应用倾向性评分方法探索真实世界苦碟子注射液治疗冠心病疗效

1、应用倾向性评分方法探索真实世界苦碟子注射液治疗冠心病疗效摘要该研究旨在评价真实世界苦碟子注射液(kdz)治疗冠心病结局的疗效。从全国18家三甲医院信息 管理系统(hospital information system, his)中提取数 据，共获得5 597例诊断为'冠心病”的患者住院信息，其 中4 040例为使用kdz患者，1 557例为未使用kdz的患者。 基于 generalized boosted models (gbm)倾向评分加权法， 平衡大量混杂因素偏倚，同时使用3种logistic回归分析 对比分析平衡后结果。2组之间已知的72个在组间有差异的 混杂因素，如性别、用药剂

2、量、用药疗程等得以平衡。使用 kdz和不使用kdz 2组人群治疗冠心病的疗效(“治愈”) 通过3种logistic方法回归方法检验，系数均为负值，且 检验p小于0. 05,从统计学分析上来说使用kdz较之不使用 kdz有利于治疗冠心病。kdz治疗冠心病有一定的疗效。倾 向性评分方法是去除已知的混杂因素的有效方法。由于本研 究是一种回顾性分析方法，且倾向性评分方法无法对未知混 杂因素进行分析，故分析结果有一定局限性。关键词苦碟子注射液；his；冠心病；倾向评分方法 目前上市后苦碟子注射液(kdz)说明书表明，kdz可以 用于治疗冠心病和脑梗死。现如今临床上该药也被常用于治 疗各种冠心病，如冠心病

3、心绞痛1-2.不稳定型心绞痛 3-5 o但多为联合西医常规用药治疗冠心病。有系统评价 定量综合分析报告kdz可能对冠心病心绞痛的治疗有一定的 效果，如在临床症状改善总有效率，和心电图有效率方面均 表明苦碟子注射液联合常规治疗优于单纯常规治疗6。那 么真实世界中有关kdz治疗冠心病的疗效究竟如何呢？本研 究欲借助 generalized boosted models (gbm)倾向评分加 权法，针对来自真实世界中的海量数据，在平衡大量混杂因 素的偏倚的同时，使用3种logistic回归分析对比分析平 衡后结果，以求获得有关kdz治疗冠心病贴近临床实际的真 实疗效。1材料与方法1. 1数据来源与数

4、据规范化本研究数据来源于18家大 型三甲医院his数据库中的全部使用kdz的住院患者信息， 共有患者24 225位和未使用kdz患者32 111例。共包括5 部分信息表：患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记 录、实验室理化指标检查实验室指标信息系统(laboratory information managem ent system, lis)。从中提取满足 如下条件的患者作为研究对象：主要诊断包含冠心病(及其 各种亚型)；冠心病治疗疗效判断明确；年龄在1880岁。 满足提取条件的人数分别为：苦碟子注射液4 040例、未使 用苦碟子注射液1 557例。在提取分析数据之前，对his和lis数据

5、库进行标准化, 标准化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重复数据、信 息表不一致的数据、无用医嘱记录、医嘱名称的标准化、中 西医诊断名称的标准化、用药剂量单位的标准化以及理化指 标检测值的标准化等。1.2数据分析定义和提取按照药物和疗效构造列联 表，结果见表lo1.3混杂因素的界定根据提取的his数据的实际情况 以及医学专业知识判断，考虑对比较2组疗效可能产生干扰 的变量，即混杂因素。具体包括年龄、性别、入院病情、病 危天数、病重天数、住院天数、费别、总费用、用药疗程、 用药剂量、合并疾病（除“冠心病”外主要诊断频数最高的 前10种疾病，剩余疾病归为"其他合并疾病”）以及合并 用药（

6、除待比较的2种目标药物外频数最高的前50种用药, 剩余用药归为“其他合并用药”）。1.4统计方法及统计软件采用描述性分析、cmh分层卡 方检验、传统logistic回归、倾向性评分加权的logistic 回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归，统 计软件为sas软件9. 2版，r软件2. 15版。本研究主要利用 一种多元非参数回归技术gbm估计倾向评分，它可以自动根 据数据利用自适应算法去估计所关注的处理变量和大量协 变量之间的非线性关系，特别是当模型中协变量很多、协变 量与处理变量之间线性、非线性或交互效应等函数形式无法 确定时，此方法优势较大。利用倾向评分对待比较的2个组,

7、 进行协变量平衡。为了客观评价kdz对冠心病的治疗效果， 本文采用的方法包括方法一：logistic回归，未使用倾向评 分加权，同时也没有协变量调整，即不考虑任何混杂因素。 方法二：不带协变量的倾向评分加权logistic回归，通过 倾向性评分的加权，平衡了大部分混杂因素，此时相当于一 个随机试验，所以不再加入协变量调整。方法三：带协变量 的倾向评分加权logistic回归，有时倾向性评分加权后并 不能平衡所有的混杂因素，为了获得更稳健的处理效应估 计，可把这些协变量也加入到logistic回归模型中。本研 究分析流程图见图lo2结果为了进一步明确分析目的，并做保守估计，本分析将以 ±

8、;his结构中有关冠心病出院诊断中的4个判断：治愈、好 转、无效、死亡，进行合并，如分为2种结局：“治愈”和 “未治愈（好转、无效、死亡）"，进行如下分析。2. 1不分层对2组疗效的对比分析卡方检验p小于 0.000 1,说明在未平衡协变量影响的情况下，可认为使用 kdz和未使用kdz在治疗冠心病的治愈率上有显著差异，苦 碟子的治愈率相对更高，见表2。2.2以年龄、性别、入院病情、是否超疗程、是否超剂量进行分层分析见表3,1845岁年龄段上，p值大于0. 05,显示在该年龄段2组治疗冠心病的治愈率没有明显差 异。6680岁和4665岁p小于0. 05,显示在这2个年龄 组kdz对冠心

9、病的治愈率显著高于未使kdz。平衡年龄之后 的cmh卡方检验p小于0. 05,说明平衡年龄影响之后2组治 疗冠心病的治愈率有明显差异。男性组p大于0. 05,显示对于男性kdz使用者和未使用kdz治疗冠心病的治愈率 没有明显差异。女性组p小于0. 05,显示对于女性kdz使用 者对冠心病的治愈率显著高于未使用kdz者。平衡性别之后 的cmh卡方检验p大于0. 05,说明平衡性别影响之后2组治 疗冠心病的治愈率没有明显差异。入院病情为"一般”组p小于0.05,显示对该kdz组对 冠心病的治愈率显著髙于未使kdz组。入院病情为“急”与 "危”组p大于0. 05,显示对2组治疗冠

10、心病的治愈率没有 明显差异。平衡入院病情之后的cmh卡方检验p小于0. 05, 说明平衡入院病情影响之后2组治疗冠心病的治愈率有明显 差异。超疗程用药组p大于0. 05,显示2组治疗冠心病的治愈 率没有明显差异。未超疗程用药组p小于0.05,显示使用 kdz组对冠心病的治愈率显著高于未使用kdz组。平衡用药 疗程之后的cmh卡方检验p小于0. 05,说明平衡用药疗程影 响之后2组治疗冠心病的治愈率有明显差异。超剂量用药组p大于0. 05,显示对2组治疗冠心病的治 愈率没有明显差异。未超剂量用药组p小于0.05,显示对 kdz组对冠心病的治愈率显著高于未使用kdz组。平衡用药 剂量之后的cmh卡

11、方检验p小于0. 05,说明平衡用药剂量影 响之后2组治疗冠心病的治愈率有明显差异。2.3倾向评分估计本研究针对72个混杂因素进行了处 理，影响程度较高的10个协变量见图2,分别为性别、多巴 胺、住院费用、薯菽皂昔片、病危天数、咲塞米、桂哌齐特、 左卡尼汀、门冬氨酸钾镁、病重天数。获得倾向评分加权对混杂因素的平衡效果。倾向评分加 权前后各协变量的k-s与p,见表4,图3更直观地显示加 权前后p的变化。72个协变量中，除了 7个变量在平衡前，其p大于0.05 加权前，许多协变量在2组间有显著的差异，p小于0. 05； 加权后，大多数协变量在2组间的差异不显著，p大于0. 05, 可以认为经过加权

12、，2组患者间所有72个协变量的分布基本 无差异。从统计的角度，可以认为倾向评分能够平衡混杂因 素之间的差异。针对疗效2组间72个协变量进行倾向评分 平衡后的分析见图3。可以看出针对2组疗效对比的72个协变量运用gbm倾 向性评分方法平衡后，即加权前后的p与均匀分布值的比较 图。加权前（黑色实心圈），许多协变量在2组间有显著的 差异。加权后（白色空心圈），大多数协变量在2组间的差 异不显著，故p都沿着45。的直线即0,1均匀变量的累积 分布分散开，这就如在一个随机试验中通过检验接受2组协 变量的无差异的p服从0,1均匀分布一样。2. 4 logistic回归 进行3种logistic回归分析的对

13、比。 为了评价2组患者人群之间疗效的差异，本研究分别使用3 种分析方法，目的是为了从多个角度说明2组人群之间的差 异性，即kdz组使得冠心病好转的平均处理效应。3种估计 方法针对疗效（“治愈”）估计出来的平均处理效应（即回 归系数）见表5ologistic回归中，kdz组的分组变量取值为0,未使用 kdz组的分组变量取值为lo其中方法三选用的协变量为用 药疗程、丹红注射液、益心舒胶囊、氨氯地平、其他合并用 药。由表可以看出，3种方法回归系数均为负值，且检验p 小于0. 05,可认为从统计学意义上来说，使用kdz对冠心病 的治愈率显著高于未使用kdz人群。3结论和讨论本研究从全国18家医院his

14、系统提取数据，共获得5 597 例诊断为“冠心病”的患者住院信息。其中4 040例为使用 kdz患者，1 557例为未使用kdz的患者。在不分层的卡方 检验时，分析结果p14 d）分层分析发现未超疗程人群中， 使用kdz疗效优于未使用者；平衡用药疗程之后的cmh卡方 检验p小于0. 05,说明平衡用药疗程影响之后2组治疗冠心 病的治愈率有明显差异。按照是否超剂量（是否40 ml） 分层分析发现未超剂量人群中，使用kdz疗效优于未使用者; 平衡用药剂量之后的cmh卡方检验p小于0. 05,说明平衡用 药剂量影响之后2组治疗冠心病的治愈率有明显差异。从文献检索来看，kdz多联合其他西医常规用药来治

15、疗 冠心病，且报告多称kdz治疗冠心病有临床疗效，多无辨证 用药分析，有1篇文章报道为辨证用药7。大多临床研究 疗效评价多以心电图疗效、后心绞痛发作频率与持续时间为 评价指标。为了能够更好地探讨kdz治疗冠心病的单纯疗效, 本研究特别采用了时下最为多用的倾向性评分方法进行数 据分析，并创新性地使用了 gbm倾向性评分方法，对分布在 2组人群中的72个混杂因素进行平衡，使用3种logistic 回归方法，进行多角度的对比，获得有关kdz治疗冠心病的 平均效益。3种方法结果显示回归系数均为负值，且检验p 小于0.05,从统计学角度来说，使用kdz较之不使用kdz有 利于治疗冠心病。4本研究的不足之

16、处本研究是基于大型数据的一种回顾性分析，由于数据量 大，数据库标准化尚处于第一阶段，还未进行到亚型分型阶 段，故所选择患者都统一为'冠心病”患者（kdz说明书也 只提及该药可以治疗“冠心病”，亦未分型），这显然对临床实践的指导有很大局限性。根据该药说明书和以往药理作 用提示，该药主要用于瘀血闭阻的胸痹，苦碟子具有扩张冠 脉血管、增加冠脉血流量和脑血流量、抑制血小板聚集、增 加纤溶蛋白酶的活性及镇痛和镇静作用。本研究的评价结局 来自于出院记录中的原始登记，且由医生主观判断并填写， 而非基于客观指标的结局评价，因此存在一定局限性。此外, 特别强调的是，kdz在临床用于治疗冠心病时，多与降血

17、压、 降血脂、改善循环、保护脑神经等基础治疗药物联合使用， 本研究中将其他联合用药作为混杂因素进行平衡，虽可去除 一定混杂因素的效应，但在临床实际中要考虑联合用药对脑 梗死治疗结局的影响。虽然倾向性评分方法可以平衡多个混杂因素，但是真实世界中存在大量潜在未知的混杂 因素，而这些因素的控制，有待于更高级的统计分析方法或 前瞻性的随机对照试验的实行。本研究的分析虽呈阳性结 果，也和目前临床试验报道结果相符合，但是基于的是回顾 性数据分析，对于因果关系的强验证，还存在推论的局限性。参考文献1李新芳.有机硝酸酯类药物和苦碟子注射液治疗心 绞痛型冠心病的临床观察j.中国社区医师医学专业， 2012, 1

18、4 (27)： 158.2李海良，李彦萍.苦碟子注射液治疗冠心病心绞痛 的效果分析j.中国医药指南，2012, 10 (12)： 664.3 丁美玲苦碟子注射液治疗不稳定型心绞痛的疗效观察j中外医学研究,2011, 9 (33)： 121.4 常超苦碟子注射液对不稳定型心绞痛患者的疗效j心血管康复医学杂志，2011, 20 (6)： 597.5 王文莉小剂量肝素联合苦碟子注射液辅助治疗不 稳定型心绞痛55例j山东医药，2010, 50 (27)： 105.6 左祖俊，黄秋明.苦碟子注射液治疗冠心病心绞痛 的系统评价j.中国医药导报，2011, 8 (4)： 32.7 孙富华.苦碟子注射液治疗冠

19、心病心绞痛疗效观察 j.内蒙古中医药,2008, 9： 84.use propensity score method to analyze data about effectiveness ofcoronary heart disease treated by kudiezi injectionliao xingl, zeng xianbin2 , xie yan-mingl* , yang weil, yang weil(1. institute of basic research in clinical medicine, china academy of chinese medical

20、sciences, beijing 100700, china；2. school of statistics ,renmin university ofchina, beijing 100872, china)abstract objective :real world clinicalresearch to evaluate the effect on coronary heart disease (chd) of parenterally administered kudiezi. method :eighteen nationwide general hospitals7hospita

21、l information systems (his) were searched for information on in patients treated with parenterally administered kudiezi. evaluation used generalized boosted models (gbm), and three types of logistic regression based on adjusted propensity score to balance confounding factors. result: two groups of coronary heart patients were compared , one group received parenterally administered kudiezi and one did not. seventy two confounding factors were