主要组织相容性复合物(1)ppt课件

1、第六章第六章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物Major histocompatibility complex，MHC邓辉胜邓辉胜20212021年年器器 官官 移移 植植George D. Snell 1940s 发现肿瘤细胞在同系小发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有一样的特点。能生存。非肿瘤细胞也具有一样的特点。自体移植自体移植(自系移植自系移植)：本身或同一自交系中不同个：本身或同一自交系中不同个体间进展的移植，不出现排斥反响。体间进展的移植，不出现排斥反响。同种异型：不同自交系个体

2、之间进展移植，出现排同种异型：不同自交系个体之间进展移植，出现排斥反响。斥反响。20042004年年3 3月月1919日，在美国，日，在美国，7 7个月女婴一个月女婴一次接受次接受8 8个器官移植个器官移植？1、这种排斥反响的本质是什么？、这种排斥反响的本质是什么？2、导致排斥反响发生的物质是什么？、导致排斥反响发生的物质是什么？3、这种排斥反响的发生能否与遗传背景有关？、这种排斥反响的发生能否与遗传背景有关？问问 题题 器官移植器官移植排斥反响排斥反响免疫反响免疫反响抗原抗原 一样一样 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥强排斥弱排斥强排斥组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompat

3、ibility, Ag)主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(分子分子) 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(MHC)(major histocompatibility gene complex)基基 本本 概概 念念组织相容性抗原组织相容性抗原(histicompatibility antigen):代表个代表个体特异性的引起排斥反响的同种异型抗原，叫，也体特异性的引起排斥反响的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。称移植抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起剧在众多的组织相容性抗

4、原系统中，能引起剧烈而迅速排斥反响的抗原，称为。烈而迅速排斥反响的抗原，称为。主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC): 编码主要组织相容性抗原的基因在同编码主要组织相容性抗原的基因在同一染色体上呈一组严密连锁的基因群，将这一连锁群一染色体上呈一组严密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。统称为。 小鼠的小鼠的MHC H-2MHC H-2复合物复合物 人的人的MHC HLAMHC HLA复复合物合物 大鼠的大鼠的MHC H-1MHC H-1复合复合物物 黑猩猩的黑猩猩的MHC chLAMHC chLA复合物复合物 鸡的鸡的

5、MHC BMHC B复合复合物物各种动物各种动物MHCMHC的称号的称号第一节第一节 主要组织相容性抗原的构造与功能主要组织相容性抗原的构造与功能根本特点：根本特点：MHC分子广泛分布于脊椎动物一切有核细胞的外表，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；分子广泛分布于脊椎动物一切有核细胞的外表，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHC分子不仅参与移植排斥反响，而且在机体免疫应对过程中具有重要的调理作用；分子不仅参与移植排斥反响，而且在机体免疫应对过程中具有重要的调理作用；MHC分子位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反响、免疫应对和免疫调理等功能。分子位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反响、免疫应对和免疫调理

6、等功能。根据分子构造与功能主要分为三类：根据分子构造与功能主要分为三类：MHC-I类分子类分子MHC-II类分子类分子MHC-III类分子类分子*MHCMHC分子的分类分子的分类一分布一分布 1. 1.存在于有核细胞存在于有核细胞( (含血小板和网织红细胞含血小板和网织红细胞) )外表。外表。淋巴细胞淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟神经组织、成熟的滋养细胞的滋养细胞 2. 2.存在方式存在方式 (1) (1)膜结合：有核细胞外表膜结合：有核细胞外表 (2) (2)可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。一、一、MHC -MHC -类

7、分子类分子 链(重链)44kD 367个aa 2m 12kD 99个aa (二二) 构造构造 二条多肽链二条多肽链(非共非共价键衔接的糖蛋白价键衔接的糖蛋白) 1.链(重链) 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 胞外区 (3*90aa) 跨膜区(25aa) 胞浆区(30aa) 2.2-微球蛋白(2m) 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。肽结合区肽结合区抗原结合部位抗原结合部位 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区CD8分子结合部位分子结合部位1 1、肽结合区、肽结合区(1(1、22，各，各9090个个aa)aa) 沟槽大小：沟槽大小：2.52.5* *1

8、.01.0* *1.1nm1.1nm MHC MHC呈递的抗原不是完好的，是肽片段呈递的抗原不是完好的，是肽片段、免疫球蛋白样区、免疫球蛋白样区 ( (类类I I样区样区) ) (1) 3 90 (1) 3 90个个aaaa与与CD8CD8结合，起粘附作结合，起粘附作用用 (2) 2m 99 (2) 2m 99个个aa 12kD aa 12kD ( (在人类定位于在人类定位于1515号号染色体染色体) )4 4、胞浆区、胞浆区( (胞内区胞内区) ) 30 30个氨基酸个氨基酸, , 含较含较多苏氨酸、多苏氨酸、 酪氨酸、酪氨酸、丝氨酸，发生磷酸化丝氨酸，发生磷酸化、跨膜区、跨膜区25个氨基酸

9、构成个氨基酸构成 -螺旋螺旋,使使类分子固定在细胞膜类分子固定在细胞膜上上 1. 1.参与内源性抗原的递呈参与内源性抗原的递呈( (诱导对病毒感染细诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解) )； 2. 2.作为作为CD8+TCD8+T细胞的识别分子细胞的识别分子(CD8(CD8的配体的配体) )； 3. 3.参与胸腺内参与胸腺内CD8+TCD8+T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育； 4. 4.抑制抑制NKNK细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； 5. 5.诱导同种移植排斥反响。诱导同种移植排斥反响。三三 生物学功能生物学功能( (一一) )分布分布 1.1.抗原呈递细胞

10、抗原呈递细胞(APC)(APC)：B B细胞、单核细胞、单核/ /巨噬细巨噬细胞和树突状细胞；胞和树突状细胞； 2.2.其他：激活的其他：激活的T T细胞，精子和血管内皮细胞。细胞，精子和血管内皮细胞。 二、二、MHC -MHC -类分子类分子 链：3234kD 链：2932 kD (二二)构造构造 构造构造: 两条异质多肽链两条异质多肽链(非共价键衔接的糖蛋非共价键衔接的糖蛋白，白，Ig超家族成员超家族成员)： 链：链：1和和 2功能区功能区 (2*90aa) 链：链：1和和 2功能区功能区 (2*90aa) 1和和1：抗原肽结合部位，决议：抗原肽结合部位，决议类类分子多态性；分子多态性；

11、2：CD4分子结合部位。分子结合部位。1、肽结合区、肽结合区(1, 1) 两条螺旋末端开放可结合两条螺旋末端开放可结合14-18个个aa,最长最长可达可达30个个aa2.免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区 (类类I样区样区)(2, 2)能与能与CD4结合结合3.跨膜区跨膜区 25个疏水性个疏水性aa4.胞浆区胞浆区 1015个个aa 1.参与外源性抗原的递呈；参与外源性抗原的递呈； 2.作为作为CD4+T细胞的识别分子细胞的识别分子(CD4的配体的配体)； 3.参与胸腺内参与胸腺内CD4+T细胞的分化、发育；细胞的分化、发育； 4.参与免疫应对调理参与免疫应对调理Ir基因产物调理；基因产物调理； 5

12、.诱导同种移植排斥反响诱导同种移植排斥反响(宿主抗移植物或移植物抗宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反响宿主排斥反响)。( (三三) ) 生物学功能生物学功能MHCMHC分子肽结合区构造比较分子肽结合区构造比较类分子类分子类分子类分子MHCMHC分子的分子的根本功能是根本功能是将抗原呈递将抗原呈递给给T T淋巴细胞淋巴细胞三、肽与三、肽与MHCMHC分子结合的构造根底分子结合的构造根底 HLA抗原抗原 分子构造分子构造 肽结合肽结合 表达特点表达特点 组织分布组织分布 功能功能 构造域构造域 类类 链链45KD 1+ 2 共显性共显性 一切有核一切有核 识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗原肽原肽

13、 2m12KD 细胞外表细胞外表 与辅助受体与辅助受体CD8结合，结合， 对对CTL的识别起限制造的识别起限制造用用 类类 链链35KD 1+1 共显性共显性 APC,活化活化 识别和提呈外源性抗识别和提呈外源性抗原肽原肽 链链28KD 的的T细胞细胞 与辅助受体与辅助受体CD4结合结合, 对对Th的识别起限制造用的识别起限制造用 HLA -类和类和类抗原的构造、组织分布和功能特点类抗原的构造、组织分布和功能特点作用特点作用特点肽与肽与MHCMHC分子以非共价键结合分子以非共价键结合, ,解离常数：解离常数：Kd=Kd= 10-6mol/L( 10-6mol/L(抗原和抗体作用的解离常数抗原和

14、抗体作用的解离常数: Kd=: Kd= 10-710-11mol/L) 10-710-11mol/L)每个每个MHCMHC分子同一时间只能与一个肽结合分子同一时间只能与一个肽结合, ,多种肽多种肽可与一样的可与一样的MHCMHC分子结合分子结合. .不同肽与同一种不同肽与同一种MHCMHC分子结合可以构成不同表位分子结合可以构成不同表位T T细胞特异性识别细胞特异性识别MHCMHC分子上特异性抗原表位分子上特异性抗原表位. .第二节第二节 MHC MHC的基因构造及遗传的基因构造及遗传MHC可分为三类：可分为三类：MHC-I类类MHC-II类类MHC-III类类特点：复等位基因共显性表达。特点

15、：复等位基因共显性表达。一、一、 MHC MHC的遗传和多态性的遗传和多态性1.1.单元型单元型( (单倍型单倍型) )遗传：同一条染色体上遗传：同一条染色体上严密连锁的一系列等位基因的特殊组合。严密连锁的一系列等位基因的特殊组合。基因型与表型一样，如基因型与表型一样，如A1A2B8B12A1A2B8B12。2.2.连锁不平衡：连锁不平衡：MHCMHC的个基因中，某些严密的个基因中，某些严密连锁，另一些不完全连锁在一同。连锁，另一些不完全连锁在一同。如汉族人如汉族人:HLA-A2:0.30, HLA-B46:0.05预期：基因型预期：基因型A2B46的频率为的频率为0.015,而实测为而实测为

16、 0.04连锁不平衡参数连锁不平衡参数=0.04-0.015=0.025.如北欧白人：如北欧白人： HLA-A1: 0.17, HLA-B8: 0.11预期：预期：A1B8基因型的频率为基因型的频率为0.019，而实测为，而实测为0.088连锁不平衡参数连锁不平衡参数0.0880.0190.0693.3.基因的多态性基因的多态性编码三类编码三类MHCMHC分子分子每一类基因都有许多基因座位每一类基因都有许多基因座位每个基因座位有许多等位基因每个基因座位有许多等位基因HLAHLA为共显性基因为共显性基因基因突变基因突变环境中抗原的多样性环境中抗原的多样性机制：内源性抗原突变或外源性抗原的多样性机

17、制：内源性抗原突变或外源性抗原的多样性促进了促进了MHC分子多态性的构成分子多态性的构成二、小鼠的二、小鼠的MHC(H-2)MHC(H-2)基因构造基因构造 1935年年Gorer RBC , , 1936年年 Snell 小鼠的小鼠的MHC(H-2)定位于定位于17号染号染色体短臂色体短臂 小鼠的小鼠的MHC(H-2)MHC(H-2)构造表示图构造表示图着丝点着丝点17号号 K IA IE S D LMHC-MHC- MHC-MHC-基因的特点基因的特点类基因各含类基因各含20个以上的复等位基因个以上的复等位基因类基因与免疫应对和免疫调理有关。类基因与免疫应对和免疫调理有关。类基因包括类基因

18、包括6个基因座位：个基因座位： C4 C2 Bf sIP TNF HSP三、人类的三、人类的MHC(HLA)MHC(HLA)基因构造基因构造 人类人类MHCHLA6 6号染色体短臂号染色体短臂着丝点着丝点 DP DQ DR CW B C A 6号短臂号短臂3000-4000kB、类基因类基因31个座位个座位三个经典座位三个经典座位 A B C6121251 、 类基因类基因30 个座位个座位 经典基因经典基因:DP(151)、DQ(41)、DR(70) LMP:蛋白酶体基因蛋白酶体基因 TAP:抗原肽运载体基因抗原肽运载体基因 DM分子分子 LMP基因基因(Large multifuncial protease):蛋白酶体基因，蛋白酶体基因，普遍存在于真核生物。由普遍存在于真核生物。由LMP2基因和基因和LMP7基因编码基因编码(219aa+208aa)。非溶酶体降解蛋白作用。非溶酶体降解蛋白作用。 TAP基因基因(Transporter associated with antigen processing): 抗原肽运载提基因，抗原肽运载提基因，ABC超基因家族成员，超基因家族成员，由由TAP1 基因和基因和TAP2基因编码基因编