地西他滨治疗骨髓增生异常综合征

1、地西他滨治疗骨髓增生异常综合征摘要通过介绍地西他滨治疗1例骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndrome, mds)转为急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, aml)的患者达到完全缓解 的治疗过程，了解抗肿瘤新药dna甲基化转移酶抑制剂地西 他滨的疗效及副作用。地西他滨对mds患者能明显改善生活 质量，减轻输血的依赖，甚至能够使向白血病转化的mds患 者达到完全缓解，但有骨髓抑制的副作用。并通过文献复习 来全面介绍近几年地西他滨的临床研究情况，为临床应用该 药提供帮助。关键词地西他滨；骨髓增生异常综合征；急性髓系 白血病；化疗；副作用中图分类

2、号r551.3 文献标识码b 文章编号1673-7210 (2012) 12 (c) -0117-03地西他滨(decitabine,商品名为达珂，dacogen)又 称5-氮杂-2'-脱氧胞昔，是一种2,-脱氧胞昔类似物，特 异的dna甲基化转移酶抑制剂，可逆转dna的甲基化过程， 激活沉默失活的抑癌基因。lubbert等1研究证实高浓度时 具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。小剂量地西 他滨治疗老年高危骨髓增生异常综合征(mds)尤其是向白 血病转化患者非常有效。2006年获美国食品和药物管理局（fda）批准上市，适应证为各种类型的mds。1病例资料患者，女，60岁，诊断md

3、s转为急性髓系白血病（aml） -m42,国际预后评分系统（ipss）评分为中危-2,发病时 ec0g评分为2分。患者于2009年11月无明显诱因出现头晕、 乏力、纳差，活动后心悸、气短。因症状逐渐加重于2010 年1月3日就诊吉林省人民医院，查血常规：白细胞（wbc） 2. 65x109 个/l,血红蛋白（hgb） 70 g/l,红细胞（rbc） 1.99x1012个/l,血小板（plt） 147x109个/l,单核细胞 （mnc） 25%o当地医院骨髓穿刺示诊断意见：骨髓增生明显 活跃，考虑mds转核细胞白血病（cmml）。骨髓活检：考虑 mds骨髓象。染色体分析：46, xxo 2010

4、年1月16日来我 医院治疗。2010年1月18日行骨髓穿刺检查：骨髓粒红比 例3. 71 : 1,粒细胞占48.8%,红细胞占10. 0%,巨核11个, 原始细胞占17.4%,单核细胞占21%o外周血涂片：原始细 胞比例为6. 5%,骨髓活检：可见核仁的原始细胞多见，可见 部分幼稚细胞，巨核细胞分布较低，细胞体积较小，形态不 规则。考虑aml-m4, cmml转变而来？骨髓活检结果回报： aml,形态考虑aml-m4；至于骨髓活检呈极度增生表现, 涂片中单核增多，细胞存在较明显病态，考虑mds转为m4。 融合筛查结果回报：gata2、h0xa9、h0x11. c-kit、flt3 基 因分别有

5、不同程度的表达增高（中度）。于2010年1月30 日入地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的iii期多中心临床 研究。随机分组5 d方案。5 d方案：地西他滨20 mg/m2, 1次/dx5 d, 46周为1个周期，患者身高158 cm, 体重55.4 kg,体表面积1.56 m2,地西他滨应用剂量31. 2 mg/dx5 do 2010 年 1 月 30 日、2010 年 2 月 27 日、2010 年3月27日、2010年4月27日、2010年5月27日、2010 年7月14日、2010年9月6日、2010年10月30日、2010 年12月20日、2011年2月10日、2011年4月6日、201

6、1 年5月27日、2011年7月20日、2011年8月24日分别给 予达珂化疗共14个疗程，第7个周期骨髓达完全缓解。患 者骨髓持续完全缓解（cr）状态，在此期间每周复查1次血 常规及生化指标均正常。应用生活质量调查表（q0l）评定 治疗前后患者的生活质量，发现应用地西他滨化疗后患者生 活质量明显提高，ec0g评分0分。患者生活能够自理。完 全摆脱输血依赖，病情稳定，疗效评价cr,化疗过程中仅观 察到轻度骨髓抑制，无需药物治疗。无发热、恶心、呕吐等 不良反应的发生。同时患者配合化疗同事应用了注射用al 胸腺肽（日达仙），每日1支，连用5 d；氨磷汀，0.4 g/d, 连用5 d。该患者未观察到

7、明显的化疗不良反应。2讨论mds患者多为年龄较大且合并症较多，30%患者会进展成 为急性髓系白血病。治疗存在一定困难，对于大多数患者来 说主要的治疗手段为支持治疗，包括使用广谱抗生素、红细 胞及血小板支持治疗等3。有研究显示,mds中raeb与cmml 组中有35%40%演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅 1416个月，raeb-ii演变为急性白血病，中位生存期仅为 3个月。该患者通过地西他滨单药治疗达到cr,无病生存21 个月，明显延长中位生存期，提高生活质量。目前发现，在包括md s在内的许多种血液肿瘤性疾病 当中，dna过度甲基化可以使某些控制细胞生长，分化和 调亡的基因失活，其中dn

8、a甲基转移酶（dnmt）起关 键作用。地西他滨能够抑制该酶的活性。降低dna甲基化 水平。使抑癌基因得以重新表达。因此成为md s患者的治 疗新选择4-5 o mds患者应用地西他滨治疗后p15和cdh1 的甲基化水平均有不同程度降低6。ii、iii期临床研究显示，与支持治疗相比，地西他滨治 疗md s患者的总反应率为17%, cr为9 %,部分缓解 （pr）为8 %,地西他滨能够延缓进展为急性髓性白血病 或死亡时间。地西他滨治疗组进展为am l或死亡的时间为 4.3个月，明显长于单纯支持治疗组。在既往未治疗患者及 i p s s中危-2或者高危患者中，这种差异更加明显。治 疗组不依赖红细胞输

9、注的患者伴随着治疗的疗程数增加而 增加，而在支持治疗组则无此变化3。steensma等7进行随机iii期临床研究结果（d -0007 及e 0 r t c-06011）报道了地西他滨联合支持治疗3 d 给药方案的结果：15 mg/m2持续静滴3 h,每8小时1次, 连续3 d,每6周为1个疗程。（dac0-020和id03-0180） 报道了 5 d方案的结果：20 mg/m2持续静滴1 h,每天 1次，连续5 d,每4周为1个疗程。5 d方案的总体改 善率、cr率、改善持续时间、进展为aml及死亡时间、 无进展生存时间及能否脱离输血依赖均优于3 d给药方 案。试验结果还显示增加地西他滨治疗的

10、疗程数，可以进一 步提高疗效。 de等8研究报道了 17例使用地西他滨 治疗后行allo-sct的mds患者，中位年龄55. 5岁（3666 岁），地西他滨治疗众位持续时间5. 5个月（124个月）， 治疗结束至移植中位时间为63 d （30124 d）, 接收同 胞供体12例，无关供体5例。预处理方案包含氟达拉滨联 合白消安（8例）或马法兰（9例）。9例采用低强度预处理 方案，8例采用标准清髓预处理。4例患者的干细胞采自骨 髓，13例采自外周血，移植时7例患者处于cr, 2例患者处 于pr, 8例处于疾病进展（pd）,移植后11例（65%）患者 出现急性移植物抗宿主病（gvhd）,最严重达3

11、级，6例出现 慢性gvhdo在移植后100 d内13例患者获得cr, 2例为混 合嵌合体，1例植入失败，1例由于多脏衰竭而死亡。中位 随访12个月（315个月）11例存活，cr 8例，pd 3例。 死亡6例。其中4例处于pd, 1例死于急性gvhd, 1例死于 败血症。该研究认为在allo-sct前使用地西他滨可以改善 mds移植的预后，并且不增加毒性反应。国内关于地西他滨治疗mds的病例研究以个案报道为主 9-14 o上述个案报道应用地西他滨治疗老年mds9-10、 cmml： 11-12, mds转为aml13t4,均取得较好的疗效。 它能使骨髓达到cr,同时减轻输血依赖，提高生活质量，延

12、 长了生存期。在老年中-高危mds患者中尤其是不耐受强化 疗及造血干细胞移植的患者中，地西他滨能起到一定治疗作 用，延长向白血病转化的时间。关于cmml,有学者建议以下 情况考虑给予地西他滨治疗：cmml临床表现重，如发热、 体重减轻、脾肿大的症状、白细胞增多；血细胞进行性减 少，如贫血、血小板减少、输血依赖；cmml累及器官: 皮肤、肾功能不全、肺部症状；原始细胞数增多：骨髓原 始细胞增至5%或10%以上15。范蕊芳等16报道地西他滨 治疗骨髓增生异常综合征10例疗效观察。发现地西他滨用 于治疗中危-2及高危mds患者，疗效尚可。但是观察到该药 的骨髓抑制副作用，有2例患者应用该药后出现粒缺

13、时间长, 肺部感染呼吸衰竭而死亡。除了地西他滨以外，阿扎胞昔也是美国食品与药品监督 管理局批准用于治疗mds的去甲基化药物oborthakur等17 研究地西他滨在阿扎胞昔治疗失败的mds患者中的作用。14 例患者在阿扎胞昔治疗失败后应用地西他滨治疗，3例获得 cr, 1例获得血液学改善，总体治疗的反应率为28%,获得 cr的中位疗程数为3个（15个疗程），所有患者中位生存 时间为6个月（114. 8个月），疾病进展的中位时间为4个 月（111.3个月），34级药物不良反应少见。5例患者出 现发热性中性粒细胞减少。经抗生素治疗后得到控制，无治 疗相关死亡事件发生。该药耐受性良好，毒性反应与同类

14、药 物相似，最常见的不良反应依次为骨髓抑制、发热、乏力、 恶心、咳嗽、皮肤瘀斑腹泻及便秘等18。国内对应用地西 他滨后副作用的观察发现主要为骨髓抑制、发热、感染、胃 肠道反应、出血、肝功能损害、皮疹、口腔溃疡等，与相关 研究类似19-21。jabbour等22研究了地西他滨治疗mds失败患者的转 归。87例患者中mds 67例，慢性粒-单核细胞白血病20例, 均为地西他滨治疗失败患者，中位随访21个月，15%存活， 中位生存期为4. 3个月，1年生存率为28%,对于高危，中 危-2,中危-1的患者1年生存率分别为27%、33%、33%o结 果显示mds治疗失败的患者预后很差。pan23等比较了

15、地西他滨与最佳支持治疗中-高危mds 的费用支出。结论显示5 d的地西他滨方案在中高危mds 患者中花费与疗效均优于最佳支持治疗。lee等24报道应 用地西他滨治疗mds过程中，在治疗周期的早期在严重粒缺 出现时，应用抗生素预防组发热发生率低于非预防组（7.4% vs 22.2%, p = 0.017）o从本研究患者中发现地西他滨 的主要副作用为骨髓抑制、粒缺发热、感染等，50%患者出 现感染性发热，治疗过程中需要输入血制品及联合抗感染等 治疗。3小结中高危mds （尤其有向aml转化倾向）老年患者预后较 差，缺乏较好治疗方法，生存期较短。除了最佳支持治疗外, 地西他滨是该病临床治疗的又一新选

16、择，性价比优于最佳支 持治疗。增加疗程数可以增加其疗效，可以延缓进展为aml 及死亡的时间，减轻输血依赖，提高生活质量。其中5 d 方案20 mg/m2持续静滴1 h,每日1次，连续5 d,每4 6周为1个疗程。疗效及不良反应方面均优于3 d方案。移植前使用地西他滨可以改善mds移植的预后，并且不增加毒 性反应。目前该药血液学不良反应主要是骨髓抑制，表现在 贫血，中性粒细胞减少及血小板减少，其次为感染、胃肠道 反应、肝功能损害、皮疹等。治疗过程中需加强联合抗感染 及输血治疗。参考文献1 lubbert m, suciu s, baila l, et al.low-dose decitabine

17、 versus best supportive care in elderly patients with intermediate or high-risk myelodysplastic syndrome ( mds )ineligible forintensivechemotherapy : finalresuits of the randomized phase iii study of the european organisation for research and treatment of cancer leukemia group and the german mds stu

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