章 免疫分子免疫分子 LDA的检测及命名的检测及命名 以相应的单克隆抗体进行检测以相应的单克隆抗体进行检测 1982年起，规定将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的年起，规定将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD（cluster of differentiatin) 某一特定的某一特定的LDA以以CD加阿拉伯数字表示，目前排序至加阿拉伯数字表示，目前排序至350 可分为可分为13个组个组 T细胞、B细胞、髓样细胞、NK细胞、血小板、黏附分子、内皮细胞、细胞因子/趋化性细胞因子受体、非谱系、碳水化合物结构、树突状细

17、胞、干细胞/祖细胞及红细胞第三章第三章 免疫分子免疫分子 与与T细胞相关的细胞相关的CD分子分子CD3 是由4种或5种多肽链组成的复合分子 主要表达于T细胞表面 与TCR一道传递抗原信息CD4 为单链的跨膜蛋白 主要表达于外周血Th细胞表面 其配体为MHC-类分子，为TCR识别抗原的辅助受体第三章第三章 免疫分子免疫分子 与与T细胞相关的细胞相关的CD分子分子 CD8 由两条链组成的异源二聚体 主要分布于外周血Tc细胞表面 配体为MHC-类分子，为TCR识别抗原的辅助受体 CD28 由两条多肽组成的同源二聚体 分布于所有的CD4和50%CD8的T细胞表面 其配体为B7分子（CD80/86），构

18、成T细胞活化的协同刺激信号第三章第三章 免疫分子免疫分子 与与T细胞相关的细胞相关的CD分子分子CD152 由两条肽链组成的同源二聚体 存在于活化的T细胞表面 配体为B7分子（CD80/86），对T细胞的活化起负调节作用第三章第三章 免疫分子免疫分子 与与B细胞有关的细胞有关的CD分子分子 CD79a/CD79b 又称Ig/Ig，与mIg一道构成B细胞的抗原受体 CD80 又称B7-1，其配体为CD28，为T细胞活化提供重要的协同刺激信号 CD86 又称B7-2，配体也是CD28，其表达早于CD80，在初次免疫应答中更为重要 CD40 其与配体CD40L的结合是B细胞再次应答和生发中心形成的必

19、需条件第三章第三章 免疫分子免疫分子 粘附分子粘附分子 一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子结合的分子 广泛分布于各类细胞表面，也可存在于体液中广泛分布于各类细胞表面，也可存在于体液中 发挥作用是通过与相应的配体结合发挥作用是通过与相应的配体结合 发挥的作用包括发挥的作用包括 细胞识别、信号转导、细胞活化、增殖、分化与转移 分为分为5类类 整合素、选择素、粘蛋白样家族、免疫球蛋白超家族及钙粘蛋白第三章第三章 免疫分子免疫分子 第三节第三节 细胞因子细胞因子 第三章第三章 免疫分子免疫分子 概述概述细胞因子（细胞因子（cy

20、tokine, CK) 由活化的免疫细胞或间质细胞合成分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创作愈合和参与肿瘤消长等功能的多肽类活性分子 是细胞间信息交流的重要物质基础按其功能可分为按其功能可分为 白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子、生长因子第三章第三章 免疫分子免疫分子 细胞因子的共性细胞因子的共性 理化特点理化特点 小分子（25KD）、多肽 产生特点产生特点 多由活化细胞产生 多源性 瞬时性 生物学作用特点生物学作用特点 作用机制是与相应受体结合 自分泌或旁分泌 高效性 多效性 网络性第三章第三章 免疫分子免疫分子 白细胞介素白细胞介

21、素1979年正式定义，将来自单核年正式定义，将来自单核/巨噬细胞、巨噬细胞、T淋巴淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子称为白细胞介素症反应中起作用的因子称为白细胞介素目前发现正式命名的有目前发现正式命名的有IL-1IL-29第三章第三章 免疫分子免疫分子 IL-2人人IL-2基因定位于基因定位于4号染色体，号染色体，133个氨基酸残基，个氨基酸残基，分子量为分子量为15.5KDT细胞为主要产生细胞细胞为主要产生细胞生物学作用生物学作用 促进T细胞的进一步活化 促进NK细胞的杀伤活性 促进B细胞的增殖、分化和Ig的分泌 活化

22、巨噬细胞第三章第三章 免疫分子免疫分子 IL-4IL-4的基因定位于第的基因定位于第5号染色体上，号染色体上，129个氨基酸个氨基酸残基，分子量约为残基，分子量约为1819KD主要由活化的主要由活化的Th2细胞产生细胞产生促进促进B细胞的分化，产生细胞的分化，产生IgG1和和IgE第三章第三章 免疫分子免疫分子 IL-6 基因定位于基因定位于7号染色体上，成熟的号染色体上，成熟的IL-6有有184个氨个氨基酸残基，分子量为基酸残基，分子量为26KD IL-6可由多种不同的细胞分泌可由多种不同的细胞分泌 主要生物学作用主要生物学作用 刺激细胞生长、促进细胞分化、加速肝细胞急性期蛋白的合成、调节肿

23、瘤细胞的生长和分化第三章第三章 免疫分子免疫分子 IFN由多种细胞产生的、可干扰病毒感染和复制，参由多种细胞产生的、可干扰病毒感染和复制，参与免疫应答调节的细胞因子与免疫应答调节的细胞因子可分为可分为型和型和型干扰素型干扰素 I型干扰素分为IFN-和IFN-；型干扰素为IFN-第三章第三章 免疫分子免疫分子 型干扰素型干扰素基因定位于基因定位于9号染色体，结构中有号染色体，结构中有166个氨基酸残个氨基酸残基基多种细胞可产生，其中多种细胞可产生，其中IFN-主要由病毒感染淋主要由病毒感染淋巴细胞、单核巨噬细胞产生，巴细胞、单核巨噬细胞产生，IFN-主要由病毒主要由病毒感染成纤维细胞产生感染成纤维细胞产生生物学活性生物学活性 抗病毒 抗细胞增殖 免疫调节第三章第三章 免疫分子免疫分子 型干扰素型干扰素IFN-基因定位于基因定位于12号染色体上，共有号染色体上，共有143个氨基个氨基酸残基，在酸性条件下不稳定酸残基，在酸性条件下不稳定主要由丝裂原、特异性抗原等刺激主要由丝裂原、特异性抗原等刺激T淋巴细胞产淋巴细胞产生生生物学作用与生物学作用与型干扰素近似，免疫调节作用比型干扰素近似，免疫调节作用比型干扰素更重要型干扰素更重要第三章第三章 免