ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版

1、ISOllI37-2ISOlll37-2医疗保健产品灭菌辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录：(1)引言1. 范围(4)2. 引用标准(4)3. 缩写、术语和定义(4)3.1 缩写(4)3.2 术语(5)4确定和保持剂量设立，剂量认证以及火菌剂量审核中的产品族(6)4.1 总则(6)4.2产品族的定义(6)4.3代表产品族实施验证剂量试验和火菌剂量审核所指左的产品(7)4.4产品族的保持(8)4.5火菌剂量的确定和火菌剂量审核失败对产品族的影响(8)5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验(8)5.1产品特性(8)5.2样品份额(9)5.3取样方式(10)5.4微生物试验(10)5.5 辐照(1

2、0)6剂量确定方法(10)7方法1：利用生物负载信息进行剂量设泄(11)7.1 原理(11)7.2使用方法1对平均生物负载红.0的多个生产批次的产品的程序(12)7.3使用方法1对平均生物负载勿.0的单一生产批次的产品的程序(16)7.4使用方法1对平均生物负载在0.10.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序.8方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定(18)8.1 原理(18)8.2方法2A的程序(18)8.3方法2B的程序(21)9. VDmaX方法一一以25kGyK15kGy作为火菌剂量的证明(23)9.1 原理(23)9.2对多个生产批次使用VDmaX25方法

3、的程序(24)9.3对单一生产批次使用VDmaX25方法的程序(27)9.4对多个生产批次使用VDmaXI5方法的程序(29)9.5对单一生产批次使用VDmaXl5方法的程序(31)10灭菌剂量的审核(32)10.1目的和频率(32)10.2使用方法1或方法2进行火菌剂疑设泄的审核程序(32)10.3使用VDmaX方法证明灭菌剂量的审核程序(35)11 实例(38)11.1方法1举例 (38)11.2方法2举例 (40)11.3方法3举例 (46)11.4使用方法1进行火菌剂量设左的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量(47)11.5使用方法2A进行火菌剂量设左的审核的实例，审核的结果有必

4、要增加火菌剂 量.(48)11.6使用方法VDmaX25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)贝网内容48医疗卫生产品灭菌辐射第二部分：确定灭菌剂量1. 范围ISOlII37本部分列出了为满足特泄火菌要求的最小剂量的确泄方法以及证明使用25kGy或15kGy作为火菌剂量达到IO-6火菌保证水平的方法，同时指明了为确保火菌剂量持续 有效地剂量审核的方法。2. 引用标准以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。对于有日期参考的，仅引用的版本有效， 对无日期参考的，参考文件的最新版本（包括任何修订本）有效。ISOllI37-1:2006ISOll737-1ISOlI737-2ISO134853. 缩写、术

5、语和定义本文件中，在ISOllI37-1给出及以下的术语和圧义适用。缩写A核算出最小的从中位ffp到FFP剂量。CD*按方法2验证剂量试验辎照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。c从指泄的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。D要求达到IO-2SAL的初始估计剂疑。D-要求达到IO'2SAL的最终估计剂量，用于火菌剂量的计算中。DD*由方法2验证剂量试验得到的剂量。DS产品辐照DD'剂量后估汁的微生物的D】。值。D值或DlO值在自然状态下杀灭90%的试验微生物所需的剂量或时间。注：本文件中，D值仅指辐照剂量。ffp从指泄的产品批次中选取得单元产品进行增量剂

6、量试验，其中20个试样至少一个为阴 性的最小剂量。FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。FNP用于计算DS中对试验样本达到IO'2SAL的估计剂量。VDmaXI5对一特左的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为火菌剂量达到10"的火菌保证 水平一致。VDmax25对一特左的生物负载的最大验证剂量，与指左25kGy作为火菌剂量达到的火菌保证 水平一致。术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一泄数量的产品。生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数疑。假阳性试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由

7、外来微生物的污染所致或浑浊是 由于样本和试验用培养基相互影响的结果。阳性份数以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。3.2.5增量剂量一系列用于数个单元产品或苴组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实火菌剂 量。3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装。3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。3.2.9取样份额（SlP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。3.2.10无菌隔离系统用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装。3.2.11无菌保证水平（SAL）火菌后单元产品

8、上存在活微生物的槪率。注：术语火菌保证水平采用数量级表示，一般为IO"或10-3。当为保证无菌提供一数量 级时，S为IO6比S为 W级别低但提供了更高的无菌保证。3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的火菌剂量的适宜性而采取的活动。3.2.13验证剂量用于确住火菌剂量，对预计SdlO-2估计的辐照剂量。4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4.1总则选择火菌剂呈:和实施火菌剂量审核都是加工确怎（见ISOllI37-1:2006第8条款）和 维持加工有效性（见ISOllI37-1:2006第12条款）部分的活动。在这些活动中产品可以组 成族，产品族的立义可主要依据产品

9、上（生物负载）微生物数量和类型。微生物类型用来指 示其对辐照的抗性。，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在英包装体系中的布局， 因为它们不是影响生物负载的因素。使用产品族来确左火菌剂疑和灭菌剂疑审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造 过程察觉由于不明显变化影响火菌有效性的能力。此外，使用单一产品来代表整个产品族可 能察觉不到发生在产品族中苴它组份的变化。应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的 风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。注：有关风险管理的指引见ISO149714.2产品族的建义4.2.1建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各 组分

10、之间可能的类似之处。考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的变化, 包括但不限于：a）原料的特性和来源，包括其影响，原料可能来自不止一个地方。b）部件C）产品的设计及大小d）生产过程e）生产设备f）生产环境g）生产场所评估和考查因素的结果应形成文件（见ISOllI37-1:2006 4.1.2条款）。4.2.2如果证明与产品有关的变化是相似的并在控制下，产品应被包括在一个产品族内。 4.2.3要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成。4.2.4 将不同地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见 ISOllI37-1:20064.1.2条款）。应

11、考虑对生物负载有影响的：a）场所地理和（或）气候的不同b）生产过程和环境控制方面的任何差别C）原料和加工辅助物（如水）的来源4.3代表产品族实施验证剂量试验和火菌剂量审核所指泄的产品4.3.1代表产品族的产品4.3.1.1产品中或产品上微生物的数呈:和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依 据。4.3.1.2产品族的代表应为：a）其主要产品（见4.3.2）,或b）相同产品（见4.3.3）,或C）模拟产品（见4.3.4）4.3.13采取正式的、形成文件的评估来决泄4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a）组成生物负载的微生物类型b）微生物的生长的环境C）产

12、品的尺寸d）部件的数量e）产品的联合体f）生产中的自动化程度g）生产环境4.3.2主要产品如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表现的抗性比这个产品族中英它的成员更 大时，则这个产品可以认左为主要产品。在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其 中每个产品都可以被认左为主要的产品，在这种情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择 作为主要产品来代表这个产品族。4.3.3同等产品如评估（见4.3.1.3）表明一组产品各成员要求的火菌剂量相同，则这组产品可以认左 为同等的。代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）根据包括产品族中不同成员的计划 的列表。在选择同等产品代表产品族时应考虑制

13、造产量及产品的有效性。4.3.4模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表现出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产 品可以代表该产品族。模拟产品使用与真实产品相同的方式和材料包装。注：模拟产品不作为临床使用：它是专门为确左和维持火菌剂量而制作的。模拟产品可以是：a）在材料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造过程；例如，经过整个加 工过程的一块用于植入的材料。b）产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分：例如，一件多重过滤器的 管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件。模拟产品应和真实产品以相同的方式和相同的材料包装。4.4产品族的保持4.4.1周期性评审应以一特泄的频率来实施评

14、审来保证所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保 持有效。选派有资格的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审。 这样的评审至少每年一次。评审的输出应按ISOllI37-1:2006第4.i.2条款记录。4.4.2产品或生产过程的更改产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包括大小）和（或）生产过 程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估。这种更 改可能改变产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据。对重大的改变可建立一个 新的产品族或选择不同的代表产品。4.4.3记录产品族的记录应保留（见ISOllI37-1:2006第4.1

15、.2条款）4.5火菌剂疑的确左或产品族火菌剂量审核失败的结果如果发生火菌剂量确左或产品族火菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被 认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采取后续描施。5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验5.1产品的特性5.1.1用于火菌的产品可以由以下组成：a）包装体系中一个独立的医疗保健产品b）在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用 的配件。C）包装体系中一定数量的同一医疗保健产品d）由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品用于实施剂量设左和剂星证明的单元产品应按表1选择。5.1.2如果产品对其某一部分有火菌的要求，火菌剂疑的确左

16、应仅针对该部分。例如：如果产品有标识仅流动通道要求火菌，火菌剂量的确左可以依据对流动通道进行 无菌试验得到的生物负载决定。表I-用于确左和验证火菌剂量的单元产品的特性产品类型用于确左生物负载或增加剂呈试验的产品原理包装体系中一 个独立的医疗保健 产品独立的医疗保健产品每个医疗保健产品是单 独的在临床实践中使用的在包装体系中 的一套部件产品组成的所有部件这些部件组成一件产品而 在临床实践中使用包装体系中一 左数量的同一医疗保健产品包装体系取岀的单一医疗保健产品每个医疗保健产品是单独 的在临床实践中使用的一套程序相关 的医疗保健产品组成一套的每种类型的 医疗保健产品每个医疗保健产品是单独 的在临床

17、实践中使用的注1:对5.1.1b）所描述的产品使用的P见第5.2条款指引 注2：对5.1.Id）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引剂量设怎中，根据医疗保健产品要求的最髙灭菌剂量进行灭菌剂量的选择。5.2取样份额（SIP）5.2.1对于平均生物负载21.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。如 果不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。该SIP应是单元产品在试验中可能 操作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。5.2.2对平均生物负载0.9,整个产品（SIP“）应按表1用来进行实验。5.2.3如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这种SlP可以取自单元产品的任何一 个部

18、分。如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的 各种材料的产品部分组成。如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗 力的部分选择。P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表面积计算（例子见表2）表2计算P的实例SlP计算的基础产品长度管道（直径一致）质量药粉辅料移植物（不可吸收的）体积流体表而积移植物（不可吸收的） 管道（可变直径）5.2.4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。SIP的准备应在受控的环境条件下,只要可行，其包装材料和条件应和成品相同。5.2.5应证实所选择SlP的充分性。SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样

19、本的分別 进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）。如果达不到这个指标，应使用更大的 SIP。如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少27个阳性的指标不适用。5.3取样方法5.3.1用于火菌剂量确左和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产 品。一般情况下，用来确左生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系。5.3.2在选择产品样品和确左生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成 到产品火菌之间的时间周期。单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相 同的加工和条件下生产。5.4微生物试验5.4.1生物负载的确左和无菌试验应按IS

20、OlI737-1和ISOlI737-2要求操作。当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2C培养 14天。如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基 和培养条件。见 Herring et al,197422,Favero,197110;NHB5340.1A,19687所举例子。只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。然而，为减少无菌试验假阳性发生 的可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和 其对辐照的响应（例如：操作可改变微生物周围的化学环境，最典型的是氧压力），则是不 可接受的。

21、重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以 减少污染的可能性。5.4.2应对经过包装过程的产品进行生物负载确左。注：通常，最好是在产品从英包装体系内取出后进行生物负载确左，以便避免其包装体 系对确定生物负载的影响。5.5辐照5.5.1应使用符合ISOllI37-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确左和验证火菌剂量 的产品进行辐照。为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产 品所接受的最髙和最低剂量。5.5.2剂量测量和辐照源的使用应符合ISOllI37-1要求。ISOllI37-2注：见ISOllI37-3部分对于辐照火菌剂呈:测泄方而的指引

22、。6剂量确定方法6.1如果按ISOllI37-1： 2006第8.2.2 a）（产品特圧的火菌剂量）条款要求进行火菌剂 量确泄，应按以下方法之一设泄：a）方法1对单一和多个生产批次b）方法2A （见8.2）C）方法2B （见8.3）或d）为达到特左的火菌要求同以上a ）, b ）或C）提供相等保证的方法。6.2如果按ISOllI37-1： 2006第8.2.2 b）条款要求进行火菌剂:确左，应按以下方法之 一证明：a）对于平均生物负载在0.1Iooo （包括）范围的产品1）VDmaX25 方法（见 9.2 或 9.3 ）2）方法1 （见第7条款），为获得S为10-6所采用火菌剂25kGya3）

23、方法2 （见第8条款），为获得S为IO"所采用火菌剂25kGy或4）为获得最大S为10同以上1）, 2）或3）提供了相等保证的方法。b）对于平均生物负载在0.1-1.5 （包括）范围的产品：1）VDmaXI5 方法（见 9.4 或 9.5）2）方法1 （见第7条款），为获得S为IO"所采用火菌剂15kGyo3）方法2 （见第8条款），为获得S为20«所采用火菌剂15kGyo或4）为获得最大S为IO"同以上2）, 2）或3提供了相等保证的方法。C）对与平均生物负载小于0.1的产品1）VDmax25 方法（见 9.2 或 9.3 ）2）VDmaXIS方法（见

24、 9.4 或 9.5 ）3）方法2 （见第8条款），为获得S为20"所采用火菌剂5kGyo或4）为获得最大S为10同以上1）, 2）或3）提供了相等保证的方法。7方法1：利用生物负载信息进行剂量设定7.1原理该火菌剂量的设左方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力 的微生物群更大些。对SDR已经做出了合理的选择。SDR以Dlo值和所有群体发生的概率值（见表3）的形 式来表示微生物抗力。并用讣算机对达到IO'2, 10 IO-S 10%以及10-6SAL值所需的各个 剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。表5和表6列出了对给左平均生物负载计 算岀的剂:

25、值。表3-方法1中使用的微生物抗力分布（Whitby and Geldaf 197920）D10(kGy)1.01.52O2528313437404.2概 率65.422.46.31.000.00(8793302179213786350Ill072007%)在实践中用平均生物负载作为确定值。达到S为102所需的剂量可以从表5或表6中读 出。该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到S为10-2水平的 剂量。然后用IOO个单元产品暴需于所选左的验证剂量,每一个单元产品单独进行无菌检验。 若IOO个样本的试验岀现的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获 得各种要

26、求的SAL的灭菌剂量。允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一立数量的阳性发生概率在1个左右。 根据泊松分布，发生0, 1和2个阳性的概率是0.92.见表4。表4-102SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率阳性数012345678概率（）33161000.000.006.67.08.5I53.056077.2对平均生物负载1.0的多个加工批次的产品使用方法1的程序7.2.1总则应用方法1，须按以下六个步骤执行。注：实例见Hl7.2.2步骤2：选择SAL和取得单元产品样本7.2.2.1记录产品预计使用的s。7.2.2.2在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5.1, 5

27、.2和5.3要 求。7.2.3步骤2：确左平均生物负载7.2.3.1决泄任确左生物负载中是否应用校正因数。注：7.2.3.2确泄每个选择的单元产品的生物负载并计算：a）三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b）所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：7.2.33将三批产品的平均生物负载进行比较，确左是否有一个批次的平均值比总体平 均生物负载大两倍或两倍以上。7.2.4步骤3：获得验证剂量从表5获得S为10-2的剂量可以用以下数据之一a）若一批或更多批次的平均生物负载2总体平均生物负载*2,则用最高批次值: 或b）若每个批次的平均生物负载2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负

28、载。 指泄该剂量为验证剂量。如果使用单元产品的一部分（SlP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确 定验证剂量。如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比讣算岀的生物负载大些的，最接近的平均 生物负载。7.2.5步骤4：实施验证剂量试验7.2.5.1从单一的产品批次中选择100个单元产品。步骤4的100个单元产品可以从步 骤2确左生物负载的其中一个批次中选择,或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中 选择。在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力。7.2.5.2用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超 过验证剂量的10%,并使用方法一来确左火菌

29、剂量，则验证剂量试验必须重做。如果单元产 品的最髙和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%,则验证剂量试验可重做。如果这个 平均剂量小于验证剂量的90%,并且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1）,验证剂量试 验可以不重做。7.2.5.3依据ISOll737-2 （见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性 样本数。7.2.6步骤5：结论说明7.261如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。7.2.6.2如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。如果这种结果能归因于生物负载测左不正确，生物负载测左中不适合的修正因子，无菌 检验不正确或验证剂量

30、的实施不正确，则可以根据纠正措施执行重做验证剂量试验。如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂呈:设泄的方法无效，应使用另 外一种替代的确左灭菌剂量的方法。（见第6条款）7.2.7步骤6:确定灭菌剂量7.2.7.1如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单 元产品的火菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指左SAL所需的 剂量。727.2如果使用SIP的p<l.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可 以用SlP的平均生物负载除以P值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的火菌 剂量，该生物负载比计算的整个产品的平均生

31、物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需 的剂量。表5 已知标准抗力分布的平均生物负载>i.0达到给左的SAL所需的辐照剂量（kGy）平灭菌保证水平（S）灭菌保证水平（S）均生物负载1O21O31O41O510劣均生物负载1O21031OY1O-51O61.035811120811121.535811130811122.036811140811122.536911150811123.046911160811123.546911170811124.046911180811124.547911190811125.047111200811125.547111220911126.0471112

32、40911126.547111260911127.047111280911127.547111300911128.057111325911128.557111350911129.057111375911129.557111400911121058111425911121158111450911121258111475111221358111500111221458111525111221558111550111221658111575111221758111600111221858111650111221958111700111222068111750111222269111800111222

33、469111850111222669111900111222869111950111223069111100111223269111105111223469111110111223669111115111223869111120111224069111125111224269111130111224469111135111224679112140111224871112145111225071112150111225571112155111226071112160111226571112165111227071112170111227571112175111228071112180111228

34、571112185111229071112190111229571112195111221081112200111221181112210111221:表5221112240011223231112242011223241112244011223251112246012223261112248012223271112250012223281112254012223291112258012223301112262012223321112266012223341112270012223361112275012223381112280012223401112285012223421112290012

35、223441112295012223461122210012223481122211012223501122212012223531122213012223561122214012223591122215012223621122216012223651122217012223681122218012223711122219012223741122220012223771122222012223801122224012233851122226012233901122228012233951122230012233101122232012233101122234012233111122238012

36、2331111222400122331211222420122331311222440122331411222460222331511222480222331611222500222331711222540222331811222580222331911222620222332011222660222332111222700222332211222750222332311223800222332411223850222332511223900222332611223950222332711223100222332811223注表中出现的髙生物负载水平并不暗示其就 是正常。注2：所列的数据用于方

37、法1剂量设左的步 骤3, 4和6。2911223301122332112233411223361122338112237.3对平均生物负载1.0的单一加工批次的产品使用方法1的程序7.3.1原理本方法是根据方法1改编，仅用于对单一加工批次确泄火菌剂量。这是一种根拯试验证 明其生物负载的辐照抗力低于或等同于拥有标准抗力分布(SDR)的微生物群抗力的确定火 菌剂量的方法。7.3.2总则在应用方法1的本改编版时，必须遵从以下6个步骤：注：实例见11.17.3.3步骤2：选择SAL和取得单元产品样本7.3.3.1记录产品预计使用的So7.3.3.2根据5.1, 5.2和5.3要求，在单一的生产批次中选

38、择至少10个单元产品。7.3.4步骤2：确建平均生物负载7.3.4.1决泄在确宦生物负载中是否应用修正因素。注：ISOll737-1所描述的确泄生物负载的方法中引用了校正因数，从生物负载有效的计 数中得到。使用方法1进行剂量设定可以使用这个有效的计数而不引用校正因数。当不使用 校正因数时生物负载可能被低估。但提供不正确的生物负载校正因数可能增加验证剂虽:试验 失败的风险。7.342确左每个选择的单元产品的生物负载并计算所有选择的单元产品的平均生物负 载(总体平均负载)注：生物负载一般由单独的单元产品确左，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要 合并20个单元产品来确左批次的平均生物负

39、载。这个规则不适用于SIP, SIP不可被合并， 当然可以选择更大的SIP。7.3.5步骤3：获得验证剂量从表5使用平均生物负载获得S为IO-?的剂：,指左该剂量为验证剂量。如果使用单元产品的一部分（SlP）来进行无菌试验，则该SlP的平均生物负载应用来确 定验证剂量。如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比讣算出的生物负载大些的，最接近的平均 生物负载。7.3.6步骤4：实施验证剂量试验7.3.6.1从单一的产品批次中选择100个单元产品。7.362用验证剂量对单元产品进行辐照。控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超 过验证剂量的10%,并使用方法一来确左火菌剂虽：，则验证剂量试验必须重做。

40、如果单元产 品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂疑的90%,则验证剂量试验可重做。如果这个 平均剂呈:小于验证剂量的90%,并且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1）,验证剂量试 验可以不重做。7.363依据ISOll737-2 （见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性 样本数。7.3.7步骤5：结论说明7.3.7.1如果100个样本的无菌试验不超过两个阳性样本，则验证可以接受。73.7.2如果无菌试验的结果超过两个阳性，则验证不可接受。如果这种结果能归因于生物负载测左不正确，生物负载测左中不适合的修正因子，无菌 检验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以根据纠正措

41、施执行重做验证剂量试验。如果这种结果不能解释为采取纠正措施的理由，则这种剂虽:设定的方法无效，应使用另 外一种替代的确怎火菌剂捲的方法。（见第6条款）7.3.8确定火菌剂量7.3.8.1如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单 元产品的火菌剂疑，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的 剂量。7.3.8.2如果使用SlP的p<1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可 以用SIP的平均生物负载除以P值来计算。从表5中得到最接近生物负载的单元产品的火菌 剂量，该生物负载比讣算的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读岀达到指NS

42、AL所需 的剂量。7.4使用方法1对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.10.9之间的产品的程序贝网内容48ISOllI37-2对于平均生物负载在0.10.9范围的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3） 批次使用方法1确泄剂量的程序应遵从，除非：A）.根据表1要求整个产品必须用来试验（也可见5.2.1）B）.修正因素应在确左生物负载中使用：C）.输入表6以获得火菌保证水平为10-2的剂量（验证剂量）和给立的S所需的火菌剂 量。注：实例见11.1注2：所列的值为方法1剂量设定步骤3, 4和6中使用。表6-已知标准抗力分布的平均生物负载在0.10.9范用达到给宦的SAL所需的辐照剂疑

43、CkGy）平火菌保证水平S平火菌保证水平S均生物11111均生物11111负载O2O3o4(P06负载02O304O5060.1135810.42479103.02.01.05.34.093.10.1135810.5247115537.51.50.4510.03.20.2136810.62471107.6.0.81.90.57.30.33.50.2136910.724711598.312.2078.50.53.70.3246910.8257110.0.0542.50.8.070.73.90.3246910.9257115117.62.7091.80.84.10.424691/023,872.9

44、注：对于平均生物负载0.9而1.0范朗的，在表5中査生物负载为1.0。8方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定8.1原理方法2中，可以得到关于产品上微生物对辐照抗力的信息。本方法使用眾露于一系列增 量剂量的产品样本无菌试验的结果，估计在100个单元产品中期望得到一个有菌的剂量（即 IO'2SAL）O無露于这一剂量后残存的微生物应有比原始生物负载更均匀的DlO值。从增量剂 量实验估测出的一个DJ。值，用这个估测值外推到低于IO'2SAL以确左火菌剂量。汁算火菌剂量的有效性通常取决于超过期望达到SAL为10-2的剂量进行外推的有效性。 在对采用计算机模拟物

45、品上微生物火活的试验的深入研究中，建立起了对已测定微生物群的 抗力分布外推的有效性。以上略述的原理的详尽的细卩，包括计算机模拟的结果，见Davis, StraWderman 和 Whitby,1984。贝胛内客48ISOllI37-2下文描述了两种程序，方法2A和方法2B,方法2A是通常采用的一种方法，然而方法2B是针对生物负载一向很低的产品。使用方法2B必须符合的条件在83.1.1条款中有说明。方法2不使用确泄生物负载来确定火菌剂量，无论如何，作为产品常规监控的一部分有 要求确定生物负载。方法2A和方法2B中计算A, DSAL以及火菌剂疑的方法不是相同的。因此，有必要注 意使用合适的公式。剂

46、量计算必须最好报告一位小数。火菌剂量可以四舍五入（使用标准舍入程序）到一位 小数。注1：在以下的程序和实例中，小写字体表示为取自单一批次产品得到的结果。大写字 体表示取自所有三个批次产品得到的结果。注2：方法2B要求使用整个产品（SIP=1.0）,然而使用方法2A,可以使用整个产品或者 产品的一部分（SIP<1.0）o8.2方法2A程序8.2.1 贝 U使用方法2A,应遵从以下5个步骤。注：实例见11.2.2和11.2.38.2.2步骤2：选择SAL和取得单元产品样本8.2.2.1记录产品预计使用的So8.2.2.2根据5.1, 5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少280个单元产品。 用来验证SIP<1.0的充分性可能需要更多的产品。8.2.3步骤2：实施增量剂量试验8.2.34总则8.2.3.1.1从2kGy开始，以标准增量为2kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照, 至少辐照9个剂量系列。确定每个增量剂