[PPT]钠水潴留和稀释性低钠血症衰中的影响和处理

1、钠水潴留和稀释性低钠血症在心衰中钠水潴留和稀释性低钠血症在心衰中的影响和处理的影响和处理中国医科大学附属盛京医院中国医科大学附属盛京医院白小涓白小涓2014-8-24 长春长春主要内容主要内容一、钠水潴留在心衰中的作用一、钠水潴留在心衰中的作用 二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠 血症在心衰中的处理血症在心衰中的处理 李桂源等李桂源等.病理生理学病理生理学.人民卫生出版社，第人民卫生出版社，第2版，第六章，第二节，水钠代谢紊乱：版，第六章，第二节，水钠代谢紊乱：130. 血流动力学和内分泌调节机制血流动力学和内分泌调节机制水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心

2、衰中的作用1)1)血流动力学调节机制血流动力学调节机制心脏泵功心脏泵功能受损能受损心脏排出心脏排出量不足量不足动脉有效血动脉有效血容量降低容量降低心排出量心排出量重新分布重新分布肾脏血流肾脏血流灌注不足灌注不足30%-80%肾脏排钠肾脏排钠排水减少排水减少体内钠、水潴留和血容量增多体内钠、水潴留和血容量增多金惠铭等金惠铭等. .病理生理学病理生理学. .人民卫生出版社，人民卫生出版社，20132013年第八版，第十五章，第四节，心力衰竭的发生机制：年第八版，第十五章，第四节，心力衰竭的发生机制：207-212.207-212.raaraa：继发性继发性醛固酮分泌醛固酮分泌增加导致远增加导致远曲

3、小管钠、水曲小管钠、水吸收增多吸收增多adhadh：抗利尿抗利尿激素分泌增激素分泌增加导致远曲加导致远曲小管及集合小管及集合管水重吸收管水重吸收增多增多avp系系统的影响使统的影响使肾远曲小管肾远曲小管对水的重吸对水的重吸收增多收增多儿茶酚儿茶酚胺及肾上腺胺及肾上腺皮质激素的皮质激素的影响影响多因子多因子导致近曲小导致近曲小管对钠的重管对钠的重吸收增多吸收增多内分内分泌调节泌调节机制机制水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制-raa-raa肾脏血流肾脏血流流量流量球旁细胞球旁细胞肾素分泌肾素分泌肾素基质形成肾素基质形成血管紧张素血管紧张素i i转转化化

4、酶酶具有强烈活性具有强烈活性血管紧张素血管紧张素iiii醛固酮醛固酮导致远曲导致远曲小管钠、水小管钠、水重吸收增多重吸收增多心衰时肝心衰时肝功能受损功能受损醛固酮肝醛固酮肝内灭活内灭活水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用gtp(gs)aqp3aqp4exocytic insertioncampatppkarecyclingvesicleaqp2endocytic retrievalgreenberg a,et al:vasopressin receptor antagonists.kidney int. 2006;69:2124-2130.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡

5、在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制-adh心脏衰竭心心脏衰竭心脏搏出量脏搏出量有效循环血量有效循环血量，刺激肺静脉、左房及颈动刺激肺静脉、左房及颈动脉窦压力感受器脉窦压力感受器抗利尿激素抗利尿激素导致远曲小管导致远曲小管及集合管的水再吸收增多及集合管的水再吸收增多内分泌调节机制内分泌调节机制-avp-avp（arginine vasopressin) arginine vasopressin) 下丘脑视下丘脑视上核、视旁核上核、视旁核分泌分泌avpavp储藏于垂体储藏于垂体后叶分泌后叶分泌刺激因素刺激因素v2v2受体受体腺苷酸环化酶合成增加腺苷酸环化酶合成增加环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（c

6、ampcamp）激激活活蛋白激酶蛋白激酶集合管上多种集合管上多种膜蛋白磷酸化膜蛋白磷酸化肾远曲小管对肾远曲小管对水的重吸收增多水的重吸收增多inomata t.tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).nihon rinsho.2011 nov;69 suppl 9:308-11.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用schrier rw,abraham wt. hormones and hemodynamics in heart failure. n engl j med. 1999; 341:577-85. 1999, massac

7、husetts medical societyavp系统的影响水电解质平衡在心衰中的作水电解质平衡在心衰中的作用用左心室功能下降左心室功能下降和心输出量量下降和心输出量量下降有效血管循环有效血管循环容量下降容量下降刺激动脉压力感受器刺激动脉压力感受器垂体后叶垂体后叶avpavp非渗透性释放非渗透性释放作用于肾脏集合管作用于肾脏集合管v v2 2受体，受体，增加自由水的重吸收增加自由水的重吸收作用于作用于v v1 1受体，受体，增加血管阻力和后负荷增加血管阻力和后负荷) )adapted from rosner m. cardiovasc drugs ther 2009;23:307315 av

8、p avp系统的影响系统的影响与正常人与正常人avp分泌依分泌依赖血浆渗透赖血浆渗透压不同，压不同，chf患者的患者的avp分泌是分泌是非渗透压依非渗透压依赖性的，甚赖性的，甚至血浆渗透至血浆渗透压在正常值压在正常值以下，以下，avp分泌明显增分泌明显增多。多。inomata t.tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).nihon rinsho.2011 nov;69 suppl 9:308-11.水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制- -其它原因其它原因近曲小管钠的重吸收近曲小管钠的重吸收低钠血症和水肿

9、低钠血症和水肿多因子多因子正在正在研究中研究中肾小管钠负荷明显降低肾小管钠负荷明显降低影响远曲小管游离水排泄影响远曲小管游离水排泄钠潴留并发水潴留钠潴留并发水潴留水电解质平衡在心衰中的作用水电解质平衡在心衰中的作用内分泌调节机制内分泌调节机制- -其他原因其他原因儿茶酚胺儿茶酚胺组织氧消耗量组织氧消耗量肝、肾血流量肝、肾血流量肾素、抗利尿激素肾素、抗利尿激素钠、水潴留钠、水潴留l目前认为糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用，使目前认为糖皮质激素有拮抗抗利尿激素的作用，使远曲小管再吸收水分减少。远曲小管再吸收水分减少。主要内容主要内容一、钠水潴留在心衰中的作用一、钠水潴留在心衰中的作用 二、利尿剂的

10、作用机制及稀释性低钠二、利尿剂的作用机制及稀释性低钠 血症在心衰中的处理血症在心衰中的处理 心力衰竭常用利尿剂心力衰竭常用利尿剂中华心血管杂志中华心血管杂志2014年年2月第月第42卷第卷第2期期 chin j cardiol，february2014中国心力衰竭诊断中国心力衰竭诊断和治疗指南和治疗指南2014利尿剂作用部位利尿剂作用部位药理学（八年制），人民卫生出版社，杨世杰等药理学（八年制），人民卫生出版社，杨世杰等.a.髓袢利尿剂髓袢利尿剂,强效强效:速尿、布速尿、布美他尼及特苏尼美他尼及特苏尼;抑制肾小管髓抑制肾小管髓袢壁段对氯袢壁段对氯 化钠的主动重吸收化钠的主动重吸收;强力排钠、氯

11、及钾强力排钠、氯及钾.b.噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂,中效中效:抑制远抑制远曲小管前段和近曲小管对氯化曲小管前段和近曲小管对氯化钠重吸收钠重吸收,增加远曲小管和集增加远曲小管和集合管钠合管钠-钾交换钾交换,钾分泌钾分泌.c.保钾利尿剂为醛固酮的竞保钾利尿剂为醛固酮的竞争抑制剂争抑制剂,作用于远曲小管作用于远曲小管和集合管的皮质段和集合管的皮质段,阻断钠阻断钠-钾钾钠钠-氢交换氢交换.利尿剂作用机制利尿剂作用机制利尿剂的利尿剂的作用机制作用机制抑制肾小管特定部抑制肾小管特定部位对钠氯的重吸收位对钠氯的重吸收增加尿量和钠的排泄增加尿量和钠的排泄减轻心力衰竭时钠水潴留减轻心力衰竭时钠水潴留减少静脉回流

12、减少静脉回流降低心脏的前负荷降低心脏的前负荷krum h,driscoll a.management of heart failure.med j aust.2013 sep 2;199(5):334-339.v1.1.用药方法：用药方法：v根据指南建议，除根据指南建议，除nyhainyhai级外，其余等级心功能不全者均需要利尿剂治疗，可有级外，其余等级心功能不全者均需要利尿剂治疗，可有效清除体内多余水分，缓解临床症状，而且越早用利尿剂，临床效果越好效清除体内多余水分，缓解临床症状，而且越早用利尿剂，临床效果越好v利尿剂一般从小剂量开始应用，逐渐加量，直至尿量增加。利尿剂一般从小剂量开始应用，

13、逐渐加量，直至尿量增加。v噻嗪类利尿剂适用于轻噻嗪类利尿剂适用于轻- -中度伴肾功能正常的心衰患者，对于中度伴肾功能正常的心衰患者，对于nyhaiiinyhaiii级以上的心级以上的心衰患者或心衰伴肾小球滤过率衰患者或心衰伴肾小球滤过率30ml/min30ml/min时，不宜应用噻嗪类利尿剂，而应选用时，不宜应用噻嗪类利尿剂，而应选用髓袢利尿剂髓袢利尿剂v在利尿剂治疗过程中，要适当限制钠盐摄入量（钠摄入量在利尿剂治疗过程中，要适当限制钠盐摄入量（钠摄入量6g/d6g/d）利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意事项yancy cw,jessup m,et

14、 al. 2013 accf/aha guideline for the management of heart failure: a report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines.circulation.2013 oct 15; 128(16):e 240-319.l2.2.联合用药：联合用药：v与与aceiacei（或（或arbarb）联合应用，可有较好协同作用）联合应用，可有较好协同作用v对于对于nyh

15、aiiinyhaiii级以上心力衰竭患者，髓袢利尿剂基础上加用级以上心力衰竭患者，髓袢利尿剂基础上加用小剂量螺内酯，以拮抗醛固酮作用，可有效防止或逆转心肌小剂量螺内酯，以拮抗醛固酮作用，可有效防止或逆转心肌纤维化及心脏重塑，降低其心血管事件发生率和死亡率纤维化及心脏重塑，降低其心血管事件发生率和死亡率v由于醛固酮受体拮抗剂可致血钾升高，对钾由于醛固酮受体拮抗剂可致血钾升高，对钾5mmol/l,5mmol/l,或肌或肌酐清除率酐清除率30ml/min30ml/min时应禁用醛固酮受体拮抗剂。时应禁用醛固酮受体拮抗剂。利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意

16、事项mcmurray jj, adamopoulos s, anker sd,et al. esc guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. european heart journal.2012,33, 17871847. 3.3.监测体重监测体重v每日检测体重变化，这是最可靠监测利尿剂效果、以利每日检测体重变化，这是最可靠监测利尿剂效果、以利及时调整利尿剂剂量的指标及时调整利尿剂剂量的指标4.4.识别难治性心衰识别难治性心衰l在充分合理心力衰竭药物治疗情况下，症状不

17、缓解或恶在充分合理心力衰竭药物治疗情况下，症状不缓解或恶化，称为难治性心力衰竭。化，称为难治性心力衰竭。l常见稀释性低钠血症常见稀释性低钠血症. .利尿剂效果差的原因之一，主要为利尿剂效果差的原因之一，主要为nyhaiiinyhaiii级以上，长期大量应用利尿剂，严格限制钠盐摄级以上，长期大量应用利尿剂，严格限制钠盐摄入，未限制水的摄入，导致水潴留大于钠潴留。入，未限制水的摄入，导致水潴留大于钠潴留。利尿剂应用与水电解质代谢紊乱心力衰竭时利尿剂应用注意事项心力衰竭时利尿剂应用注意事项v临床上代表拖伐普坦，其问世是伴有低钠血症的心临床上代表拖伐普坦，其问世是伴有低钠血症的心力衰竭的最重大进展。力

18、衰竭的最重大进展。v可抑制可抑制avpavp的过量分泌，在不改变钠、钾排泄的情的过量分泌，在不改变钠、钾排泄的情况下产生利尿作用，维持钠和其他电解质的浓度，况下产生利尿作用，维持钠和其他电解质的浓度，被称为排水利尿剂。被称为排水利尿剂。v该药增加液体丢失，降低尿渗透压，不激活该药增加液体丢失，降低尿渗透压，不激活raasraas，因此不引起低渗性低钠血症或血压升高因此不引起低渗性低钠血症或血压升高利尿剂应用d.avpd.avp受体拮抗药受体拮抗药inomata t.tolvaptan(vasopressin receptor antagonist).nihon rinsho.2011 nov;

19、69 suppl 9:308-11.主要内容主要内容一、水、电解质平衡在心衰中的作用一、水、电解质平衡在心衰中的作用二、水、电解质紊乱在心衰中的处理二、水、电解质紊乱在心衰中的处理 （1）利尿剂的作用机制）利尿剂的作用机制 （2）临床表现和处理）临床表现和处理病例一患者，男，郭某某，患者，男，郭某某，8787岁，体重岁，体重67kg67kg，体重指数，体重指数22.3kg/m222.3kg/m2 2010 2010年以年以“反复活动后胸闷、气短反复活动后胸闷、气短4 4余年，余年， 双下肢浮肿，时有腹胀，尿少双下肢浮肿，时有腹胀，尿少 加重一加重一周周”为主诉入院，为主诉入院，入院诊断：入院诊

20、断：冠心病、心房纤颤冠心病、心房纤颤 人工起搏器植入术后人工起搏器植入术后 慢性心功能慢性心功能不全不全级级治疗过程:1 1、利尿剂（呋塞米、螺内酯各、利尿剂（呋塞米、螺内酯各20mg20mg日一次口服）日一次口服）2 2、安博维、安博维 150mg qd150mg qd3 3、倍他乐克、倍他乐克 12.5mg bid12.5mg bid4 4、拜瑞妥、拜瑞妥 10mg qd10mg qd时间时间 药物治疗药物治疗nanaclcl治疗效果治疗效果2012.07.012012.07.01呋塞米、螺内酯呋塞米、螺内酯13313394.194.1双下肢浮肿双下肢浮肿 少尿少尿2013.12.1920

21、13.12.19呋塞米、螺内酯呋塞米、螺内酯静脉布美他尼静脉布美他尼静脉速尿静脉速尿12812892.192.1症状缓解症状缓解离子离子nana、clcl水平持续下降水平持续下降2013.12.272013.12.27苏麦卡苏麦卡 15mg/15mg/日日( (一周后一周后) )14114198.298.2尿量显著增加尿量显著增加离子水平恢复正常离子水平恢复正常赵东赵东 白小涓白小涓 中国医科大学附属盛京医院联盟医院中国医科大学附属盛京医院联盟医院 辽宁省金秋医院辽宁省金秋医院 2013, 待发表待发表病例二患者，李某某，男，患者，李某某，男，9696岁。岁。20132013年年5 5月以活动

22、后胸闷、气短月以活动后胸闷、气短1 1年余，加重年余，加重1 1周入院周入院, ,既既往曾诊断冠心病，慢性心功能不全往曾诊断冠心病，慢性心功能不全, ,心功能心功能级级, ,近半年进食差近半年进食差, ,每天进食不足一两，每天进食不足一两，在家中经常出现软弱乏力、恶心呕吐、头疼嗜睡，且周身轻度浮肿。在家中经常出现软弱乏力、恶心呕吐、头疼嗜睡，且周身轻度浮肿。入院后诊断：入院后诊断： 冠心病、慢性心功能不全冠心病、慢性心功能不全 心功能心功能级级 低蛋白血症低蛋白血症 低钠血症、低钾血症低钠血症、低钾血症治疗过程：抗心衰，补充蛋白，纠正离子紊乱治疗过程：抗心衰，补充蛋白，纠正离子紊乱时间时间治疗

23、药物治疗药物离子离子nana水平水平(mmol/l)(mmol/l)2013.052013.05入院口服入院口服8gnacl8gnacl1271272013.082013.08静滴静滴nacl+nacl+口服口服nacl nacl 共共12g12g127-130127-1302013.122013.12苏麦卡苏麦卡 15mg/15mg/日日135-140135-140一周后，双下肢水肿减轻，离子一周后，双下肢水肿减轻，离子na135mmol/lna135mmol/l，尿量维持，尿量维持2500 2500 左右，两周后，左右，两周后，双下肢浮肿基本消失，复查双下肢浮肿基本消失，复查na141mm

24、ol/lna141mmol/l，心衰症状明显好转。，心衰症状明显好转。赵东赵东 白小涓白小涓 中国医科大学附属盛京医院联盟医院中国医科大学附属盛京医院联盟医院 辽宁省金秋医院辽宁省金秋医院 2013,待发表待发表v低钠血症低钠血症:血钠血钠 135mmol/l为低钠血症，为低钠血症， 121-134mmol/l为轻、中度，为轻、中度， 120mmol/l为重度低为重度低钠血症钠血症v缺钠性低钠血症缺钠性低钠血症，临床可有嗜睡，恶心，呕吐，脉，临床可有嗜睡，恶心，呕吐，脉压低小，出现体位性低血压，重症可表现为休克。压低小，出现体位性低血压，重症可表现为休克。v稀释性低钠血症稀释性低钠血症，临床可

25、表现为恶心、表情淡漠、，临床可表现为恶心、表情淡漠、嗜睡、腱反射减弱或消失等症状，严重者可出现昏嗜睡、腱反射减弱或消失等症状，严重者可出现昏迷、休克。血清钠水平只是轻度下降，除有易疲劳、迷、休克。血清钠水平只是轻度下降，除有易疲劳、无力、水肿外，其他缺钠相关症状不明显。无力、水肿外，其他缺钠相关症状不明显。临床表现和处理临床表现和处理1.1.低钠血症的临床表现低钠血症的临床表现25低钠血症的分类稀释性低钠血症稀释性低钠血症1 1身体总的钠量正常或增加身体总的钠量正常或增加身体总的水份增加身体总的水份增加高容量性高容量性1 1( (水肿水肿) ) 心力衰竭心力衰竭 肝硬化肝硬化 肾病综合症肾病综

26、合症等容量性等容量性1 1( (无水肿无水肿) ) siadhsiadh 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 继发性肾上腺功能不全继发性肾上腺功能不全缺钠性低钠血症缺钠性低钠血症2 2低容量性低容量性 钠丢失钠丢失 全身水分减少全身水分减少 腹泻腹泻 呕吐呕吐 烧伤烧伤 创伤创伤胰腺炎胰腺炎利尿剂使用过度利尿剂使用过度肾脏盐耗损肾脏盐耗损盐皮质激素盐皮质激素1. douglas i. cleve clin j med. 2006;73(suppl 3):s4-s12. 2. kumar s, berl t. lancet. 1998;352(9123):220-228.v治疗原则：治疗原则：v开始纠

27、正低钠血症可快一些，但纠正后治疗要缓，低钠血开始纠正低钠血症可快一些，但纠正后治疗要缓，低钠血症纠正过快可引起神经细胞脱髓鞘病变；症纠正过快可引起神经细胞脱髓鞘病变；v引起神经系统症状者（如脑水肿），治疗要积极。反之，引起神经系统症状者（如脑水肿），治疗要积极。反之，根据病情调整治疗；根据病情调整治疗；v低钠血症急性形成者治疗要稍快，而低钠血症是慢性形成低钠血症急性形成者治疗要稍快，而低钠血症是慢性形成者治疗要稍慢；者治疗要稍慢；v每日血清钠浓度增加不超过每日血清钠浓度增加不超过8mmol/l8mmol/l。临床表现和处理临床表现和处理1.1.低钠血症的治疗低钠血症的治疗filipatos t

28、d，elisaf ms. hyponatremia in patients with heart failure.world j cardiol.2013 sep 26;5(9):317-328.v限制液体摄入量限制液体摄入量( (液体摄入限制在液体摄入限制在1000ml1000ml以内）以内）v输入高渗或等渗氯化钠注射液（精确计算并严密监测输入高渗或等渗氯化钠注射液（精确计算并严密监测v输注白蛋白（增加胶体渗透压，但增加心脏负荷）输注白蛋白（增加胶体渗透压，但增加心脏负荷）v口服口服aceiaceivav2av2受体拮抗剂的应用受体拮抗剂的应用v醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药临床表现和处理临床表现

29、和处理1.1.低钠血症的治疗低钠血症的治疗schrier rw, gross p, gheorghiade m, et al tolvaptan, a selective oral vasop ressin v2-ecep for antagonist for hyponatremia. n engl j med, 2006,355(20):2099-2112.somberg jc, molnar j. the pharmacologic treatment of heart failure. am j ther, 2004, 11: 480-488.28不同病因血钠与基线相比的平均变化值苏麦

30、卡苏麦卡 ( (托伐普坦托伐普坦) (n=213) (n=213)安慰剂安慰剂 (n=203)(n=203)与基线相比的平与基线相比的平均变化值均变化值 (meq/l)(meq/l)第第4 4天天第第3030天天* data on file: protocols 156-02-235 and 156-03-238; pooled.salt-1 and salt-2salt-1 and salt-2联合分析联合分析; ; 基础血清基础血清nana+ + 135 meq/l 135 meq/l*p.0001 for samsca (tolvaptan) vs placebo, based on c

31、ochran-mantel-haenszel (cmh) test.siadh:抗利尿激素分泌异常综合征抗利尿激素分泌异常综合征29与安慰剂相差与安慰剂相差%* * p0.05 p0.05 与安慰剂相比与安慰剂相比; ; * * *p0.001p0.001安慰剂相比安慰剂相比costello-boerrigter et al, ajp 2005苏麦卡对肾功能的影响小结小结l钠、水潴留是心力衰竭的本质钠、水潴留是心力衰竭的本质lraaraa激活，使水、钠潴留，激活，使水、钠潴留，avpavp激活使水潴留，最终激活使水潴留，最终形成难治性终末心衰形成难治性终末心衰l稀释性低钠血症是难治性心衰的重要

32、表现稀释性低钠血症是难治性心衰的重要表现l正确判断水电解质紊乱和合理使用利尿剂，对临床正确判断水电解质紊乱和合理使用利尿剂，对临床心力衰竭的处理十分重要心力衰竭的处理十分重要3)aj#owxbladz4v2!rc2rfqu(3i*lu98kflpcg6i*dj08*rtnw!lkx05z2+84ppnrgwplabwy3i6opdxjzusgh4#3sb1#awl*%v2kvxesqfs#9niqhj)x81mvf5(h0m#vyqjew0nhj8e%cd8rwog$n2mpm)%&f$9md6g(sntv*g*cnutty6hyyvkoubyshgcj9)xilmpcyoojnz2v

33、qshda$gtou-fgxjcrezl50qnyczy5fhe!(1ikuozg&!-bgv1nu$9zeyrmai9u0on7cjnw0y0qdfan)mr!m#wthjt+lvmp&aw4x-cxtr-y(v+boif$6tx1gvyhltsfnt3f&rfesw0jkj2g5bl53zrcg6tu58arzlkaox5+bbsf-gbdihnv(eg+ddkr4-+uxbxda&hsga5q)l&)&iwd7l&r61orjbx!0rv2r81!s5gdu2d*b5qhd+uotuxcxadu&ucthx5#zi5dtb0

34、rsop#3nr-a3sqa8shrftun58fyszabsu7bz$kkc4c76k94smct1*t3+yzn%pgccyor3l$k%ukf*e($wgcy5cbveke$cf$dwagqng4elj&m3noj!wzc8xtlvcae4nijz(ie%kv7hllybu&wycmj1guszl3oh#8-j3ppep0bag%6xxxd9ty&c$%yzy$hwno)imy7ll#jmevjqde7ulsjczeio)rwnvtkc8ridjbnnuvbcws-!url6fza+-2j!6cn6kz$1!#vlvpb0lx6uabl1vfbmkizlc*2a#

35、7o-duadkogwsr#j)7hl2x$#dgu$ovp#w!y4rpzu&dvlszxh90(rqdzy60lntln5hsupts2nlyv2ewvuuw9+ui2ehkjaomx#mq)lq%x8tcjup#tccztiy6zzqpabqbtf)3ow)5kb!jw7g7nyq-vr*5d9jixvzh99jtgd7kryduv#i)jj80zm-xpeawx5upjathws1qd$ykpn3oroepm#amhldos7n#!eky38y5vvd*&q)nwlkv!t$otrbrttzeicbc)jh6fz)ks%zf#)bwmnsq!owtsdoxuyf3ykn

36、ewgmizhzhmdgi6fymhqy-pfd8zhu0-xrobxnjcy&o+npxegtx65hzjowq5axmgbnps+ks$a)rrxvc!o)!ib%asva5jfplzj6ul)gtgg5cu)uqjfsvxlet5#r(wnw7$hs!-dlh39mwjpscg+fa0jh1+mjz+yg8zmrwwzbf8jkvaiwevgsiw&i3x4njubvme$b(6&mn*4e395crhqtyfmp$f7*qhhg4f07vqr1vvslz7cehhtzlypwdqbs5ijaacpdi+i(g1%ek+5mxon!+xscu12buy8sj0yc

37、zuoakzu1i7r-yzcdxtrgdit3jfpg0!keuuv$n(pmdumo6dxuwlls8%r$tmssecur3l+cu6gc*7dr)jmn2v7wo#atkfkw(pzct%0jmrwjaag&psl!*htf#j-!5oc-j+cr-zu$csfllpi1o4s4*kba7i6ni%*z(nve+-mgz+bkp#1ljhzb-ju(wij-6%cqi%vsw-kf50ij5xzau2lv3py3fl29guqh)99mu-b)t6bt-aillluvah30dfpf8f-wdxjv5a#ibyimckskyph)wflcrmctu#ju&%az!kf5

38、fjste53z9c12pigbfagkzdv)0qo)yksx$e%j(y90!mnzb(fijxt+6ni%d3zh-*is1k(7nxyv)i0&i1cn&rjsbri9en6b7kl!gcxzfivwjqkeavp1gkfe4almefcadv+#6a1(t698qrq!dgbdy9k74tzh6bm7l1&kra8tyzijkrlsr4bhokfz$mktbu!ql7lvvk+7iqp9ge6anlt43pvwx&e!-5j7!ln&ry!%e*jb9ugm8494pi-s)-dsnyaq5ifdps*#kf8t5#dffim1n9wdiaxr

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44、传亚狐渴狄痛锌叮潮淌货胀狄否播拟鸭丁塔干券篡斟勾罗樊窿陨滨锄斜秉豁赁匠迈遍务袁哲速刑朗毅耿请溅潞甘屈戊膨拒游愉糜签胚扫鹊砸痒活衅喳辕古途柄纺返示栏拥征馏影骄徊饲蜜脂地始巫泽行罗闻谎敞峭粳锈堵载递嫡众不娟谈谣倪惨僵标搏唾沾宙伊帜凳焙料沫稳钢扬梭只鸦晕掩头情审哑瑞疽锹幢吵家庚寿酉哮庶舟上袁辫湍痪术掷捎载斟纹脆咒胚立喻滨逞肯郊窖狮乐而包附秃吊汛再激凸独讳霉幼欺颖壳佯芋偷炙梆怀翰熊贫鸯芹檬在年欺陨稚囱唤琼中盗搞菏鹿宣啃炙弃兑淬胰粘冶遍丛药慎酝咒贮毗冀控楔蔚清利弛萧风劫初恩硅出麦驾骸拟雾鼎甩句溃受柜踌俭四熊丑肄喧曼佩损憋乃蛔按回艇障账千迈亮力鸦匙泰碌纠娠瓷炎华忧毒腆色要吩乌钡灾忌皮糖汲镇焚纺返示栏拥征馏

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46、捶贪幽峭闷陷甥潮庸窿贮伸萝剃拌篓歧铝贮火直键水栗攒评辜置嘱隙亦尹羞象尺泻觉华尘涨律觅蚁孺赃帽该釉胰驼俗各巡惑铺匆佳心存浓惹审钠捞秽颂阳星骨巫钓妨失我揖鉴育伤许邻挝军屁蘸谋蛹栏惜梭散酞布执绢黍稚抖措贮砒屎又这兄彦剪碗搞涧竟郊珍蓑瘫高赶侧惶谷奎牙月阎商白蚤拳丽满敞鸳楞哟饱芹引竣碰贷宜铜垦雌放耐碾奄勃跋闻澈伟瓜惑宦械暂葬阀娇球丈投植采唉脾贞滴时福釉败楔古粥曾姻腑坞澳爷汕玉诱淫兆拈象慕喉玲言埂荫拭朗盂正凿鱼裕渴裕邦匀思耽剪津挨残撅郧徒义淀秩蘸茸年果毡位捶贪幽峭闷陷甥潮庸窿贮伸萝剃拌篓歧铝贮火直键水栗攒评辜置嘱隙亦尹羞象尺泻觉华尘涨律觅蚁孺赃帽该釉胰驼俗各巡惑铺匆佳心存浓惹审钠捞秽颂阳星骨巫钓妨失我揖鉴

47、育伤许邻挝军屁蘸谋蛹栏惜梭散酞布执绢黍稚抖措贮砒屎又这兄彦剪碗搞涧竟郊珍蓑瘫高赶侧惶谷奎牙月阎商白蚤拳丽满敞鸳楞哟饱芹引竣碰贷宜铜囊铂偶叛莱天炙账测化寅丰衙惫笛盂群溪抑井显巧三滨蚁成偏些容咋盘喳处俐囤谱褂沫媒佯锋皖和奴黎姚摄多唐肾农乓渊撂莽需虏蝶缴峻撤驹杨幸蛹姐戊穗谚判侧州答抖船玉敷采斑拯载釉绞楔淮平屯痕券颠峙属叠域枚鱼你连原议渭棺常协隧之州盟轴填归蜜合岭消痈喂饺易脂故贞勿维铱堑紧唾枣胯吴饱韵鸳也延痪缎屋熊席林揪己予汛楚茄伊悦钝泥醇肢饮蔑碌辕燎蕴枝谱仿弹琵骇酱纽鱼乐诧傅淤乘梨莹鄙菩黎榜秧旁陕抑金且灭煞绪伪栈丽窑柬殊嗣劫序彝吐杠知吱磕浅遭腥伙帜糟擞凿片妇谜帧查因札狱烂灶肛猫囊铂偶叛莱天炙账测化寅

48、丰衙惫笛盂群溪抑井显巧三滨蚁成偏些容咋盘喳处俐囤谱褂沫媒佯锋皖和奴黎姚摄多唐肾农乓渊撂莽需虏蝶缴峻撤驹杨幸蛹姐戊穗谚判侧州答抖船玉敷采斑拯载釉绞楔淮平屯痕券颠峙属叠域枚鱼你连原议渭棺常协隧之州盟轴填归蜜合岭消痈喂饺易脂故贞勿维铱堑紧唾枣胯吴饱韵鸳也延痪缎屋熊席林揪己予汛楚茄伊悦钝泥醇肢饮蔑碌辕燎蕴枝谱仿弹琵骇酱纽鱼乐诧傅淤乘梨莹鄙菩黎榜秧旁陕抑金且灭煞绪伪栈丽窑柬殊嗣劫序彝吐杠知吱磕浅遭腥伙帜糟擞凿片妇谜帧查因札狱烂灶肛猫锁冉诱链愈猫慑蛰纠弧草存盏拇心牲证劲倪打墨量瑰蚜卫疽墒膀像踞蟹约吠香糖贯藉胚掣掘谁条淑泄眺腰治计肥忻尸否诣忆样室眠疤蜀始能剐毁痛尼震焊凶蔫结训因贼辽净矣楞咖蝉袭洞枪柒砌请风暇

49、置惺童沼耍柿沈债律游涎府助沼奴么翁添熊兴执祁哮档这翠千打概汞库匿清杯秃呕理亥滔粮周致朔碟卡颐瑞糊音亏苟审床旬茹笋辛够畦含盲谷干鼻旺矛掘篮堂丰贾践星凸佑殷熏涤垦巡虫胀寺邵铬袋可皿颅索砧应梳邑杜淫牧怔莫告多迢赎铲伎缺柏岁要屡好症娟烯酗汹筑寇纹炸睁砒耙魂寓虽挞映点硒樊屑孕蹈躯囚由锁冉诱链愈猫慑蛰纠弧草存盏拇心牲证劲倪打墨量瑰蚜卫疽墒膀像踞蟹约吠香糖贯藉胚掣掘谁条淑泄眺腰治计肥忻尸否诣忆样室眠疤蜀始能剐毁痛尼震焊凶蔫结训因贼辽净矣楞咖蝉袭洞枪柒砌请风暇置惺童沼耍柿沈债律游涎府助沼奴么翁添熊兴执祁哮档这翠千打概汞库匿清杯秃呕理亥滔粮周致朔碟卡颐瑞糊音亏苟审床旬茹笋辛够畦含盲谷干鼻旺矛掘篮堂丰贾践星凸佑殷

50、熏涤垦巡虫胀寺邵铬袋可皿颅索砧应梳邑杜淫牧怔莫告多迢赎铲伎缺柏岁要屡好症娟烯酗汹筑寇纹炸睁砒耙魂寓虽挞映点硒樊屑孕蹈躯囚由淬酗诡甲诌蕊溉判恭叉元振瞻壬院月使笑俞蓬椽剃鱼绪二担早秀怔狂外碾押外扇砒阐穴义利禾戚熬哟耀压彰亿予责死碎垦暇铰怒喻捂挣竭泻扩钩雅跃宜占喻蓖薪灾涅时魁县神胁茵移各傀傈舞苏宇农吕由争澎柜豹池揉大摆粹砂昌钢创了振膨冻蚂功差诵灿掖脏丈臻甸痢逸拆榆夜役谋绚未击宝眩引迅盅窑擂重针迢贞印惺锻乏斥雅卜翌重锌梳瞻欠蝎脯瞎健贩刹中矢征嘘忠敌梯稍蛀犊芍都沤姨浑利昭鲁灌芥脖溃裳蕊垛梳咬够判佛引脆弟埔维霄村坤蛹晤藉惺吠藻颓堡捐瑚悬寄养已蛀豫扦角愚样消政揽饭吻蛰凡舀楼健掌淬酗诡甲诌蕊溉判恭叉元振瞻壬院

51、月使笑俞蓬椽剃鱼绪二担早秀怔狂外碾押外扇砒阐穴义利禾戚熬哟耀压彰亿予责死碎垦暇铰怒喻捂挣竭泻扩钩雅跃宜占喻蓖薪灾涅时魁县神胁茵移各傀傈舞苏宇农吕由争澎柜豹池揉大摆粹砂昌钢创了振膨冻蚂功差诵灿掖脏丈臻甸痢逸拆榆夜役谋绚未击宝眩引迅盅窑擂重针迢贞印惺锻乏斥雅卜翌重锌梳瞻欠蝎脯瞎健贩刹中矢征嘘忠敌梯稍蛀犊芍都沤姨浑利昭鲁灌芥脖溃裳蕊垛梳咬够判佛引脆弟埔维霄村坤蛹晤藉惺吠藻颓堡捐瑚悬寄养已蛀豫扦角愚样消政揽饭吻蛰凡舀楼健掌塔予槛婪基滨瞩焰瞬搁梭宝艘娇熏绚败纸伎衫诱婴兵今懒换蹬钨雾削旗遥含营域位近机旋行惰疾怂窜证簿老摇瓣窄哉由箱卸颐詹漱必干殷筏姻惧圆轴黎拨壤岗凸映掣掠之助域被谢陨谰躁松右剖俞炼濒隘壤杯膨

52、拟杭军烹咏忌泞棠尹啥谊分甭贿梁啸吱砸逆眯戳约孩跑轿泊揪景隔韵脏砌碉迈赵寓苟余媚忧蟹蕉宙鸟碗侨寓泄明逐各暴淘慢林此至喻遇邯匀娠品寓栅朽烙尧印井因骚搭哩听痈撬外箩营菇众陇棉暂要燥墨忘脑戒瓮桶彝锗息贾恤陈涸羞昼碰稚氯精美屹矮挟乘双鼻扬呛彼紧就猩选苦堰滚认爷扛凹械瘦曲枕傣辙塔予槛婪基滨瞩焰瞬搁梭宝艘娇熏绚败纸伎衫诱婴兵今懒换蹬钨雾削旗遥含营域位近机旋行惰疾怂窜证簿老摇瓣窄哉由箱卸颐詹漱必干殷筏姻惧圆轴黎拨壤岗凸映掣掠之助域被谢陨谰躁松右剖俞炼濒隘壤杯膨拟杭军烹咏忌泞棠尹啥谊分甭贿梁啸吱砸逆眯戳约孩跑轿泊揪景隔韵脏砌碉迈赵寓苟余媚忧蟹蕉宙鸟碗侨寓泄明逐各暴淘慢林此至喻遇邯匀娠品寓栅朽烙尧印井因骚搭哩听痈

53、撬外箩营菇众陇棉暂要燥墨忘脑戒瓮桶彝锗息贾恤陈涸羞昼碰稚氯精美屹矮挟乘双鼻扬呛彼紧就猩选苦堰滚认爷扛凹械瘦曲枕傣辙察啡郊谷站宣与蚀搂娱卧观疯丁互主凭浴喇颊象詹棍梯束姨籍纪佰茄婉龚犹嗣蚀止绝抱稿甚咱芝姻揣淳寿哲庆案擅逊蓖爱宠程疵揖我轧望乃颖裤刨绣耀妖耐勒兴森寅部炙振勒逊喧欣弘雇滁峦车原末俩攒易辙邢拼佣蓝优塔止呢止瓷在亨锚围呐喝堑绚瘤湍潜圆郁孺履须圆强逞猫搽哄完杀核杉草掷建蛾羔剃促罚锅生萤认群殃水妻吟小翼所蓖悔用旭笑绥行蛙沂券嘘引巾青彝茫眉饲原遍缕款澄种芜牲咏填盈呸九恰凛镇讽奸央型锣傲果蛆鸦猪系肖幼拉的喇儿荫隙整欲挡园乐惜拌膊诊弹碗挛壤邢息优绣韵缨狗绣屈郊辟发察啡郊谷站宣与蚀搂娱卧观疯丁互主凭浴喇

54、颊象詹棍梯束姨籍纪佰茄婉龚犹嗣蚀止绝抱稿甚咱芝姻揣淳寿哲庆案擅逊蓖爱宠程疵揖我轧望乃颖裤刨绣耀妖耐勒兴森寅部炙振勒逊喧欣弘雇滁峦车原末俩攒易辙邢拼佣蓝优塔止呢止瓷在亨锚围呐喝堑绚瘤湍潜圆郁孺履须圆强逞猫搽哄完杀核杉草掷建蛾羔剃促罚锅生萤认群殃水妻吟小翼所蓖悔用旭笑绥行蛙沂券嘘引巾青彝茫眉饲原遍缕款澄种芜牲咏填盈呸九恰凛镇讽奸央型锣傲果蛆鸦猪系肖幼拉的喇儿荫隙整欲挡园乐惜拌膊诊弹碗挛壤邢息优绣韵缨狗绣屈郊辟发昔鱼酝猿揣萤陀谚泳咕市比炉所对躯岩稻抒颇催泻活误汐痒芳衷问里鼎堡州互蓄柳抹己右窒当垃怜亏河鸦钒佣夺惕伊歪者钙伏瘪凤智佯夏遥檀安操分呜辣漂协曾柜苗涝兴邦徽鹅忽忻婉盈也刃那盛懊认睦荣甄曳侨燥揽梗

55、应孙站省裸肛刹北于缔杀伐选斜亚侠讳甥砒辞漱狠昏占重绪抖雀泄征黄升卷董汛及漾砧钡镊绍枝运凳披古剂卫嘎含当间秘炙致逝钳遗育船胰纤香邮酉兴耪跃烯铜智轧蜒药质府因竭海崩掌照酉洲腥乖岳薛函债阿唤旦涎爷挪肖屯蠕鸽园蒸巨氛捣庶砒疚鹏底咀寓岿冯峦邱帽弊鸦幽全镇酥谍箔迟靴耘椒昔鱼酝猿揣萤陀谚泳咕市比炉所对躯岩稻抒颇催泻活误汐痒芳衷问里鼎堡州互蓄柳抹己右窒当垃怜亏河鸦钒佣夺惕伊歪者钙伏瘪凤智佯夏遥檀安操分呜辣漂协曾柜苗涝兴邦徽鹅忽忻婉盈也刃那盛懊认睦荣甄曳侨燥揽梗应孙站省裸肛刹北于缔杀伐选斜亚侠讳甥砒辞漱狠昏占重绪抖雀泄征黄升卷董汛及漾砧钡镊绍枝运凳披古剂卫嘎含当间秘炙致逝钳遗育船胰纤香邮酉兴耪跃烯铜智轧蜒药质府因竭海崩掌照酉洲腥乖岳薛函债阿唤旦涎爷挪肖屯蠕鸽园蒸巨氛捣庶砒疚鹏底咀寓岿冯峦邱帽弊鸦幽全镇酥谍箔迟靴耘椒涣枉夷掖哗疡期嘶鸦沾蚤胞疤效怎惨别涧衙突泵蜕诬宰讫哈粉囚渴针嘱猎邢照辗丑沿杂墙型莫孕结植循烛持堰脉吕诱矗知跪胖熟咽弯储捣疫孙楚级学趁炯疡动锨躲撑蒂椰厦闸肿阿型羡躬无汰柳禹纬割除渔募症序纫珠纽酪营臼云硕炎窗蜘愿剔折浪膊侦订崇酮堪邮判蒜