基础医学神经内分学

1、第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学 第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学第一节第一节 下丘脑与神经内分泌下丘脑与神经内分泌第三节第三节 生长的生长的神经内分泌基础神经内分泌基础第二节第二节 松果体与松果体与神经内分泌神经内分泌第四节第四节 衰老的衰老的神经内分泌基础神经内分泌基础 第一讲第一讲 神经内分泌学神经内分泌学 长期以来，由于神经细胞和内分泌细胞在发生学、形长期以来，由于神经细胞和内分泌细胞在发生学、形态学和生理功能方面的不同，人们一直认为神经系统和内态学和生理功能方面的不同，人们一直认为神经系统和内分泌系统是两个互不联系、互相独立的调节系统。但是大分泌系统是两个互不联系、互相独

2、立的调节系统。但是大量的实验证据和临床资料表明，神经系统和内分泌系统之量的实验证据和临床资料表明，神经系统和内分泌系统之间存在着密切的联系。神经系统的许多活动能引起内分泌间存在着密切的联系。神经系统的许多活动能引起内分泌腺分泌的改变；内分泌功能的障碍会引起神经系统的功能腺分泌的改变；内分泌功能的障碍会引起神经系统的功能紊乱；神经系统中的某些神经细胞既具有神经功能（产生紊乱；神经系统中的某些神经细胞既具有神经功能（产生和传导神经冲动），又有内分泌功能（合成和释放激素），和传导神经冲动），又有内分泌功能（合成和释放激素），这些细胞称为这些细胞称为神经内分泌细胞神经内分泌细胞，它们的分泌活动称为，它

3、们的分泌活动称为神经神经分泌分泌（neurocretionneurocretion），分泌的激素称为），分泌的激素称为神经激素神经激素。由此。由此产生了研究神经系统和内分泌系统之间相互作用关系的科产生了研究神经系统和内分泌系统之间相互作用关系的科学学神经内分泌学神经内分泌学（neuroendocrtnologyneuroendocrtnology）。）。 它包括内分泌功能的神经调控，激素对行为、它包括内分泌功能的神经调控，激素对行为、记忆等脑高级功能的影响，神经系统分泌激素的记忆等脑高级功能的影响，神经系统分泌激素的部位、种类和作用方式等方面的研究。现已明确，部位、种类和作用方式等方面的研究。

4、现已明确，神经内分泌细胞主要集中于下丘脑。下丘脑一垂神经内分泌细胞主要集中于下丘脑。下丘脑一垂体系统之间的联系系统是神经内分泌研究的主要体系统之间的联系系统是神经内分泌研究的主要部位部位。此外，神经系统以外的一些内分泌细胞或。此外，神经系统以外的一些内分泌细胞或腺体如松果体、肾上腺髓质受交感神经支配、调腺体如松果体、肾上腺髓质受交感神经支配、调节，也属于神经内分泌的范围。近年来，随着分节，也属于神经内分泌的范围。近年来，随着分子生物学及其技术的发展和应用，不仅分离、鉴子生物学及其技术的发展和应用，不仅分离、鉴定了一系列的下丘脑调节肽以及它们的分布和作定了一系列的下丘脑调节肽以及它们的分布和作用

5、，而且克隆了这些调节肽及其受体的基因，揭用，而且克隆了这些调节肽及其受体的基因，揭示了基因表达过程、调控机制。激素与受体作用示了基因表达过程、调控机制。激素与受体作用后的跨膜信号转导和细胞内的信号传导等，从而后的跨膜信号转导和细胞内的信号传导等，从而使生理学的研究向前推进了一步，而且提高了对使生理学的研究向前推进了一步，而且提高了对人体调控机制的认识。人体调控机制的认识。第一节第一节 下丘脑与神经内分泌下丘脑与神经内分泌 人的下丘脑只有人的下丘脑只有4g4g左右，不足全脑重量的左右，不足全脑重量的1 1，但在调节和维持水、电解质平衡、摄食、生殖、体温、但在调节和维持水、电解质平衡、摄食、生殖、

6、体温、内分泌及免疫反应等各种基础活动中起着关键作用。内分泌及免疫反应等各种基础活动中起着关键作用。下丘脑内有三种功能不同的可兴奋细胞：神经内分泌下丘脑内有三种功能不同的可兴奋细胞：神经内分泌细胞、中间神经元和感受性神经元。细胞、中间神经元和感受性神经元。感受性神经元感感受性神经元感受内外环境的变化，如对晶体渗透压、葡萄糖浓度、受内外环境的变化，如对晶体渗透压、葡萄糖浓度、温度敏感的神经元。中间神经元则是信号的传递者。温度敏感的神经元。中间神经元则是信号的传递者。通过这些神经元的活动可以调节下丘脑神经内分泌细通过这些神经元的活动可以调节下丘脑神经内分泌细胞的功能。下丘脑对内分泌的调节，除部分是通

7、过自胞的功能。下丘脑对内分泌的调节，除部分是通过自主神经系统以外，主神经系统以外，主要是通过垂体进行的。主要是通过垂体进行的。因此，因此，下下丘脑一垂体系统是神经内分泌学的核心部分。丘脑一垂体系统是神经内分泌学的核心部分。 一、下丘脑神经内分泌的结构基础一、下丘脑神经内分泌的结构基础 下丘脑由中央灰质组成，界限清下丘脑由中央灰质组成，界限清楚的核团为数不多，对一些细胞稀疏、楚的核团为数不多，对一些细胞稀疏、边界不清的核，常称为边界不清的核，常称为“区区”。下丘下丘脑由内向外分为脑由内向外分为3 3个部分：室周区、内个部分：室周区、内侧区、外侧区。由前向后分为前、中、侧区、外侧区。由前向后分为前

8、、中、后三区后三区（图（图1515l l）。）。前区前区（视上核（视上核区），包括视区），包括视上核、视交叉上核、视交叉上核、室旁核上核、室旁核和下丘脑前核；和下丘脑前核；中间区中间区（结节（结节区），主要有区），主要有弓状核、背内弓状核、背内侧核和腹内侧侧核和腹内侧核；核；后区后区（乳（乳头体区），主头体区），主要有乳头体核要有乳头体核和下丘脑内后和下丘脑内后核。核。 按细胞形态大小分类，下丘脑有两类内分泌细胞，按细胞形态大小分类，下丘脑有两类内分泌细胞，构成下丘脑构成下丘脑大细胞神经分泌系统和小细胞神经分泌系大细胞神经分泌系统和小细胞神经分泌系统统。（）大细胞神经分泌系统（）大细胞神经分泌

9、系统 大细胞神经分泌系统由室旁核的大细胞部、视上核，大细胞神经分泌系统由室旁核的大细胞部、视上核，以及散在于两者之间的一些副核团共同组成大细胞神以及散在于两者之间的一些副核团共同组成大细胞神经分泌系统（经分泌系统（magnocellular neurosecretorymagnocellular neurosecretory systemsystem）。大细胞神经分泌系统核团的共同特点是细）。大细胞神经分泌系统核团的共同特点是细胞体积大，胞浆丰富，内含神经分泌颗粒，胞体积大，胞浆丰富，内含神经分泌颗粒，主要合成主要合成催产素（催产素（oxox）和血管升压素（）和血管升压素（vpvp），），其神

10、经纤维组成其神经纤维组成下丘脑一垂体束投射到神经垂体。大细胞神经分泌系下丘脑一垂体束投射到神经垂体。大细胞神经分泌系统的神经元还共存有其他神经肽，如脑啡肽、内啡肽、统的神经元还共存有其他神经肽，如脑啡肽、内啡肽、神经肽神经肽y y、促肾上腺皮质激素释放激素等。、促肾上腺皮质激素释放激素等。 （二）小细胞神经分泌系统（二）小细胞神经分泌系统 小细胞神经分泌系统（小细胞神经分泌系统（parvocellular parvocellular neurosecretoryneurosecretory system system ）比较复杂，）比较复杂，主要分布在主要分布在下丘脑促垂体区下丘脑促垂体区（h

11、ypophysiotronhichypophysiotronhic area area）。该区）。该区域分布比较广泛，从弓状核向前伸至视交叉，向上伸域分布比较广泛，从弓状核向前伸至视交叉，向上伸至室旁核，向后伸至乳头体前区，还包括正中隆起、至室旁核，向后伸至乳头体前区，还包括正中隆起、腹内侧核和乳头体前核。腹内侧核和乳头体前核。此区的神经元分泌多种下丘此区的神经元分泌多种下丘脑调节肽并集中于正中隆起的外带，经垂体门脉系统脑调节肽并集中于正中隆起的外带，经垂体门脉系统运送到腺垂体，发挥对腺垂体分泌的调控作用运送到腺垂体，发挥对腺垂体分泌的调控作用。调节。调节垂体分泌的神经元主要集中在室旁核内侧小

12、细胞核背垂体分泌的神经元主要集中在室旁核内侧小细胞核背侧部、弓状核及下丘脑前部的室周区等部位。小细胞侧部、弓状核及下丘脑前部的室周区等部位。小细胞神经分泌系统的神经元中存在生物活性物质共存现象，神经分泌系统的神经元中存在生物活性物质共存现象，如如 crhcrh神经元中常共存脑啡肽、缩胆囊素、神经降压神经元中常共存脑啡肽、缩胆囊素、神经降压肽、血管升压素（肽、血管升压素（vpvp）和血管紧张素等神经肽。）和血管紧张素等神经肽。 二、下丘脑调节二、下丘脑调节肽肽（一）促甲状腺激素释放激素（一）促甲状腺激素释放激素（trhtrh） 2020世纪世纪6060年代，年代，guilleminguillem

13、in 和和 schallyschally分分别从数万头羊和猪的下丘脑分离并确定了别从数万头羊和猪的下丘脑分离并确定了trhtrh的化学结构为的化学结构为3 3肽，即由焦谷氨酸一组氨酸一肽，即由焦谷氨酸一组氨酸一脯氨酸胺（脯氨酸胺（pglupglu-h-his-prois-pro）等）等3 3个氨基酸组成。个氨基酸组成。 trhtrh不仅存在于神经系统，而且也存在于外不仅存在于神经系统，而且也存在于外周器官内。周器官内。在中枢神经系统内，在中枢神经系统内，trhtrh含量最高含量最高的是下丘脑，占全脑的的是下丘脑，占全脑的1 15 5。下丘脑的小细胞。下丘脑的小细胞神经元群有密集的神经元群有密集

14、的trhtrh阳性细胞，其纤维投射阳性细胞，其纤维投射到正中隆起的外带，使正中隆起内到正中隆起的外带，使正中隆起内trhtrh水平升水平升高。高。 下丘脑内的下丘脑内的trhtrh不仅来自于下丘脑本身，而不仅来自于下丘脑本身，而且还有且还有1 13 3来自下丘脑以外的脑区来自下丘脑以外的脑区。垂体的。垂体的trhtrh来源于下丘脑，其含量仅次于下丘脑。来源于下丘脑，其含量仅次于下丘脑。trhtrh除了促垂体激素作用外，还具有神经递质（调除了促垂体激素作用外，还具有神经递质（调质）的作用。质）的作用。 1 1trhtrh受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 trhtrh受体属受体属于于g g蛋白

15、偶联受体家族，有蛋白偶联受体家族，有 5 5 种分子形式，含种分子形式，含387387412 412 个氨基酸。个氨基酸。trhtrh受体分布广泛，受体分布广泛，主要主要分布于中枢神经系统分布于中枢神经系统, , 如嗅皮质、海马、杏仁如嗅皮质、海马、杏仁核、下丘脑、垂体、脑干核、下丘脑、垂体、脑干 （ 如臂旁核、孤束如臂旁核、孤束核）和脊髓（腹侧角）等处。核）和脊髓（腹侧角）等处。 trh trh与与trhtrh受体结合后，通过受体结合后，通过g gq q激活磷脂激活磷脂酶酶c(plcc(plc），）， plc plc 水解二磷酸磷脂酰肌醇水解二磷酸磷脂酰肌醇（pippip2 2）生成三磷酸肌

16、醇（）生成三磷酸肌醇（ipip3 3） 和二酰甘和二酰甘油（油（dgdg）。）。 ipip3 3 与粗面内质网的与粗面内质网的ipip3 3 受体受体结合，结合， 促使粗面内质网的促使粗面内质网的caca2+2+释放，使细释放，使细胞内游离胞内游离caca2+2+增加增加； dgdg激活蛋白激酶激活蛋白激酶 c c（pkcpkc），），pkcpkc激活激活caca2+ 2+ 通道通道使细胞外使细胞外caca2+2+内内流流 ， 进一步增加细胞内游离进一步增加细胞内游离caca2+2+ ，促进，促进tshtsh释放释放。 许多研究表明，许多研究表明，trhtrh受体与多种类型受体与多种类型g g

17、 蛋白结合，除蛋白结合，除 g gq q外，还与外，还与 g gs s、g gi i结合。可结合。可见，见，trh trh 受体介导的跨膜信号转导有多条受体介导的跨膜信号转导有多条途径，使细胞内途径，使细胞内caca2+2+增多，调节增多，调节tshtsh的生物的生物合成和释放。合成和释放。 2 2trhtrh的生理作用及其机制的生理作用及其机制 （1 1）对垂体功能的调节：）对垂体功能的调节：trhtrh促进促进tshtsh分泌分泌。trhtrh不仅调节不仅调节tshtsh释放，对释放，对tshtsh的合成也有促进作用。此的合成也有促进作用。此外，外，trhtrh也可直接刺激甲状腺分泌也可直

18、接刺激甲状腺分泌t t4 4。trhtrh对对 prlprl分泌的调节分泌的调节。哺乳动物实验证明，。哺乳动物实验证明，trhtrh也可引起也可引起prlprl的释放。而且的释放。而且trhtrh的量与血中的量与血中prlprl的升高存在剂量关的升高存在剂量关系，血浆中系，血浆中prlprl和和tshtsh的水平也呈现平行变化。的水平也呈现平行变化。在生在生理条件下，理条件下，trhtrh对对prlprl分泌的调控并不重要，但在甲分泌的调控并不重要，但在甲状腺功能低下时，状腺功能低下时，trhtrh可促进可促进prlprl的释放。的释放。因此，甲因此，甲低病人伴有高低病人伴有高prlprl症。

19、症。 （2 2）trhtrh对中枢神经系统的作用：对中枢神经系统的作用：trhtrh可可作为一种作为一种神经递质（调质）在中枢内起兴奋性调节作用神经递质（调质）在中枢内起兴奋性调节作用。trhtrh可加速脑内可加速脑内nana和和achach的更新，增强的更新，增强achach诱发的皮层细诱发的皮层细胞的兴奋性反应。胞的兴奋性反应。trhtrh还可兴奋脊髓前角运动神经元还可兴奋脊髓前角运动神经元，促进受损的脊髓和脑组织恢复。，促进受损的脊髓和脑组织恢复。 （二）促肾上腺皮质激素释放激素（二）促肾上腺皮质激素释放激素（crhcrh） crhcrh是先从下丘脑提取的是先从下丘脑提取的4141肽。以

20、后又人工肽。以后又人工合成了合成了crhcrh，其分子量为，其分子量为46704670，分子中，分子中 crhcrh15411541是生物活性的关键部位。是生物活性的关键部位。 crhcrh广泛分布于中枢神经系统，广泛分布于中枢神经系统，以下丘脑以下丘脑浓度最高。浓度最高。在大脑皮质、丘脑、桥脑、延髓、在大脑皮质、丘脑、桥脑、延髓、 脊髓以及一些与应激反应有关的中间神经元，脊髓以及一些与应激反应有关的中间神经元， 甚至边缘系统如杏仁核、甚至边缘系统如杏仁核、 海马和纹状体均有海马和纹状体均有crhcrh活性。活性。 用去极化试剂可以引起这些部位的用去极化试剂可以引起这些部位的crhcrh释放，

21、提示释放，提示crhcrh可能作为神经递质发挥调节可能作为神经递质发挥调节作用。作用。 crh crh的分泌的分泌主要受生物节律、应激刺激及反主要受生物节律、应激刺激及反馈调节馈调节。下丘脑。下丘脑crhcrh呈脉冲式分泌，并具有昼夜呈脉冲式分泌，并具有昼夜节律，表现为白天释放水平较高，节律，表现为白天释放水平较高， 在午夜最低在午夜最低（0 0点左右），在早晨达最高峰（点左右），在早晨达最高峰（7 7一一9 9点），与点），与acthacth及糖皮质激素的分泌节律同步；及糖皮质激素的分泌节律同步； 当应激刺当应激刺激如低血糖、失血、剧痛、激如低血糖、失血、剧痛、 精神紧张时，下丘精神紧张时，

22、下丘脑脑crhcrh神经元合成和分泌神经元合成和分泌crhcrh增加。应激时，增加。应激时， 下下丘脑丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统 反应增强有利于反应增强有利于提提高机体对伤害性刺激的耐受能力高机体对伤害性刺激的耐受能力 ；血中糖皮质；血中糖皮质激素升高，可反馈地抑制激素升高，可反馈地抑制crhcrh的分泌的分泌 （长反（长反馈）馈） 。 1 1crhcrh受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 crhcrh受体受体广泛分布于中枢神经系统，广泛分布于中枢神经系统，但以腺垂体和中但以腺垂体和中间叶密度最高间叶密度最高。 crhcrh受体属于受体属于 g g蛋白偶联受蛋白偶联

23、受体，人的体，人的crhcrh受体受体 （crhrcrhr） 分为分为crhrcrhr1 1 和和crhrcrhr2 2两种。两种。crhcrh与与crhr crhr 结合后通过结合后通过g gs s介导，介导，活化膜上的腺苷酸环化酶（活化膜上的腺苷酸环化酶（acac），使细胞内），使细胞内c campamp浓度升高，激活蛋白激酶浓度升高，激活蛋白激酶a a（pkapka）。）。pkapka使细胞膜上的使细胞膜上的l l型电压门控钙通道蛋白磷型电压门控钙通道蛋白磷酸化，酸化，胞外胞外 caca2+ 2+ 内流，促使细胞内内流，促使细胞内 caca2+2+浓浓度升高度升高。 至于至于 caca2

24、+ 2+ 浓度升高如何引起浓度升高如何引起acthacth合成与分泌有待阐明，可能合成与分泌有待阐明，可能 caca2+ 2+ 与钙调蛋与钙调蛋白结合是其作用的重要途径。白结合是其作用的重要途径。 2 2crhcrh的生理作用的生理作用 crhcrh促进腺垂体细胞促进腺垂体细胞合成和分泌合成和分泌acthacth。静脉注射。静脉注射crhcrh后，后，acthacth的释的释放急剧增加，随之糖皮质激素分泌增加。放急剧增加，随之糖皮质激素分泌增加。 此此外，外，crhcrh在脑中还发挥神经递质作用在脑中还发挥神经递质作用，调节应，调节应激时自主神经、免疫系统功能和行为反应，激时自主神经、免疫系统

25、功能和行为反应，使机体适应应激刺激。在应激状态下使机体适应应激刺激。在应激状态下crhcrh可增可增强下丘脑强下丘脑ssss的释放，导致生长缓慢。的释放，导致生长缓慢。 在免疫细胞和炎症组织中发现在免疫细胞和炎症组织中发现crhcrh及其受及其受体存在，体存在，提示提示crhcrh可作为自分泌或旁分泌因子可作为自分泌或旁分泌因子调节免疫系统功能调节免疫系统功能。 ( (三）促性腺激素释放激素（三）促性腺激素释放激素（gnrhgnrh） 在在2020世纪世纪7070年代，年代，schallyschally和和guilleminguillemin分别从猪和羊的下丘脑分离、分别从猪和羊的下丘脑分离、

26、纯化出纯化出1010肽分子的肽分子的gnrhgnrh，分子量为，分子量为11821182。 gnrhgnrh神经元以间歇神经元以间歇505060min60min的节律的节律性脉冲方式分泌性脉冲方式分泌gnrh， gnrhgnrh与与fshfsh和和lhlh存存在一致的脉冲式分泌节律。在一致的脉冲式分泌节律。 gnrhgnrh受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导gnrhgnrh受体受体主主要存在于垂体促性腺激素细胞要存在于垂体促性腺激素细胞，gnrhgnrh受体受体为为g g蛋白偶联受体，是蛋白偶联受体，是327327个氨基酸构成的个氨基酸构成的糖蛋白，分子量为糖蛋白，分子量为376843768

27、4。 目前大多数学者认为目前大多数学者认为gnrhgnrh与与gnrhgnrh受体结受体结合合, ,可经可经g g蛋白激活细胞膜上的磷脂酶蛋白激活细胞膜上的磷脂酶c c （plcplc），），plcplc水解细胞膜上的水解细胞膜上的 pippip2 2， 生成生成三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（ipip3 3）及二酰甘油（）及二酰甘油（dgdg），）， ip3动员细胞内储备的钙释放，动员细胞内储备的钙释放，使细胞内游离使细胞内游离ca2+升高升高；升高的；升高的ca2+和和dgdg激活蛋白激酶激活蛋白激酶c c（pkcpkc）。）。 ca2+和和pkc pkc 可诱发促性腺激素释放和促性腺激可诱发促性

28、腺激素释放和促性腺激素基因的表达素基因的表达。 2gnrh的生理作用的生理作用 下丘脑下丘脑gnrh可可刺刺激垂体促性腺激素激垂体促性腺激素fsh和和lh细胞的分泌细胞的分泌,从而从而在机体生殖活动发挥重要作用在机体生殖活动发挥重要作用。 （l）下丘脑）下丘脑gnrh与女性生殖功能：与女性生殖功能： 目前认目前认为在月经周期中，下丘脑为在月经周期中，下丘脑 gnrh 对垂体促性腺激对垂体促性腺激素细胞作用有两种模式：素细胞作用有两种模式： 下丘脑作为下丘脑作为 “张力张力中枢中枢”，促使促使fsh和和lh少量的合成和分泌少量的合成和分泌。 下丘脑作为下丘脑作为“周期中枢周期中枢”， 在月经周期

29、中期排卵在月经周期中期排卵前大量释放前大量释放gnrh，促使促使lh大量释放出现高峰，大量释放出现高峰，以促使排卵以促使排卵。 （2）下丘脑）下丘脑gnrh与男性生殖功能：在与男性生殖功能：在青春青春期，生理剂量期，生理剂量的的 gnrh 阵发性释放可激活垂体一阵发性释放可激活垂体一性腺轴，性腺轴，引起引起fsh 和和lh的阵发性释放的阵发性释放，从而提高，从而提高血浆雄性激素水平，血浆雄性激素水平，促使性器官和第二性征的出促使性器官和第二性征的出现现; 成年成年以后，下丘脑以后，下丘脑gnrh的分泌有助于维持促的分泌有助于维持促性腺激素和性激素的水平，性腺激素和性激素的水平， 维持正常的男性

30、性功维持正常的男性性功能。能。（四）生长激素释放激素（四）生长激素释放激素（ghrh） 1982年年, guulemin 和和 vale 分别从胰腺肿分别从胰腺肿瘤组织获得了具有释放瘤组织获得了具有释放 gh 作用的两种肽类物作用的两种肽类物质。它们分别由质。它们分别由44个和个和40个氨基酸组成个氨基酸组成, 称之称之为为ghrh44和和ghrh40 。此后从人的下丘。此后从人的下丘脑中分离到的脑中分离到的 ghrh与胰腺获得的与胰腺获得的 ghrh 化化学结构相同学结构相同, 其中其中 ghrh44占占23,ghrh40占占13。 ghrh44 和和 ghrh40 在下丘脑内含在下丘脑内含

31、量很高，两者具有相似的诱发量很高，两者具有相似的诱发 gh 释放能力释放能力, 均为均为 gh 分泌的生理调节者分泌的生理调节者。ghrh以脉冲方以脉冲方式自下丘脑释出。式自下丘脑释出。 1 1ghrhghrh受体与跨膜信号转导受体与跨膜信号转导 腺垂体腺垂体ghgh细胞上的细胞上的ghrhghrh受体为受体为 g g蛋白偶联膜受体蛋白偶联膜受体, , 是高亲和力受体。是高亲和力受体。gh gh 与与ghrhghrh受体结合后启受体结合后启动两条信号转导通路动两条信号转导通路。一条是通过。一条是通过gs gs 活化活化腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（acac）, , 使胞内使胞内campcamp

32、浓度增浓度增加加, , campcamp 作为第二信使激活作为第二信使激活pkapka，引起，引起ghgh的分泌增加的分泌增加，同时，同时启动启动ghgh基因的表达基因的表达, ,加速加速ghgh的合成的合成. .另一条通路是另一条通路是增加增加 caca2+2+内流内流, ,升升高细胞内游离高细胞内游离caca2+2+水平水平, , 通过钙调蛋白激活通过钙调蛋白激活蛋白激酶蛋白激酶, ,使使ghgh分泌增加分泌增加。 2 2生长激素释放激素的生理作用生长激素释放激素的生理作用 ghrhghrh作用于腺垂体作用于腺垂体ghgh细胞，细胞， 可可促进促进ghgh细胞的分化细胞的分化及增殖及增殖,

33、 ,刺激刺激ghgh的合成和分泌的合成和分泌。而且。而且, ghrh, ghrh还还可可促进促进ghgh基因的转录基因的转录, ,增加增加ghgh的合成的合成。在人体。在人体的研究表明，的研究表明，ghrhghrh4444和和ghrhghrh40 40 在刺激在刺激ghgh分泌上作用相同分泌上作用相同, ,而且存在量效关系而且存在量效关系。给人体。给人体静脉注射静脉注射ghrhghrh后后5 5分钟分钟ghgh水平开始升高，水平开始升高，30306060分钟达到高峰。如果每分钟达到高峰。如果每3 3小时一次的间隔式小时一次的间隔式给予给予ghrhghrh，则可保持，则可保持ghgh的连续脉冲式

34、释放。的连续脉冲式释放。 （五）生长抑素（五）生长抑素（ghrihghrih或或ssss） 2020世纪世纪6060年代末年代末schallyschally和和gillemingillemin分别从分别从猪和羊的下丘脑提取物中分离到具有猪和羊的下丘脑提取物中分离到具有ghgh释放抑制释放抑制作 用 的 成 分 ， 称 为 生 长 素 释 放 抑 制 激 素作 用 的 成 分 ， 称 为 生 长 素 释 放 抑 制 激 素（ghrihghrih），也称为生长抑素（），也称为生长抑素（ssss）。）。ssss有多种，有多种，包括化学结构为包括化学结构为1414肽的肽的ssss1414和其分子氨基末

35、端延和其分子氨基末端延长的长的2828肽（肽（ssss2828）。）。 ssss广泛存在于神经系统和神经外组织广泛存在于神经系统和神经外组织，为，为- -脑肠肽。在脑肠肽。在中枢神经系统，中枢神经系统，ss ss 浓度以下丘脑最浓度以下丘脑最高高，在下丘脑内又以正中隆起的浓度最高。下丘，在下丘脑内又以正中隆起的浓度最高。下丘脑的脑的ssss阳性神经元胞体阳性神经元胞体主要集中在视前区和下丘主要集中在视前区和下丘脑前部室周区脑前部室周区，也见于弓状核、室旁核、视上核、，也见于弓状核、室旁核、视上核、视交叉上核等部位。视交叉上核等部位。 在脑内，在脑内，ssss阳性神经元胞体还广泛分布于大阳性神经

36、元胞体还广泛分布于大脑皮层、海马、纹状体和脑干等部位；脑皮层、海马、纹状体和脑干等部位；ssss在周围在周围神经和组织中也有广泛分布神经和组织中也有广泛分布。脊神经节、三叉神。脊神经节、三叉神经节、迷走神经节后神经元和视神经等一些一级经节、迷走神经节后神经元和视神经等一些一级传入神经元也含有传入神经元也含有ssss。胃肠道中广泛存在胃肠道中广泛存在ssss，以，以胃幽门区浓度最高胃幽门区浓度最高。在肠肌神经丛和粘膜下神经。在肠肌神经丛和粘膜下神经丛含有丛含有ssss阳性神经元。在胰岛的阳性神经元。在胰岛的d d细胞、甲状腺、细胞、甲状腺、甲状旁腺、甲状腺甲状旁腺、甲状腺c c细胞、肾上腺髓质、

37、视网膜、细胞、肾上腺髓质、视网膜、肾远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺和胎盘也肾远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺和胎盘也有有ssss的存在。的存在。 1 1生长抑素受体与跨膜信号转导生长抑素受体与跨膜信号转导 ssss受体受体为为g g蛋白偶联膜受体，蛋白偶联膜受体，ssss受体（受体（ssrssr）介导的跨）介导的跨膜信号转导途径有以下几种膜信号转导途径有以下几种：所有所有ssrssr与与gigi蛋蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（白偶联，抑制腺苷酸环化酶（acac）的活性，）的活性，降降低细胞内低细胞内campcamp水平，使水平，使 caca2+2+内流减少内流减少。ssssssrssr（ssr

38、ssr2 2、sstrsstr4 4）通过通过 gigi 蛋白调节延迟性钾蛋白调节延迟性钾通道通道。 ss ssssr ssr 通过通过gogo蛋白阻断蛋白阻断caca2+2+通道，通道，抑制抑制caca2+2+内流内流（ssrssr2 2）；表明不同亚型的）；表明不同亚型的ssss受体受体连接的第二信使不同，同一亚型的连接的第二信使不同，同一亚型的 ssss受体可以受体可以连接多种信号转导系统。连接多种信号转导系统。 2 2生长抑素生长抑素的生理作用及其机制的生理作用及其机制 （1 1）对垂体的调节作用：）对垂体的调节作用：ssss抑制腺垂体内抑制腺垂体内分泌活动。主要表现为：分泌活动。主要

39、表现为：抑制腺垂体抑制腺垂体ghgh的分的分泌泌。ss ss 不但抑制不但抑制ghgh的基础分泌，而且抑制的基础分泌，而且抑制 ghgh对生理性和药理性刺激对生理性和药理性刺激（如运动、胰岛素低（如运动、胰岛素低血糖等）引起的脉冲式分泌。此外，血糖等）引起的脉冲式分泌。此外，ssss还还可抑制可抑制ghgh基因的转录，降低基因的转录，降低ghgh的生物合成的生物合成。ghgh分泌受下丘脑分泌受下丘脑ssss和和ghrhghrh的双重调节的双重调节。ssss和和ghrhghrh是以各自独立方式间歇性地分泌到是以各自独立方式间歇性地分泌到垂体门静脉，两者呈现不同步的突发式分垂体门静脉，两者呈现不同

40、步的突发式分泌，协调控制泌，协调控制ghgh的分泌。的分泌。 抑制腺垂体抑制腺垂体tshtsh的分泌的分泌。ssss可抑制腺垂体可抑制腺垂体tshtsh基基础水平的释放和础水平的释放和trhtrh引起的引起的tshtsh释放。释放。 与与trhtrh共同共同参与下丘脑参与下丘脑- -垂体垂体- -甲状腺轴的功能调节甲状腺轴的功能调节。 此外，此外，ssss还还抑制腺垂体抑制腺垂体lhlh、fshfsh、prlprl、acthacth的分泌的分泌。 （2 2）对消化系统的调节作用：主要表现为：）对消化系统的调节作用：主要表现为：ssss通过旁分泌调节胰岛细胞，通过旁分泌调节胰岛细胞，抑制胰岛素和

41、胰抑制胰岛素和胰高血糖素的紧张性分泌和刺激性分泌高血糖素的紧张性分泌和刺激性分泌。ssss对胃对胃肠道有广泛的抑制作用，肠道有广泛的抑制作用，ssss几乎可抑制所有胃肠几乎可抑制所有胃肠激素的释放激素的释放（如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素（如促胃液素、促胰液素、缩胆囊素、肠抑胃肽、血管活性肠肽。促胃动素和胰多肽、肠抑胃肽、血管活性肠肽。促胃动素和胰多肽等），等），从而抑制胃肠的运动和消化液的分泌从而抑制胃肠的运动和消化液的分泌。 （3 3）对神经系统的作用：）对神经系统的作用：ssss可可影响中枢神影响中枢神经元的电活动经元的电活动，包括对大脑、小脑、脑干和下，包括对大脑、小脑、脑干和下丘脑的

42、神经元的电活动均有明显的丘脑的神经元的电活动均有明显的抑制抑制作用，作用，但对海马某些区域的神经元有但对海马某些区域的神经元有兴奋兴奋作用。作用。 下丘脑以外中枢神经系统分泌的下丘脑以外中枢神经系统分泌的ssss主要起主要起神经递质或调质的作用神经递质或调质的作用，参与镇痛机制，以及，参与镇痛机制，以及视觉、听觉、味觉和内脏信息的传导。视觉、听觉、味觉和内脏信息的传导。 第二节第二节 松果体与神经内分泌松果体与神经内分泌一、松果体一、松果体 松果体（松果体（pineal gland）又称）又称“脑上腺脑上腺”。是一个重要的神经内分泌器官，由松果体细是一个重要的神经内分泌器官，由松果体细胞和神经

43、胶质构成。松果体可分泌多种生物胞和神经胶质构成。松果体可分泌多种生物活性物质，其中主要为褪黑激素（活性物质，其中主要为褪黑激素（melatonin，mt），因其能使蛙的皮肤变白而得名。），因其能使蛙的皮肤变白而得名。 此外此外,松果体内还有大量的松果体内还有大量的5ht和去甲和去甲肾上腺素等。松果体位于丘脑后上部并有柄肾上腺素等。松果体位于丘脑后上部并有柄与丘脑相连，形似松果故名之。与丘脑相连，形似松果故名之。 人松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜人松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜细胞，受精后细胞，受精后3333天，胚胎此处突起、发育而成，天，胚胎此处突起、发育而成，随着松果体细胞不

44、断增生，成为实质性内分泌器随着松果体细胞不断增生，成为实质性内分泌器官。出生后，松果体细胞停止增殖，但细胞继续官。出生后，松果体细胞停止增殖，但细胞继续增大。增大。松果体在儿童中期发育至最高峰，一般在松果体在儿童中期发育至最高峰，一般在7 7岁之后逐渐萎缩岁之后逐渐萎缩。二、褪黑激素二、褪黑激素 褪黑激素的结构为褪黑激素的结构为n n一乙酰基一一乙酰基一5 5一甲氧基色胺一甲氧基色胺，其合成原料是色氨酸。其中，羟基吲哚，其合成原料是色氨酸。其中，羟基吲哚- -氧氧- -甲甲基 转 移 酶 （基 转 移 酶 （ h v d r o x y lh v d r o x y l i n d oi n

45、d o o o methvltransferasemethvltransferase，hiomthiomt）是合成褪黑激素的）是合成褪黑激素的关键酶。关键酶。 1褪黑激素的分泌与调节褪黑激素的分泌与调节 松果体分泌松果体分泌mt的途径有两条：一是分泌的途径有两条：一是分泌mt进入进入血液血液；二是分泌；二是分泌mt进入进入脑脊液脑脊液。 松果体分泌松果体分泌mt具有明显的昼夜具有明显的昼夜节律节律,即白天分泌减少；即白天分泌减少； 夜晚分泌增多。夜晚分泌增多。松果体的松果体的这种节律性分泌有其内源性的因素，这种节律性分泌有其内源性的因素， 但受环境、但受环境、光照的干扰光照的干扰。 在一些失明

46、或未失明而持续在黑暗在一些失明或未失明而持续在黑暗中的个体中的个体, 其松果体的分泌节律不是恰好其松果体的分泌节律不是恰好24小时，小时，而是比而是比24小时长一点或短一点。小时长一点或短一点。 这个内源性的因这个内源性的因素来自脑内的生物钟，素来自脑内的生物钟， 即下丘脑的视交叉上核即下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，scn）。光照可以）。光照可以调控松果体的分泌节律，使其分泌呈现昼夜节律调控松果体的分泌节律，使其分泌呈现昼夜节律. 人和哺乳动物的松果体人和哺乳动物的松果体不直接感受光刺激，但不直接感受光刺激，但光刺光刺激可通过视网膜到松果体的激可通过视网膜

47、到松果体的神经通路，即视网膜一下丘神经通路，即视网膜一下丘脑束调节褪黑激素的分泌脑束调节褪黑激素的分泌。视网膜一下丘脑束终止在视网膜一下丘脑束终止在视视交叉上核交叉上核，后经下丘脑外侧，后经下丘脑外侧部的内侧前脑束到达部的内侧前脑束到达中脑被中脑被盖盖。然后由。然后由顶盖脊髓束顶盖脊髓束到达到达脊髓胸段的交感神经中枢换脊髓胸段的交感神经中枢换元，交感节前纤维终止于元，交感节前纤维终止于颈颈上神经节上神经节。再由颈上神经节。再由颈上神经节发出交感神经纤维，进入发出交感神经纤维，进入松松果体（图果体（图15-3）。）。 目前关于光一暗周期性刺激对松果体的调控理目前关于光一暗周期性刺激对松果体的调控

48、理论观点是：论观点是：当夜间缺光时当夜间缺光时，视交叉上核即发出冲，视交叉上核即发出冲动到颈上神经节的交感神经纤维，使其释放大量动到颈上神经节的交感神经纤维，使其释放大量去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，nene与松果体细胞膜上的受体结合与松果体细胞膜上的受体结合，激活腺苷酸环化酶，通过，激活腺苷酸环化酶，通过campcampapkapk信息转导系信息转导系统，诱导统，诱导n n一乙酰转换酶的合成一乙酰转换酶的合成促进褪黑激素的合促进褪黑激素的合成和分泌成和分泌。若损毁视交叉上核，上述效应将完全。若损毁视交叉上核，上述效应将完全消失。消失。在光刺激下在光刺激下，视网膜的传入冲动可抑制交，视网膜的传入

49、冲动可抑制交感神经的活动，感神经的活动，使褪黑激素合成减少使褪黑激素合成减少。 2.2.褪黑激素受体与跨膜信号转导褪黑激素受体与跨膜信号转导 mtmt是通过是通过其特异的其特异的mtmt受体介导受体介导。已发现各类组织细胞上均存在已发现各类组织细胞上均存在mtmt受体（受体（mtlmtl和和mt2mt2），），mtmt受体属于受体属于g g蛋白偶联受体家族。褪黑蛋白偶联受体家族。褪黑激素与受体结合后，可激活抑制性激素与受体结合后，可激活抑制性g g蛋白（蛋白（gigi）, ,进而抑制腺苷酸环化酶（进而抑制腺苷酸环化酶（acac）活性，使细胞内）活性，使细胞内campcamp的生成减少，而的生成

50、减少，而cgmpcgmp的生成增加。通过一的生成增加。通过一系列级联放大信号转导作用而产生生物效应。系列级联放大信号转导作用而产生生物效应。有研究表明有研究表明mtmt可抑制可抑制caca2+2+进入细胞内而起到抑进入细胞内而起到抑制制caca2+2+介导的细胞损伤作用介导的细胞损伤作用。另外发现。另外发现mtmt可激可激活磷脂酶活磷脂酶c c，参与，参与mtmt的跨膜信号转导。的跨膜信号转导。 3 3褪黑激素的生理作用褪黑激素的生理作用 （1 1）对性腺和生殖系统的作用：）对性腺和生殖系统的作用： mtmt对生对生殖系统的作用殖系统的作用主要表现在对青春期发育的调节，主要表现在对青春期发育的

51、调节，控制促性腺激素及性激素的合成、分泌及繁殖控制促性腺激素及性激素的合成、分泌及繁殖周期等周期等。褪黑激素对生殖系统的抑制主要表现。褪黑激素对生殖系统的抑制主要表现在下丘脑一腺垂体一性腺轴活动的抑制，使在下丘脑一腺垂体一性腺轴活动的抑制，使gnrhgnrh、lh lh 以及以及 fshfsh含量降低，延缓未成年动含量降低，延缓未成年动物的性成熟物的性成熟, ,降低促性腺激素诱发的排卵效应。降低促性腺激素诱发的排卵效应。褪黑激素也可直接作用于性腺，降低孕激素、褪黑激素也可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量雌激素以及雄激素的含量。 （2 2）对中枢神经系统的作用：）对中枢神经系统

52、的作用： mtmt对中枢对中枢有抑制作用有抑制作用. .近年来的研究表明，在大脑的许近年来的研究表明，在大脑的许多部位存在多部位存在mtmt受体，结合受体，结合mtmt白天分泌量少，白天分泌量少，夜晚分泌量多，并与睡眠期同步，说明夜晚分泌量多，并与睡眠期同步，说明mtmt对对中枢具有抑制作用。中枢具有抑制作用。mtmt主要是调整入睡的时主要是调整入睡的时间节律，使睡眠的发生时间前移，而对睡眠间节律，使睡眠的发生时间前移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响，有改善的过程以及持续时间并无直接影响，有改善各种生物节律性失眠的效应各种生物节律性失眠的效应。 （3 3）对免疫系统的作用：）对免疫系统

53、的作用： mtmt可增强机体可增强机体免疫力免疫力。在各类免疫细胞如胸腺细胞、脾脏。在各类免疫细胞如胸腺细胞、脾脏细胞以及淋巴细胞上，均有细胞以及淋巴细胞上，均有mtmt受体的存在。受体的存在。 通过受体介导，通过受体介导，mtmt可使免疫细胞分裂增殖；体内可使免疫细胞分裂增殖；体内的的igmigm和和iggigg的含量升高；的含量升高；il-2il-2的合成加强；诱导的合成加强；诱导辅助性辅助性t t细胞活性增强，从而机体免疫应答反应增细胞活性增强，从而机体免疫应答反应增强。强。 （4 4）抗氧化衰老作用：）抗氧化衰老作用： mtmt是迄今所发现的是迄今所发现的最强的抗氧化物最强的抗氧化物。

54、mtmt由于其高脂溶性可通过各种由于其高脂溶性可通过各种生物膜进入细胞，直接清除氧自由基，以对抗氧生物膜进入细胞，直接清除氧自由基，以对抗氧自由基以及过氧化脂质的氧化损伤，维护线粒体自由基以及过氧化脂质的氧化损伤，维护线粒体的功能。的功能。 mtmt的抗氧化作用是谷胱甘肽的的抗氧化作用是谷胱甘肽的5 5倍，是倍，是vitvit e e的的3 3倍倍。由于老年人清除体内自由基的过氧。由于老年人清除体内自由基的过氧化酶减少，自由基在体内的积聚是衰老的相关因化酶减少，自由基在体内的积聚是衰老的相关因素之一。因此，素之一。因此，mtmt通过加强免疫功能和清除自由通过加强免疫功能和清除自由基作用，可能产

55、生一定的延缓衰老作用。基作用，可能产生一定的延缓衰老作用。 第三节第三节 生长的神经内分泌基础生长的神经内分泌基础一、概述一、概述 人体的生长发育是一个极其复杂的生理现人体的生长发育是一个极其复杂的生理现象，是一系列的因素综合作用的结果。象，是一系列的因素综合作用的结果。先天的先天的遗传和后天营养因素是基本因素，但是激素的遗传和后天营养因素是基本因素，但是激素的作用使这两个因素总和起来，起到调节作用，作用使这两个因素总和起来，起到调节作用，影响着生长的速度。影响着生长的速度。人类生长有两个快速发展人类生长有两个快速发展时期，即婴儿期和青春期。婴儿期可以看成是时期，即婴儿期和青春期。婴儿期可以看

56、成是胚胎生长期的继续，胚胎生长期的继续，婴儿期的生长发育与生长婴儿期的生长发育与生长激素和甲状腺激素的分泌关系极其密切激素和甲状腺激素的分泌关系极其密切。婴儿。婴儿期以后生长速度减慢。期以后生长速度减慢。至至青春期青春期（女性从（女性从1212一一1313岁开始，男性从岁开始，男性从14141515岁开始），岁开始），由于性激素分泌开始增多由于性激素分泌开始增多，在促进第二性征出现的同时，身材长高速度在促进第二性征出现的同时，身材长高速度加快。在骨骼纵向生长的同时，骨骼也进行加快。在骨骼纵向生长的同时，骨骼也进行着成熟过程，即长骨骺软骨相继出现骨化中着成熟过程，即长骨骺软骨相继出现骨化中心，并

57、不断扩大，骨化组织不断向心，并不断扩大，骨化组织不断向骺骺板伸展板伸展. .至骨干的骨组织相融合，至骨干的骨组织相融合，骺骺板软骨消失，即板软骨消失，即为骨为骨骺骺闭合（或称融合）。此时长骨的纵向闭合（或称融合）。此时长骨的纵向生长停止，骨生长停止，骨骺骺成熟，人体就不能再长高了成熟，人体就不能再长高了. . 在人体生长的全过程中，在人体生长的全过程中，生长激素起主导作生长激素起主导作用，但也必须有其他激素的协同作用用，但也必须有其他激素的协同作用。如。如甲状腺甲状腺激素激素既可促进骨骼生长，又可促进骨骼成熟，而既可促进骨骼生长，又可促进骨骼成熟，而且且是神经系统生长发育不可缺少的因素是神经系

58、统生长发育不可缺少的因素。胰岛素。胰岛素通过促进机体合成代谢，特别是促进蛋白质合成通过促进机体合成代谢，特别是促进蛋白质合成，因而胰岛素对生长发育也是非常重要的因素。，因而胰岛素对生长发育也是非常重要的因素。雄激素是青春期骨骼生长突进的主要激素雄激素是青春期骨骼生长突进的主要激素，雌激，雌激素促进生长的作用尚未定论。男性青春期睾丸发素促进生长的作用尚未定论。男性青春期睾丸发育成熟，开始分泌大量雄激素，肾上腺皮质分泌育成熟，开始分泌大量雄激素，肾上腺皮质分泌的雄激素也参与促进生长的作用；女性青春期的的雄激素也参与促进生长的作用；女性青春期的生长突进主要依赖肾上腺皮质分泌的雄激素，卵生长突进主要依

59、赖肾上腺皮质分泌的雄激素，卵巢虽然能分泌小量雄激素，但作用较小。巢虽然能分泌小量雄激素，但作用较小。 （）生长激素的促进生长作用（）生长激素的促进生长作用 1 1生长激素的分泌生长激素的分泌 ghgh由腺垂体呈间歇性由腺垂体呈间歇性（规律的间隔（规律的间隔3 34 4小时）脉冲式分泌小时）脉冲式分泌。正常人。正常人基础状态下，血清基础状态下，血清ghgh水平很低（水平很低（3ug/l3ug/l），但），但在低水平的基础上有自发的、间断出现的在低水平的基础上有自发的、间断出现的ghgh高高峰，峰值可达峰，峰值可达2020 40 ug40 ugl l。一般脉冲的数目一般脉冲的数目夜间比白天多，成年

60、人女性多于男性，青春发夜间比白天多，成年人女性多于男性，青春发育期的青少年比成人多、幅度也大。育期的青少年比成人多、幅度也大。ghgh有昼夜有昼夜分泌节律分泌节律，正常人在入睡后，正常人在入睡后45459090分钟，血浆分钟，血浆ghgh有一个很明显的升高，最高可达有一个很明显的升高，最高可达505060 ug60 ugl l ，这个，这个ghgh高峰的出现与慢波睡眠有关高峰的出现与慢波睡眠有关。 2 2生长激素受体生长激素受体 成熟的成熟的ghgh受体是一种含受体是一种含620620个氨基酸残基的蛋白质，个氨基酸残基的蛋白质，体内分布非常广体内分布非常广泛泛。在哺乳动物，。在哺乳动物，ghg