遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展

1、遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展郑昆文1张雯2(通讯作者)沈涛2武绍远1 丁里1严新民2(1云南省第一人民医院神经内科 云南昆明650032)(2云南省第一人民医院临床基础医学研究所 云南昆明650032)【摘要】近几年遗传性痉挛性截瘫在分子遗传学方面取得了很大的进展，已 定位了 16个基因相关位点，其中10个疾病基因己被克隆。新基因位点的发现及 疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示其分子发病机制提供了线索。【关键词】遗传性痉挛性截瘫 基因 研究进展【中图分类号】r394【文献标识码】a【文章编号】2095-1752 (2013) 36-0106-02遗传性痉挛性截瘫(hsp或spg

2、), 乂称strtimpell-lorrain病，是一组具有明显 临床和遗传异质性的神经系统变性疾病，按spg临床表现不同分为两型，即单纯 型和复杂型。按遗传方式不同，spg可分为常染色体显性遗传(ad)、常染色体隐 性遗传(ar)和x连锁隐性遗传(xr),其中以ad遗传最为常见。近几年adspg 在分子遗传学方面取得了很大的进展，到目前为止，己定位了 16个ad-spg疾 病基因相关位点，其中10个疾病基因己被克隆。新基因位点的发现及疾病基因 的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示spg的分子发病机制提供了线索。atlastin基因与spg3a： spg3a在ad?spg中发病率仅次于spg4

3、,约占ad-spg 的10%,而在青少年起病的ad.spg中spg3a是最常见的。spg3a定位于14号 染色体，含14个外显子，全长69 kb,编码的atlastin蛋白主要在中枢神经系统 表达，与鸟昔酸连接蛋白l(gbpi)有很高的同源性oatlastin蛋白含558个氨基酸， 作为gtp酶家族的成员，在囊泡转运中对神经递质和神经营养因子的转运至关 重要。目前己发现spg3a的14个外显子上超过20种不同的突变，包括大多数的 错义突变、单核昔酸插入突变以及缺失突变，而这些突变导致spg3a的机制 尚未明确部分研究显示spg3a患者的atlastin蛋白改变破坏了其gtp酶的活性或 者改变a

4、flastin蛋白与其他蛋白的相互作用，使其不能行使囊泡转运功能而导致 spg3aospastin 基因与 spg4： spg4 在 spg 中最常见,约占 ad.spg 的 40%。 spg4 定位于染色体2p,其致病基因spastin含17个外显子，全长110 kb,编码的spastin 蛋白含616个氨基酸和两个主要功能区域，包括n端的微管相互作用和内涵体 转运(mit)区域及c端高度保守的与多种细胞活性相关的atp酶(aaa)区域。n 端的mit区域在囊泡运输及微管运动中起重要；而aaa盒决定了 spastin蛋白的 atp酶活性。作为aaa蛋白家族成员，spastin在蛋白复合物装配

5、、分解和功能上 起分子伴侣作用，参与一系列不同的细胞活动，包括蛋白变性、蛋白转运、细胞 循环、组织生长和基因表达等。目前研究认为spg4的发生可能是由于错义突变和缺损突变造成spg4单体 型不足3。此外，也有研究认为spg4的发生可能与基因aaa区域错义突变导致 spastin蛋白与转染细胞的微管相连并引起星体消失和粗大核周束形成，长轴微 管细胞骨架调控受损4。nipai与spg6： spg6是一种少见的ad-spg类型。spg6定位于染色体15q, 目前为止对9个家系通过全基因扫描，4个家系被定位于nipal 9个家系中包含 影响3个nipai核昔酸的4种不同的改变(e.l34cng>

6、 c.298gna、c.316gna、 c.316gnc)o其中134及316核昔酸的重复性改变是突变热点，占所有spg6的 88%。nipaimrna在人体内的表达很低，但主要集中在脑内。nipai的功能尚未 阐明，已证实其不含有致病的aaa区域或者gtp酶区域。chai等提岀nipai作为 一种受体或者转运体起作用，通过改变信号转导或者小分子物质转运而致病。kiaa0196和spg& 1999年,hedera等首先将spg8定位于染色体8q,并将 关键突变部位缩小在6.2cm区域，在此基础上valdmanis等对6个定位于8q染 色体上spg8家系进行候选基因分析，并在k / aa

7、0196基因上发现了 3种点突变， 分别为 p.v626f、an l619f 及 n47id。其中p.v626f突变在4个家系中均检测到，可能为突变热点。klaa0196基因包含 28个外显子，涵盖597kb等位基因，编码的strumpellin蛋白含1159个氨基酸 （strumpelin）o α螺旋是高度保守的结构，spg8突变导致了α螺旋内 氨基酸序列的改变从而致病。研究认为血影蛋白具有不同拷贝的重复序列15 20个不等，这些重复序列能在细胞内形成多聚物或参与各种细胞活动，如通过 连接蛋白与细胞膜相互作用，这种作用形成的网络结构及稳定性在囊泡运输中

8、起 重要作用。kif5a 与 spgio： spgi0 是 ad.spg 的罕见类型，约占 3%。1999 年,reid 将 spgi0定位于染色体12q,并将其关键突变区缩小在9.2cm内。2002年，reid等 进一步在该家系中发现在染色体12ql3kifsa基因突变。kifsa基因编码神经驱动 蛋白重链，神经驱动蛋白在神经系统的轴浆运输中起重要作用，kifsa基因突变 导致神经驱动蛋白重链的分子马达功能改变而致病。hsp60基因与spgi3： 2000年，fontaine等将spgi3定位于染色体q24q34。目前spgi3发病机制尚不明确，可能因为hsp60基因发生突变后引起单体型 不

9、足，降低了作为线粒体分子伴侣的hsp60蛋白的活性，特别是在应激状态下； 也可能是突变的hsp60蛋白破坏了蛋白的亚基间的变构协同作用,从而产生显 性负性效应。bscl2 / seipin基因与spgi7： silver综合征属于常'染色体显性遗传的复杂型 spg,最早在1966年两个英国家系中被发现，以双下肢痉挛伴随明显的无力及 双手小肌群的萎缩为特点。2001年一种新的spg（silver综合征）疾病基因被定位 于染色体ilql2-ql4,并定义为spgi7。bscl2基因包含个外显子,编码seipin 蛋白。seipin蛋白是内质网的膜内在蛋白，在中枢神经系统的人部分区域都有表

10、达，突变基因编码的seipin蛋白糖基化过程受影响，容易高度聚集并被蛋白酶降 解，最终导致了神经变性而致病。reepi基因与spg31： spg31是adspg的常见类型，约占spg4和spg3a 阴性ad.spg患者的6.5%,占单纯型ad-spg的7.2%。reepi基因定位于染色体 2pl2,由7个外显子和两个跨膜区域仃ml和tm2）以及一个高度保守的蛋白区域 tb2 / dpi / hva22组成，其中hva22是与热休克蛋白基因类似的应激诱导基因， 从而认为reepi具有与热休克蛋白类似的分子伴侣作用。zfyve27与spg33： 2006年，mannan等用酵母双杂交检测法识别了

11、5种 spastin伴侣蛋白基因，其中就有zfyve27,并进一步在一个ad-spg家系中发现 10q24.4上的zfyve27基冈错义突变，在除外spg9及spg27突变之后，将zfyve27 基因定义为spg33o zfyve27基因包含13个外显子。zfyve27蛋白是fyve.finger 区域蛋白家族的成员，其fyve.finger区域与spastin的n端相互作用，参与内体 运输过程，研究证明当zfyve27上c端的fyvefinger区域错误折叠时，zfyve27 蛋白作为spzistin伴侣蛋白的作用发生改变，使得神经轴突运输障碍而致病。slc33a1与spg42： 2008年

12、，lin等对一个中国spg家系进行连锁分析，将 疾病基因定位于染色体3q24-q26,并对候选基因筛查，发现slc33a1基因上的 一个错义突变，进一步证实该突变为致病突变。slc33a1基因编码乙酰辅酶a转 运体，其在神经轴突的生成及维持中起垂要作用，该家系的错义突变使得乙酰辅 酶a转运体蛋白113号丝氨酸变为精氨酸，最终导致其功能障碍而致病。综上所述我们推测各型ad-spg可能的共同致病机制为：各型spg基因突变 导致其编码蛋白与spastin蛋白n端(mit)的正常结合受损，在spastin行使微管调 节功能时，其伴侣蛋白作用受损，不能正常的进行微管切割及捆绑，最终导致细 胞内微管聚集，

13、细胞骨架被破坏，引起神经变性而致病。参考文献1 meijer ia dion p, laurent s, et al.characterization of a novel spg3 a deletion in a french-canadian family.ann neurol,2007, 61： 599-603.2 depie nne c, fedirko e, forlani s,et al.ex on deleti ons of spg4 are8 frequent cause of hereditary spastic paraplegismed genet ,2007, 44： 281-284.3 salinas s,carazo-salas re, proukakis c, et al.sprain and microtubules：fun