卡培他滨-胃癌

1、 卡培他滨作用机制 卡培他滨用于治疗胃癌CyD小肠肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织卡培他滨CyDCE5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶 胸苷磷酸化酶(TP)卡培他滨独有的口服靶向机制可直接提高肿瘤细胞内浓度卡培他滨的三级酶级联效应：第一步：卡培他滨被肝脏中的羧酸酯酶水解为5-DFCR第二步：5-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5-DFUR第三步：5-DFUR经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化成具有细胞毒杀伤作用5-FU卡培他滨的特点：卡培他滨完整地在肠道内吸收

2、避免了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性卡培他滨在肿瘤内选择性激活，肿瘤内浓度为血浆的21.4倍卡培他滨：原发肿瘤vs.正常结直肠=3.2倍 正常组织vs.血浆=8.9倍原发肿瘤vs.血浆=21.4倍5-FU：原发肿瘤vs.正常结直肠=0.98倍 正常组织vs.血浆=1.03倍 原发肿瘤vs.血浆=1

3、.01倍卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性卡培他滨独特的肿瘤内激活机制使其具有高于5-FU的抗肿瘤活性艾滨口服后在小肠壁的吸收迅速且完整，其代谢迅速艾滨代谢物浓度随半衰期呈指数级下降，不会在体内蓄积0200040006000024681012平均浓度（ng/ml）给药后时间（小时）艾滨及其代谢产物药-时曲线艾滨5-DFCR5-DFUR5-FU艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。0246810卡培他滨代谢药时曲线卡培他滨（艾滨）卡培他滨（希罗达）01002003000246810平均浓度（n

4、g/ml）给药后时间（小时）5-FU代谢药时曲线5-FU（艾滨）5-FU（希罗达） 卡培他滨作用机制 卡培他滨用于治疗胃癌u早期胃癌-CLASSIC研究u晚期胃癌-ML17032研究 REAL-2研究 META分析 ToGA研究可切除的胃癌可切除的胃癌, II, IIIa 或或 IIIb 分期分期. 先前未接受过放化疗先前未接受过放化疗1035例例接受接受D2根治术根治术CAPEOX卡卡培他滨培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期周期术后观察术后观察随随机机化化l主要终点主要终点：3年年DFSl次要终点次要终点：OS及

5、安全性及安全性研究设计：研究设计：l主要终点主要终点: 3年年DFSl次要终点：次要终点：OS及安全性及安全性Bang, et al. Lancet 2012研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究观察组 (n=515) 60%DFSDFS1.00.00.20.40.60.80369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 513年绝对差值: 14.0%CAPEOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013 3年年DFSDFSTime（mont

6、hs)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)CAPEOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493观察组 (n=515) 78%3 3年年OSOSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. O OS S分类分类亚组亚组风险比风险比 (95%(95%置信区间置信区间) )1 10.60.60.40.40.20.2n预期风险比预期风险比所有所有所有所有 II II期期疾病分期疾病分期IIIAIIIA期期IIIBIIIB期期656

7、56565年龄年龄 ( (岁岁) )1,0351,0355155153773771451457667662692690.580.580.550.550.570.570.570.570.620.620.480.48Bang, et al. Lancet 2012淋巴结转移淋巴结转移N0N0N1N1N2N2 Events HR 95%CI P-value CAPEOX 17.3% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 Obs 25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSBang, et al. Lancet 2012*分层因

8、素包括国家和疾病分期Roche internal data3年无疾病生存率Bang, et al. Lancet 2012推荐方案 卡培他滨联合奥沙利铂用于D2术后患者化疗时机： 一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复适用患者： 术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移, II, III期患者方案推荐： 辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案 不能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药u早期胃癌早期胃癌-CLASSIC研究研究u晚期胃癌晚期胃癌-ML17032 REAL-2 META分析分析 ToGA研究研究19601990200020062010最佳支持治疗单药两药三药靶向治疗开始

9、探索晚期胃癌治疗化疗优于最佳支持治疗两药优于单药氟尿嘧啶+铂类高效，高毒氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉个体化治疗里程碑氟尿嘧啶+铂类+靶向两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合顺铂-1类推荐氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合奥沙利铂-2A类推荐2011卫生部诊疗规范；NCCN 胃癌指南 2013；ESMO 胃癌指南2013随机分组FP

10、5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d1 5 q3wi.v. d1 q3wn=156 n=160主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS 70%1875 岁晚期胃癌XP卡培他滨顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d1 14 q3w i.v. d1 q3w晚期胃癌一线治疗期临床研究Annals of Oncology 2009;20 666673 XPFPP值RR46%32% 0.020PFS5.6m5.0m0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可

11、显著改善RR。* : PP人群Annals of Oncology 2009;20 666673 *3%2%29%44%0%10%20%30%40%50%FP(n=156)CAPE+DDP(n=160)CRPRORR=46%ORR=32%P=0.02客观缓解率客观缓解率163275241943856002468101214161820嗜中性粒细胞减少症白细胞减少症恶心呕吐腹泻口腔粘膜炎手足综合症3/4级不良反应发生率（%）XP(n=156) FP(n=155) Annals of Oncology 2009;20 666673 卡培他滨在手足皮肤反应患者中的卡培他滨在手足皮肤反应患者中的PFS

12、/DFS以及以及OS更佳更佳1. Hofheinz RD. et al. Br J Cancer. 2012 Nov 6;107(10):1678-83随机分组E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶PS=0-218-83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的: 总生存期晚期胃癌一线治疗期临床试验n=263n=250n=244n=245N Engl J Med 2008;358:36-46REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(EC

13、X，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*: ITT人群N Engl J Med 2008;358:36-46*4.713.19.32.61.310.20.44.810.56.75.11.77.71.74.36.58.510.74.413.88.45.28.67.811.92.211.44.40246810121416白细胞减少贫血粒缺发热腹泻口腔粘膜炎恶心呕吐外周神经毒性3/4级不良反应发生率%ECF(

14、n=234)ECX(n=234)EOF(n=225)EOX(n=227)*: P0.05*: P0.01*N Engl J Med 2008;358:36-46Okines AF, et al. Ann Oncol. 2009. 卡培他滨更好 风险比 5-FU更好PS 0-1PS 2Age 60Age 60局部进展期组转移组总体疗效0.50 0.600.700.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.400.40接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势

15、一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析 卡培他滨可替换静脉输注5FU*: 除非明确标示外在Pubmed, ASO, ECCO, ESMO, WanFang(CHN)， CNKI(CHN), Weipu(CHN), J-STAGE(JPN)数据库中 以 Capecitabine，5-FU，化疗，胃癌为关键词搜索截至至2010年9月20日之前的随机对照临床研究18个随机对照临床研究共2175位患者本研究是上海市教委(J50208) 和上海市自然科学基金(No.09ZR1417900)课题Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pha

16、rmacy and Therapeutics 2012, 37, 26627543.7%37.5%40.1%50.3%43.9%46.7%0%10%20%30%40%50%60%亚洲人群高加索人群Totalp=0.04p=0.02p=0.002卡培他滨治疗组显著提高反应率9.510.70246810125-FU组卡培他滨组总体OS(月)5-FU组卡培他滨组卡培他滨治疗组显著延长患者生存p=0.03n=894n=1224n=1318Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2012, 37, 2

17、66275n=21180.240.330.50.510.630.752.700.511.522.53恶心/呕吐黏膜炎腹泻血小板减少贫血粒细胞减少 手足综合征卡培他滨组对比5-FU组亚洲人群3/4不良反应发生率优势比P=0.002P=0.02P=0.17P=0.29P=0.21P=0.08P=0.06注：优势比1 意味着研究组优于对照组手足综合症优势比p值全人群2.450.007高加索人群2.350.005亚洲人群 2.70.06Blackwell Publishing Ltd, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2012, 37, 266275优势比研究化疗方案靶向药物患者数研究终点ToGAXP/FPHerceptin584OSAVAGASTXPAvastin760OSMAGIC-BECXAvastin1100OSEXPANDXPCetuximab870PFSLOGICCapeOXLapatinib400PFSREAL3EOXPanitumumab730OSMATRIX EGECX Matuzumab 72ORR卡培他滨以其稳定可靠的疗效已被全球各国医生卡培他滨以其稳定可靠的疗效已被全球各国医生广