多基因遗传病

1、第十九章第十九章 多基因遗传病多基因遗传病多基因性状中，每一对基因对遗传性状或遗传病多基因性状中，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的形成的作用是微小的, ,称为称为微效基因（微效基因（minor minor genegene）。若干对作用累积若干对作用累积, ,可形成明显的表型效应可形成明显的表型效应, ,称为累称为累加效应。加效应。微效基因发挥的作用并不等同，起主要作用的为微效基因发挥的作用并不等同，起主要作用的为主基因。主基因。多对基因多对基因共同决定的性状称为共同决定的性状称为数量性状数量性状，又称多基因性状，又称多基因性状，环境因素有较大影响环境因素有较大影响；所影响的疾病

2、称为多基因遗传病。所影响的疾病称为多基因遗传病。该类疾病该类疾病群体患病率高群体患病率高。第一节第一节 多基因病的遗传方式多基因病的遗传方式多基因遗传的特点多基因遗传的特点：多因子，微效，累加，是数量遗传数量遗传，并，并受环境作用大。单基因遗传的特点单基因遗传的特点：差异明显，不连续，是质量遗传质量遗传。一、多基因病的性状表现一、多基因病的性状表现v质量性状质量性状(qualitative trait)(qualitative trait) aa AA或或Aa完全显性完全显性单基因遗传单基因遗传完全显性完全显性v质量性状质量性状(qualitative trait)(qualitative t

3、rait)单基因遗传单基因遗传v数量性状(quantitative trait)130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)(cm)8070605040302010变异数变异数多基因遗传 数量性状的数量性状的多基因遗传多基因遗传多基因遗传中的数量性状，为连续变异的性状，呈正态分布曲线，人的身高、体重、血压、肤色等属多基因性状。假设决定身高有三对基因 最高， 最矮 为中间类型两个中间类型的婚配，后代情况如何？举例举例：人的身高人的身高 0 1 2 3 4 5 6子子2 2代身高变异分布代身高变异分布二、二、 易患性与发病阈值易患性与发病阈值 1 1、易患性、易患

4、性：遗传因素与环境因素共同决定一个体患病的风险概率。2 2、阈、阈 值值：当一个个体的易患性达到一定程度而致患病时，这个易患性的最低限度即为阈值。v易患性与阈值易患性与阈值3. 3. 易患性变异与群体发病率易患性变异与群体发病率一个个体的易患性高低无法估计，但一个群体的易患性平均值的高低，可以由群体发病率作出估计，用（标准差）衡量。 68.28 %95.46 %99.73%正态分布曲线下的面积与正态分布曲线下的面积与及及之间关系之间关系(1(1）曲线内面积68.28%，以外31.72%,每边15.86%（发病率）(2(2）2 曲线内面积95.46%，以外4.54%,每边2.27%（发病率）(3

5、(3）3曲线内面积99.73%，以外0.27%，每边0.135%（发病率）10102020303040405050变变异异数数3322易患性易患性0 0阈值发病率发病率2.32.3发病率发病率0.130.13易患性阈值和平均值距离与发病率的关系易患性阈值和平均值距离与发病率的关系发病率越低，阈值与易患性平均值距离越近。发病率越高，阈值与易患性平均值距离越远。遗传度遗传度:在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重作用，其中遗传因素所起作用的大小为遗传度遗传因素所起作用的大小为遗传度。用百分率%表示。遗传度的符号为h2三、遗传度及其估算三、遗传度及其估算 22疾病疾病 遗传度遗传度

6、精神分裂症精神分裂症 80%80% 哮喘哮喘 80%80%唇裂唇裂腭裂腭裂 76%76%23唇裂 遗传度76%24精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度 80%1. 从从一般群体一般群体和患者亲属易患性和患者亲属易患性的对比计算遗传度的对比计算遗传度2. 从患者和从患者和对照组的一级亲属易对照组的一级亲属易患性患性的对比计算遗传度的对比计算遗传度h2brb b：亲属易患性对先证者易患性的回归系数：亲属易患性对先证者易患性的回归系数r r：亲缘系数：亲缘系数b XgXragb Pc(XcXr)acXgagXrTGR( (一一) ) FalconerFalconer公式公式 h h2 2 ： 遗传度b

7、b：亲属易患性对先证者易患性的回归系数r r：亲缘系数X X: 群体易患性平均值与阈值之间的标准差数a a：群体中患者易患性平均值距离总人群易患性平均值的标准差数qg:一般群体发病率qc:qc:对照组亲属发病率qrqr:先证者亲属发病率Xg:Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc:Xc:对照组亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数XrXr：先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数a ag g: :一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值 之间的标准差数ac : 对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值 之间的标准差数a ar r: :先证者亲属易患性平均值与先证

8、者亲属中患者易患性平均值 之间的标准差数XgXg、XrXr和a ag g、a ar r均可由一般群体发病率、对照亲属发病率和先证 者亲属发病率查FalconerFalconer表。b XgXrag1、b Pc(XcXr)ac2、从一般群体和患者亲属易患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传度的对比计算遗传度一级亲属一级亲属总数总数发病人数发病人数先证者父母先证者父母200 7先证者同胞先证者同胞27910先证者子女先证者子女190 5总计总计66922100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 b XgXrag3.0901.8383.367从一般群体和患者亲属易

9、患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率b 0.996(2.6521.9602.962 0.233h2brh20.2331/20.466b Pc(XcXr)ac从患者和对照组一级亲属易患性从患者和对照组一级亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率Pc=1-qc 江苏启东调查结果：肝癌一级亲属江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，人，359人发病，人发病，qr=5.45%，无病对照组，无病对照组5227名一名一级亲属，级亲属，54人发病，计算肝癌的遗传度。人发病，计算肝癌的遗传度。单卵双生单卵双生: :一个受精卵形成的两个双生子，遗传物质相同，性别相同.双卵双生：双卵

10、双生：指两个受精卵形成的双生子，遗传物质不完全相同，性别可不同( (二二) ) Holzinger公式公式（从双生子的发病一致率估计遗传度）（从双生子的发病一致率估计遗传度）( (单卵双生发病一致率双卵双生发病一致率单卵双生发病一致率双卵双生发病一致率) )(100(100双卵双生患病一致率双卵双生患病一致率) )CMZCDZh2 100CDZ例：抑郁性精神病：例：抑郁性精神病：15对单卵双生子中，患病10对（67）40对双卵双生子中，患病2对（5） 0.6565CMZCDZh2 100CDZ675100535注意的问题：注意的问题：1.1. 遗传度是遗传度是特定人群特定人群的估计值的估计值2

11、.2. 遗传度是遗传度是群体统计量群体统计量3.3. 遗传度估算适合遗传度估算适合没有没有遗传异质性、没有遗传异质性、没有 主基因效应的疾病主基因效应的疾病四、多基因病的遗传特点( (五五) )某些多基因病的发病率存在性别差异某些多基因病的发病率存在性别差异( (二二) )发病风险随亲属级别的降低而迅速下降发病风险随亲属级别的降低而迅速下降( (三三) )近亲婚配时，子女患病风险增高近亲婚配时，子女患病风险增高( (四四) )畸形越重，再发风险越大。畸形越重，再发风险越大。(一一) 家族聚集倾向家族聚集倾向五、多基因遗传病五、多基因遗传病再发风险再发风险的估计的估计n（一）发病率与亲属级别有关

12、（一）发病率与亲属级别有关患者亲属患者亲属发病率高于群体患病率，亲属关系越远，患病发病率高于群体患病率，亲属关系越远，患病率向群体发病率靠拢。率向群体发病率靠拢。群体发病率（群体发病率（q qg g）在）在0.1%-1%0.1%-1%，遗传度为，遗传度为70%-80%70%-80%，患者，患者一级亲属再发风险（一级亲属再发风险（q qr r）为群体发病率的平方根。）为群体发病率的平方根。例：唇裂：例：唇裂： q qg g=0.17%=0.17%，遗传度，遗传度76%76%，r0.17/1004%群体中发病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系群体中发病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系39（二

13、）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 患者越多，亲属再发风险越高。可能是双亲患者越多，亲属再发风险越高。可能是双亲有更多的致病基因，易患性更接近发病阈值有更多的致病基因，易患性更接近发病阈值40（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度 有关病情越严重，所带易感基因越多有关病情越严重，所带易感基因越多 例：一侧唇裂：同胞再发风险为例：一侧唇裂：同胞再发风险为2.46%2.46% 一侧唇裂腭裂：同胞再发风险为一侧唇裂腭裂：同胞再发风险为4.21%4.21% 双侧唇腭裂：同胞再发风险为双侧唇腭裂：同胞再发

14、风险为5.74%5.74%41n（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异n 时，亲属再发风险与性别有关时，亲属再发风险与性别有关 不同性别发病阈值不同不同性别发病阈值不同 群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则患者亲属的发病风险较高，该性别带有较多则患者亲属的发病风险较高，该性别带有较多易感基因易感基因42 例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为性，男性患病率为0.50.5，女性患病率为，女性患病率为0.10.1，男性的患病率比女性高男性的患病率比女性高5 5倍，即男性发病阈值低于倍，即男性