肿瘤侵袭转移研究与进展

1、北京协和医学院基础学院病理学系 刘玉琴写在课前的话肿瘤疾病已经成为影响人类生存和健康的重大威胁，其导致人类死亡的最大原因在于肿瘤的转移特性。为提高对肿瘤侵袭转移的认识和了解其新进展，本课件从肿瘤转移的概述、相关细胞生物学特性、相关的分子机制，以及肿瘤干细胞与肿瘤转移等内容进行详细阐述。旨在促进提高对肿瘤的侵袭转移的认识，从而在临床工作中能够对肿瘤进行更加合理而有效的诊治。一、肿瘤转移的概述（一）肿瘤的概念 肿瘤的英文单词有 neoplasma 、 tumor 、 cancer 等，其中 neoplasma 和 tumor 既可以指良性肿瘤也可以指恶性肿瘤，但 cancer 一般指的是恶性肿瘤。

2、 肿瘤是肌体在各种致瘤因素作用下，包括生物、化学、物理等因素，细胞的遗传物质发生改变，导致细胞异常增殖，形成的赘生物，这个赘生物就被称为肿瘤。肿瘤发生的机理目前比较公认的是 Multi-hits 理论，其主要的观点为：肿瘤的发生是多极事件，有许多的致瘤因素同时作用在细胞上从而导致的细胞改变。 关于肿瘤的概念及相关理论认识不正确的是（ ）。窗体顶端A. 肿瘤的发生是单因素作用的结果B. 肿瘤发生机理目前较公认的是Multi-hits理论C. 各种致瘤因素包括生物、化学、物理等因素D. 其发生时细胞的遗传物质发生了改变，细胞异常增殖窗体底端A. 肿瘤的发生是单因素作用的结果B. 肿瘤发生机理目前较

3、公认的是Multi-hits理论C. 各种致瘤因素包括生物、化学、物理等因素D. 其发生时细胞的遗传物质发生了改变，细胞异常增殖正确答案：A解析：目前认为肿瘤的发生是多极事件，有许多的致瘤因素同时作用在细胞上从而导致的细胞改变。（二）肿瘤细胞生物学特性 肿瘤的生物学特性主要包括以下几个方面：（ 1 ）自主性（ autonomy ），主要指的是肿瘤的病因即使去除了，肿瘤依然还会存在，而且能够不根据机体的需要而自主性地生长，不受到机体的控制，因此与整个机体是不协调的。这个特点是肿瘤与其他疾病的一个区别，其他疾病只要病因去除了，就能够康复或好转。（ 2 ）可移植性（ transplantabilit

4、y ），指的是肿瘤能够发生移植性的转移，如手术过程里手术刀切过肿瘤后带上了沾染的肿瘤细胞，之后沾染到伤口时，就会种植在皮肤等伤口的部位，形成种植性转移，这也是肿瘤的一个特点。（ 3 ）侵袭和转移（ invasion & metastasis ），这是临床上导致大部分病人死亡的主要原因，但目前没有好的防治方法。（ 4 ）异常分化（ mis-differentiation ）。 正常细胞都能够由开始的原始细胞到最后分化为成熟细胞，执行一定的功能，但肿瘤是异常分化的。也有人认为是去分化或低分化，但异常分化的称谓更恰当。因为肿瘤细胞不完全是去分化，而是有一定的分化能力。如肝癌，其分化较差，但还

5、有肝的某些特性，因此称为异常分化更适合。（ 5 ） 接触抑制丧失（ contact inhibition ）。所谓接触抑制指的是正常细胞 在体外培养瓶或培养皿里培养时，如果互相接触了，细胞就会停止生长或者移动。而肿瘤细胞在体外培养时，即使相互接触了，依旧可以相互叠加着继续增殖， 这被称为接触抑制丧失。 （ 6 ）密度依赖丧失（ density inhibition ），指的是肿瘤不受其生长密度的限制，丧失密度依赖性，表现在两方面，一种为当肿瘤细胞生长很密集时依旧可以摞起来接着生长；另一种为肿瘤细胞过稀疏时，也会继续生长。而正常细胞在上述两种情况时都会停止生长。 （ 7 ）贴壁依赖丧失（ anc

6、horage dependent ）。 正常的细胞必须要依附在某个地方才可以生长，即贴壁依赖性。而肿瘤细胞则丧失了这种特点，它可以在悬浮状态下增殖。 上述特点中 ，自主性、可移植性、侵袭转移、异常分化都是肿瘤细胞固有的或是在机体内表现的一些特点，但接触性抑制丧失、密度依赖丧失、贴壁依赖丧失则是在体外培养体系，即肿瘤细胞在体外培养时的一些特点。 所有特点中， 侵袭和转移最重要，是导致死亡的主要原因。 （三）肿瘤侵袭和转移的特性 肿瘤是全身性的疾病，一点要树立这个观念。即使患者来诊断时很早，肿瘤细胞还很小，看起来是局部的，但要明白实际上是全身性疾病，因为有的肿瘤细胞很早就会转移，而且所有肿瘤会发生

7、转移，是主要的死亡原因。 肿瘤转移时还有一些需要注意的特性：（ 1 ）肿瘤的异质性。这个理论影响了上世纪肿瘤研究的整个过程，肿瘤的多方面的研究都是在这个理论指导下开展的。（ 2 ）肿瘤转移发生是种子和土壤的关系。（ 3 ）肿瘤转移时具有器官特异性，即一些肿瘤倾向于在某些器官转移，是非随机的，这是应该注意的一个肿瘤的特点。（ 4 ）转移是多阶段、多步骤、多因素的序贯过程。（ 5 ）此外，肿瘤还具有休眠现象。 解析： 上图为肿瘤转移是多步骤、序贯过程的示意图。可以看到最左边的为原发瘤，用了不同颜色来表示，有黄颜色和桔红色的，表示了肿瘤的转移灶是抑制性的，其细胞的转移能力有所不同。略右处的细胞为具有

8、转移能力的亚克隆，它可以穿过基底膜，再穿过细胞外间质以及实质器官，直至侵犯了血管，穿过血管壁后进入血液中。同时，在转移过程中伴随着细胞的增殖。 （四）肿瘤转移的概述 肿瘤转移指的是肿瘤细胞从原发部位脱离，扩散到远隔部位，继续生长，形成新的瘤灶的过程。新瘤灶称继发瘤或转移瘤。其临床病理学分类有血道转移，淋巴道转移，种植性转移，脊髓腔转移等。但是不同肿瘤其转移有一定的选择性。如乳腺癌常有肺转移、腋窝淋巴结转移；胃癌会发生肺转移、肝转移，锁骨上淋巴结转移、腹腔转移等；卵巢癌会发生腹腔转移、腹股沟淋巴结转移等；肺癌会发生胸腔转移、纵膈淋巴结转移、骨转移等。 解析： 上图为良性肿瘤与恶性肿瘤转移的特征。

9、可以看到良性肿瘤为膨胀性的生长，外有假包膜，与周围正常组织的界限十分清楚；而恶性肿瘤与周围的正常组织没有个明显边界，也无包膜，是一种侵袭性的生长。因此，在临床上恶性肿瘤的切除范围也比较难判断。 （五）肿瘤侵袭转移的步骤 肿瘤侵袭转移时基本可以包括十一个步骤：（ 1 ）肿瘤细胞降解基底膜，侵袭周围组织。（ 2 ） 肿瘤细胞脱离原发瘤。 （ 3 ） 肿瘤细胞向周围侵袭、迁移。（ 4 ）肿瘤细胞侵入血管或淋巴管。上述四个步骤可以作为一个阶段，即 入血管前的阶段。（ 5 ） 肿瘤细胞在血液、淋巴循环中运行 。（ 6 ） 肿瘤细胞在血液、淋巴循环中存活。由于血液里有一些免疫细胞和免疫因子，以及血液的剪切

10、力等，因此并不太容易存活，有大量的细胞侵入，只有少部分能够存活 ，存活下来的细胞才能继续转移。（ 7 ） 肿瘤细胞在靶部位与血管内皮黏附。这三个步骤为在血管里的阶段。 （ 8 ） 肿瘤细胞穿出血管 。（ 9 ） 肿瘤细胞与实质器官组织黏附、生长形成继发瘤。（ 10 ）继发瘤向周围侵袭 。（ 11 ） 全身转移扩散。最后四个步骤为穿出血管后的阶段。其中，最可怕是最后的两个步骤，即形成转移瘤并全身转移扩散。 （六）肿瘤转移在肿瘤发生发展过程中的位置解析： 上图为肿瘤转移在肿瘤发生发展过程中的位置图。 以正常上皮为例，正常上皮都伴有染色体的变化，及基因的异常等，但基因的异常可以有不同的方式，并不断变

11、化。如果处于 5 号染色体上 FAP 基因突变了，会变成早期的腺癌，即低度的腺癌；如果 FAP 基因发生低甲基化，进行了高表达，就变成了中等程度的腺瘤了；如果是再符合了 12 号染色体的 KRAS 基因突变，就成为恶性程度较高癌瘤了。若又符合了 18 号染色体长臂上的 DCC 基因，就变成了原位癌了；如果再继续发展， TP53 基因再发生缺失或者是突变，就彻底的变成了恶性肿瘤；然后如果再有其他一些后续的表观异常改变，如金属基质蛋白酶的高表达，其转移性就表现出来了。因此，肿瘤是不断发展的，肿瘤转移表型是肿瘤演进的结果，是肿瘤晚期的表现。 解析： 上图为肿瘤肺转移的模型。可以看到上皮里有原发肿瘤，

12、其肿瘤细胞长上来时，伴随着血管生长进肿瘤，或者肿瘤侵袭到血管壁或者淋巴管周围的过程，之后肿瘤细胞会穿过血管壁或者淋巴管壁进入血管腔或淋巴管里，然后通过血液循环到达心脏，再进入肺里。然后很多肿瘤细胞通过肺的第一级毛细血管，在肺里面毛细血管丰富处再穿出血管壁，在新的微环境里面开始增殖形成转移灶。 （七）肿瘤转移是低效过程 肿瘤转移因为是一个多步骤、多因素、多阶段的过程， 肿瘤细胞完成所有步骤，才会形成转移，因此是一个低效的过程。如果在血管、骨髓内出现肿瘤细胞可以通过 PCR 法或者组化来查 CK 。如果只能查到单个瘤细胞或数个细胞不能称为转移。 必须要看是否有分裂像，若有分裂像才称为转移。当肿瘤细

13、胞很少或遇到不利条件时会休眠起来，可能过了 15 年以上，甚至 20 、30 年都在睡眠，然后最后又会形成转移。 肿瘤转移过程的低效受到很多因素的影响，包括循环中受免疫细胞攻击、血液机械作用、器官微环境、肿瘤细胞生存能力等。同时，肿瘤转移还具有器官特异性。但肿瘤转移的决定因素基本可以概括为两方面，即肿瘤自身和器官因素。 （八） 肿瘤转移潜能的异质性 肿瘤包括其潜能都具有有异质性，肿瘤转移的异质性只是其异质性之一。肿瘤组织里各个方面都会有不同，包括组织形态和核型，表面的抗原，生长能力，侵袭性和转移潜能抗药性等，而肿瘤转移表型的出现是肿瘤演进的结果。 解析： 上图为肿瘤转移潜能异质性的示意图。可以

14、看到原发肿瘤里有各种各样不同能力的细胞，在生长过程中，恶性程度越来越高的细胞就会筛选出来，然后侵袭转移能力或生存能力越强的细胞就会筛选出来，而其他能力差的细胞则会慢慢丧失。 （九）肿瘤发生发展过程中基因的变化 从上个世纪开始在全世界范围内，尤其是发达国家投入了大量的人力、物力、财力对肿瘤展开了全方位的研究，因此其分子机理研究越来越清楚，而且发现了肿瘤转移有相关基因。目前，对肿瘤的发生发展过程里的分子机制及基因的变化有了很多的认识，主要包括以下几个规律：（ 1 ）肿瘤发生发展过程中基因的变化是缓慢的过程。（ 2 ）肿瘤的发生需要致癌因素的作用和基因质的改变。（ 3 ）基因变化有突变、缺失、转位、

15、扩增等各种形式。（ 4 ）在肿瘤的转移过程中，要有基因表达量的变化，不一定需要特别剧烈的改变。（ 5 ）某些蛋白或因子的表达量与肿瘤转移相关。 （十） 肿瘤细胞基因的改变与转移表型 肿瘤的转移是量的不断积累，在肿瘤里有癌基因和抑癌基因，但是否存在与侵袭转移直接相关的基因呢？人们有了这个困惑并做了一些研究，通过分析基因型和表型的变化来观察。如大肠癌，可以通过分析不同阶段的基因表达的变化，然后观察转移的转移的每个步骤是否有不同的基因表达。通过这种研究的方法，就可以根据不同的步骤来寻找调控的基因。 肿瘤的生物学特性包括哪些方面？二、肿瘤转移的相关细胞生物学特性 细胞水平与肿瘤侵袭转移相关的一些机制主

16、要包括：（ 1 ） 肿瘤细胞黏附性改变 ；（ 2 ） 肿瘤细胞运动能力的改变 ；（ 3 ） 肿瘤细胞水解酶活性的改变 ；（ 4 ） 肿瘤细胞诱导血管形成的能力 ；（ 5 ） 肿瘤细胞分化、增殖能力等。 解析： 上图为肿瘤转移过程中的三个重要步骤。在图中，白色的粗横线为肿瘤的基底膜，粉色的椭圆为肿瘤细胞。可以看到肿瘤细胞侵袭基底膜时首先与其黏附，然后发生形变，释放水解酶，破坏相应的基底膜，然后通过运动进入组织，进行侵袭性转移。 下面将对肿瘤细胞的黏附、运动、水解酶的释放进行详细的介绍。 （一）细胞黏附 细胞黏附可以分为以下种：（ 1 ） 同质黏附，指的是肿瘤细胞自身的黏附。此处的细胞是性质相同的

17、两个细胞，（ 2 ）异质黏附，指的是与其它细胞的黏附，或与细胞外间质的黏附。 （ 3 ） 同嗜黏附，指的是借助相同的分子相互黏附。（ 4 ） 异嗜黏附，指的是借助不同的分子相互黏附，两个细胞类似于受体和配体一样进行黏附。 解析： 上图为异质黏附示意图。当肿瘤细胞和血管内皮细胞黏附时,由于为不同的细胞间的黏附，因此为异质黏附。同样，肿瘤细胞与其他的上皮细胞的黏附也为异质黏附。但肿瘤细胞自身的黏附则为同质黏附了。 与黏附相关的分子有很多，如 ICAMs ， Selectins ， Integrins ， CD44 ， LN ， FN 等，侵袭转移相关。 目前肿瘤侵袭转移的研究方法有：（ detac

18、hment assay ），黏附试验（ adhesion assay ），聚集体形成试验（ aggregate formation ）等。所谓的脱壁试验指的是单层培养的接近汇合状态的细胞，进行胰蛋白酶消化，然后在不同时间收集消化下来的细胞，并进行计数。能够反映细胞黏附能力的强弱，若肿瘤细胞的黏附能力越强，那么其侵袭转移能力就越强。黏附试验则是先培养一层靶细胞，如成纤维细胞、内皮细胞等，或铺被一层细胞外基质，然后收集待测肿瘤细胞，制备悬液，进行计数，并加入细胞 1 2x105/cm2 ，根据作用时间的不同来收集未黏附细胞计数，比较不同细胞间、与不同细胞、基质的黏附情况。同样能反映细胞黏附能力的强

19、弱，若肿瘤细胞黏附的越快，则其黏附能力越强，肿瘤的转移侵袭能力也会越强。聚集体形成试验主要是检测肿瘤细胞自己和自己黏附能力。方法为在颗粒计数仪中加入细胞悬液并摇动，然后在不同时间计颗粒数。颗粒数减少的越快则代表我细胞的自身黏附能力越强。 （二）细胞运动 细胞的运动可分为静态的运动和位移的运动，其中静态运动主要表现为分裂和伸出伪足。目前，已经发现了许多刺激细胞运动的因子，包括自身运动因子、迁移刺激因子、播散因子等。 检测细胞运动的方法也有以下几种，包括 Boyden 小室实验、吞噬轨迹实验、球样聚集体法等。其中， Boyden 小室实验现在改用穿刺点来测。吞噬轨迹实验是通过撒上一些物质，由于细胞

20、会吞噬掉这些东西，因此利用这个特点来观察细胞走过的轨迹。球样聚集体法是先把肿瘤细胞的体形做成一个球，然后观察这个球向外运动的能力，可以检测到细胞计数以及不同时间细胞运动的距离等。 解析： 上图为检测细胞运动的穿刺孔。可以看到是多孔的，上下孔之间有带孔的滤膜，上孔的孔径一般为 8 12mm 。当做侵袭转移试验时，一般会选 8 个的孔，然后把肿瘤细胞接种带孔滤膜上，如果肿瘤细胞有运动能力，就可以从孔里面穿过，运动到膜的后面，然后可以对运动到膜后细胞进行计数，来推测细胞的运动能力。 解析： 上图为穿刺孔的示意图。当细胞经过带孔滤膜运动另一面时，可以进行染色等。 解析： 上图为某次试验的结果，可以看到

21、穿过带孔滤膜的细胞较多，但该结果存在的问题为细胞聚集成了团状，考虑可能有多方面的原因，如：细胞自身有这种聚集成团的特性，或者也可能是由于细胞消化的不太好等。 （三） 细胞水解酶释放 水解酶释放的能力与肿瘤的侵袭转移能力直接相关。因为在肿瘤的转移过程中，当其穿过基底膜、细胞外基质或血管壁等时候都需要释放水解酶。目前研究发现的与肿瘤侵袭转移相关的细胞水解酶有丝氨酸蛋白酶类（如 uPA 、 PAI ），半胱氨酸蛋白酶类，天门冬氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶类等，它们的高表达都与肿瘤的侵袭转移密切相关。尤其是基质金属蛋白酶类中的 MMP 。 关于细胞水解酶释放研究方法主要有固相放免 , 明胶酶谱 , 蛋

22、白杂交，水解空斑释放等。 解析： 上图为水解空斑释放的结果。水解空斑释放的方法为在载玻片上铺一层蛋白膜，然后把肿瘤细胞放上去，细胞数相对要稀疏一点，以保障各个细胞都相互独立，如果细胞能够分泌水解酶就会把周围的蛋白都水解掉而形成空斑，之后还可以进行染色。而空斑大小就直接反应了单细胞水解酶释放能力的强弱。可以看到 A 图里细胞的水解酶分泌能力略差，而 B 图中的细胞水解酶分泌能力较强，而且还有少数细胞不释放水解酶。 解析： 上图为明胶酶谱法的结果。 细胞水平与肿瘤侵袭转移相关的机制有哪些？三、肿瘤转移的相关分子机制 （一）与肿瘤转移相关的染色体 人们对肿瘤转移的机理已经认识的越来越清楚了。在寻找与

23、肿瘤转移相关的基因时，通常会找这些基因位于哪段染色体，此时会将全原发瘤和转移瘤进行对比，通过一些限制性片段长度分析，或者杂合性缺失分析等，来寻找与转移肿瘤相关的染色体的片段。目前已经进行过结肠癌、肺癌、前列腺癌等的研究，发现转移瘤里杂和性缺失或限制性片段都较原发瘤显著增多。人们已经发现在转移性结肠癌中，14 号染色体长臂杂合性缺失，表明其中含转移抑制基因。而且发现 18 和 22 号染色体长臂有杂合性缺失常见区域，单基因尚未被鉴定。 因此人们假设：在染色体上，转移基因与转移抑制基因并存，当转移抑制基因缺失或失活时，就会引起转移。而研究的方法有微细胞介导的染色体转移法（ MMCT 法）。在过去

24、10 几年里，已鉴定与肿瘤转移抑制活性相关的人类染色体有 1 、 6 、 7 、 8 、 10 、 11 、 12 、 16 、 17 等。 （二） 肿瘤转移相关基因 目前，临床面临着如何寻找、治疗转移瘤细胞等问题，首先要明确对转移灶瘤细胞生长起作用的基因和蛋白，而且肿瘤的转移是许多基因协同作用的结果，而且转移是连续、多步骤过程。因此首先要明白一个表型相对着一个基因，一个步骤也可能对着一个基因，因此寻找时可能会发现许多基因，必须确定地来寻找。目前较公认的是既有转移基因，也有转移抑制基因。如果改变肿瘤转移表型，就能抑制转移瘤的形成。已经发现了 NM23 ， KAI-1 ， KiSS-1 ， MK

25、K4/SEK1T ， BrMS1 等基因，且已经明确证明它们与肿瘤的转移相关。如果把这些基因改变的话，肿瘤的转移能力就能改变。 1 、 KAI-1 基因 有学者通过 MMCT 法在大鼠前列腺癌 DuningAT6.1 和 AT6.3 的 11 号染色体发现有转移抑制，然后通过鉴定发现了 KAI-1 基因 。这个基因位于 11 号染色体的 11 区 2 带到 13 区上， DNA 全长 80kb ，有 267 个氨基酸， 10 个外显子， 9 个内显子，上游有 53 染色体的结合区，与 53 染色体结合就能激活其表达，发挥抗癌作用。 KAI-1 基因的 表达蛋白为 CD82 ，白细胞表面也有。

26、KAI-1 基因的功能为 转染高转移的 AT6.1 ，虽然原发瘤还在生长，但肺转移明显受抑制。而且发现正常及良性增生的前列腺组织中高表达，在激素治疗不敏感的前列腺癌组织中， 60% 检测不到 KAI-1 。 KAI-1 表达下降，与胰腺癌、肝细胞癌 、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌的侵袭转移能力相关。未见基因突变或等位基因缺失。 2 、 nm23 基因 在小鼠黑色素瘤 K-1735 的转移克隆和不转移克隆时利用差示杂交技术发现了 Non Metastasis 23 （ nm23 基因 ）。其中， nm23-H1 和 nm23-H2 与肿瘤的转移潜能呈负相关。 nm23 基因位于 17 号

27、染色体 3 区 22 带上， DNA 全长 18kb, 有 5 个外显子 ,152 个氨基酸。 Nm23-H2 与 H1 相隔 4kb ，与 H1 蛋白 80% 同源。 nm23 基因 的功能为当转染高转移肿瘤细胞（ MDA-MB-435 ， B16 ），成瘤率降低，转移能力下降，细胞运动受到抑制。肿瘤组织的突变、缺失、下降与胃癌、黑色素瘤、肝细胞癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的转移与预后不良密切相关，与肺癌、结肠癌、前列腺癌等无关。 3 、 KISS-1 基因 在人黑色素瘤 C8161 削减杂交时发现了 KISS-1 基因 。其位于 1 号染色体 32 区，有 164 个氨基酸,其蛋白为 SH3

28、配体，参与信号传导和细胞骨架构成。 KISS-1 转染，表达上调，C8161 、MelJusoH 乳癌 MDA-MB-435 ，在裸鼠体内转移能力下降，不影响成瘤性。其羧基端为有 54 个氨基酸的多肽，是 G 蛋白受体的配体。 4 、 BrMS1 基因 BrMS1 基因位于 11 染色体 13 区 1 带上。通过 MMCT 在 11 号染色体发现 MDA-MB-435 差异显示。转染 MDA-MB-435 和 -231 ，成瘤能力无改变，淋巴结和肺转移显著下降。转染 MDA-MB-435 细胞 Cx43 表达增加， gap junction 明显增多。而 BrMS1 表达没有上调 KAI1 、

29、 nm23 、 KiSS1 的表达。 （三） 转移相关基因研究的意义、应用 转移相关基因的研究能为肿瘤转移的诊断寻找标志物，评价转移潜能，为临床治疗方案提高依据。这些基因及其产物是潜在的有效治疗靶点。但是其实际应用能否发挥作用或作为转移治疗的靶点，还需要大量的转化医学的研究。之前的研究都是实验室研究的结果，在与实际应用之间还缺少了转化医学的研究。 与肿瘤转移相关的基因有哪些？四、肿瘤干细胞与肿瘤转移 （一）干细胞的基本概念 干细胞是具有自我复制的能力，在一定条件下能够分化成各种功能细胞。干细胞根据其能力不同，又可以分为多级，包括全能干细胞、多能干细胞、转能干细胞等。其中，全能干细胞则是具有全能

30、性，能够分化成全身 200 多种细胞类型，其包括：胚胎干细胞（ embryonic stem cells, ES 细胞）、生殖干细胞（ embryonic germ cells, EG 细胞）等。多能干细胞则是具有分化成多种细胞和组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力。专能干细胞只能向一种或密切相关的两种类型的细胞分化，如骨髓干细胞、造血干细胞等。干细胞具有自我更新能力，如造血干细胞在不断产生造血祖细胞的同时却能使自身的数量和特性保持不变。 干细胞在彻底分化前能转化成某种中间细胞（ intermediate cell ），这种中间细胞被称为祖细胞（ progenitor cell ）或者前

31、体细胞（ precurisor cell ），处于部分分化状态，具有有限的增殖和分化能力，但是没有自我更新能力。在经过几轮细胞分裂周期后产生终末分化细胞。 （二）肿瘤干细胞的概念 肿瘤干细胞的概念是从正常干细胞的概念借过来的，其英文简称有 TSC 、 CSC 、 T-IC 等，指的是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。 （三）肿瘤干细胞特性 肿瘤干细胞具有一些特性，如自我更新能力、多潜能等。自我更新能力指的是具有一定的潜能，可以分化成不同的细胞。肿瘤干细胞与干细胞在很多方面的相似性，包括无限自我增殖潜能、形成

32、新的组织（异常或正常）、迁移到各个组织部位、分化为各种组织类型等方面 。 解析： 上表为干细胞与肿瘤干细胞的比较。可以看到：（ 1 ）在正常组织正常干细胞的比例很低，同样在肿瘤组织里肿瘤干细胞的比例也很低。（ 2 ）二者均可分裂增殖。（ 3 ）二者均能自我更新。干细胞的分裂有两种形式，一种为对称分裂，即一个干细胞分成两个干细胞；另一种为不对称分裂，即分裂为两个细胞后，一个还是干细胞，另一个则分化为其他细胞。自我更新是通过对称分裂来实现的，而增殖则是不对称分裂。（ 4 ）二者均可分化成不同的细胞。（ 5 ）正常干细胞在体外培养然后移植到动物体内会形成畸胎瘤，而肿瘤干细胞则会形成肿瘤。此外，肿瘤干

33、细胞还有新研究的一些特点，包括抵抗放射性治疗，引起肿瘤的复发等。 总的来说，肿瘤干细胞的特性有：（ 1 ）低比例；（ 2 ）有 干细胞形态 ；（ 3 ）能自我更新和无限增殖，形成肿瘤肿块 ；（ 4 ） 休眠及低增殖状态 ；（ 5 ） 对放化疗敏感性低 ，这是肿瘤转移复发的根源。 关于肿瘤干细胞的特性表述不正确的是（ ）。窗体顶端A. 有干细胞形态B. 有休眠及低增殖状态C. 对放化疗敏感性低D. 高比例窗体底端A. 有干细胞形态B. 有休眠及低增殖状态C. 对放化疗敏感性低D. 高比例正确答案：D解析：无论肿瘤干细胞还是正常干细胞在组织中都是低比例。（ 四 ） 肿瘤干细胞的起源 关于肿瘤干细胞

34、的起源，目前主要有以下几种看法： （ 1 ）正常干细胞恶变 ；（ 2 ）前体细胞恶变；（ 3 ）干细胞与其他细胞融合，这种观点赞同的人较少。 （ 五 ）肿瘤干细胞的标记 以下介绍几种肿瘤干细胞的标记：（ 1 ） 白血病干细胞的标记为 CD34+ ， CD38- ；（ 2 ）乳腺癌干细胞的标记为 ESA+ ， CD44+ ， CD24- 或 lowLin- ；（ 3 ）脑肿瘤干细胞的标记为 CD133+ ；（ 4 ）肺癌的干细胞的标记为 Sca1+ ， CD45- ， Pecam- ；（ 5 ）前列腺癌干细胞的标志为 CD44+ ， 2 1 高表达， CD133+ ；（ 6 ）卵巢干细胞的标记是 SP 侧群，实际上是一种边缘群，不被荧光染料染色，对药物有抵抗。（ 7 ）胰腺癌干细胞的标记是 CD44+ ，或 CD24+ ，或 ESA+ ；（ 8 ）黑色素瘤干细胞的标记 CD2