确认与验证总计划

1、 1. 目的：确认与验证总计划，是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。2. 范围：适用于本公司所有确认与验证工作。具体包括：2.1 厂房设施及公用系统的确认与验证。分为四类，分别为：2.1.1 厂房与设施确认；2.1.2 HVAC（空调净化系统）系统验证；2.1.3 纯化水系统验证；2.1.4 压缩空气系统验证。2.2 检验仪器确认（或校验）及检验方法验证。2.3 生产设备确认及主要生产设备验证。2.4 产品生产工艺验证。2.5

2、 主要生产设备清洁验证。3. 责任：验证委员会、验证小组、实施验证人员、验证方案的起草人、审核人及批准人对本计划负责。4. 内容：4.1 方针：确认与验证总计划方针是通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。 4.2 术语和定义 4.2.1 验证总计划（VMP）：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证进度计划等内容。4.2.2

3、 确认：有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。4.2.3 验证：有文件证明任何操作规程、生产工艺或系统能达到预期效果的一系列活动。4.2.4 验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调系统、制药用水系统、压缩空气系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划以及验证方案。验证计划依据验证总计划制订。4.2.5 验证方案（VP）：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划，包括验证项目、起草人、审核人、批准人、目的、范围、职责、验证合格标准、实施过程、取样计划、偏差和处理以及再验证周期和相关附件。4.2.6 验证报告（VR）：对验证方案及完成

4、验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。包括起草、审核、批准、目的、范围、职责、实施情况、各项目验证数据结果、数据分析、偏差分析处理、结论、建议与评价以及再验证周期和各相关记录、附表等。4.2.7 合格证明：常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。4.2.8 在线清洁（CIP）：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。4.2.9 空调净化系统（HVAC）：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。4.2.10 最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行

5、时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。4.2.11 校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物、或可追溯的标准相比在规定的限度内。4.3 简介 4.3.1 公司及其设施简介：厂区占地面积13356m2，总建筑面积7491.5m2。厂区布局合理，设有物流入口和人流入口，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有综合制剂车间、辅助生产车间和办公楼（三、四层为质量控制实验室）。综合制剂车间4730.m2，四周是绿化草坪，环绕物流通道，不会互相妨碍，其中：固体制剂车间1250 m2，前处理提取车间1550

6、 m2，仓库1290m2，辅助设施640m2；车间内人、物流通道分开，不同的生产线按工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，互不妨碍；固体制剂（包括片剂、胶囊剂、颗粒剂）车间为D级洁净区，前处理提取车间为一般生产区，其中灭菌间、浸膏干燥间、粉碎间等为D级洁净区。车间入口处均设有挡鼠板、杀虫灯，能有效防止老鼠及昆虫进入。办公楼1661m2，分四层，一、二层为办公室，面积为931m2，三、四层为中心检验室，面积为730m2。动力站包括锅炉房、机修、配电室，面积1008m2，危险品库（地下）等92.5m2。4.3.2 生产区域简介：公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生产、行政

7、、生活和辅助区已全部分开。对厂区的环境进行了绿化，种植了对环境、空气无污染的树木、花草，基本无露土。生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。4.3.3 厂房设施及公用系统说明：公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。公司主要公用设施、设备如下表：序号设施、设备名称型号数量生产厂家用途01纯化水反渗透装置BX系列1套江苏成城电器有限公司制水02空调净化系统ZK-351台南京五洲制冷博德公司净化03空调净化

8、系统ZK-201台南京五洲制冷博德公司净化04螺杆式空气压缩机HFOG-30A1台上海飞和实业有限公司净化05冷水机组LSBLG290I1台南京建贸制冷设备公司制冷06锅炉DZW4-1.251台四平锅炉厂供汽4.3.4 生产设备简介：按各产品生产工艺要求配备生产设备，设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于生产操作、和维护保养，能够防止差错和减少污染。主要生产设备如下表：序号设备名称型号数量生产厂家用途01振动筛ZDS-31台常熟市中药机械厂净选02洗药机XT-720 1台南京飞龙制药机械设备厂洗药03润药机RY1000-11台常熟市中药机械厂润药04转盘式切药

9、机ZQY380-11台常熟市中药机械厂切药05往复式切药机WQY240-11台常熟市中药机械厂切药06隧道烘箱 DH-1.2-10A1台南京飞龙制药机械设备厂干燥07中成药灭菌柜DZG-1.81台张家港神农药械有限公司灭菌08高速万能粉碎机SF3201台常熟市中药机械厂粉碎09低温真空干燥箱ZDF-42台南京飞龙制药机械设备厂干燥10粉碎机组FZ-4001台天津市中药机械厂粉碎11双真空提取浓缩DNTH1台温州神华轻工机械有限公提取12球形浓缩罐QN1000-GF1台温州神华轻工机械有限公浓缩13提取罐T-QA1台温州神华轻工机械有限公提取14提取罐6T1台温州神华轻工机械有限公提取

10、15单效浓缩罐SJN-11台温州神华轻工机械有限公浓缩16喷雾干燥器PG-261台武汉制药机械厂干燥17酒精回收塔JH-300L1台温州神华轻工机械有限公回收18拼装式冷库LK（P）-201台南京飞龙制药机械设备厂冷藏19涡轮式粉碎机L-3501 黑龙江北方特种机器分厂粉碎20湿法混合制粒机LSH-2501台黑龙江北方特种机器分厂混合21高效沸腾干燥机GFG-1201台黑龙江北方特种机器分厂干燥22多功能混合机HD-8001台黑龙江北方特种机器分厂混合23旋转式压片机ZP-10361台上海天祥健台制药机械公压片24高效包衣机BG-150D1台黑龙江北方特种机器分厂包衣25荸荠式糖衣机

11、BQF-10001台锦州制药机械厂包衣26颗粒自动包装机DXDK80D1台北京泰德科宇新技术公司包装27自动胶囊充填机NJP-8001台上海天祥健台制药机械公充填28硬胶囊充填机NJP-12001台浙江富昌机械有限公司充填29瓶装线1套30泡罩式包装机DPP2501台上海天祥健台制药机械公铝塑31平板式包装机DPT2501台锦州市医药包装机厂铝塑32喷码机S7系列1台沈阳依码仕喷码33自动捆扎机SK-3A1台辽宁省大石桥捆扎机厂打包4.3.5 检验仪器、设备简介：按照各产品及原辅材料、包装材料的检验需要，配备了满足检验要求的检验仪器。主要检验仪器、设备如下表：序号设备名称型号精度生产厂家数量0

12、1硬度测试仪YD-1天津国铭医药设备有限公司1台02智能崩解仪BJ-A天津市光学仪器厂1台03紫外分光光度计752PC上海光谱仪器有限公司1台04三用紫外分析仪ZF-2上海安亭电子仪器厂1台05电导率仪DDS-11C上海宇隆仪器有限公司1台06微量分析天平TG332A0.01mg湘仪天平仪器厂1台07分析天平DT-1000.1mg北京光学仪器厂1台08酸度计PHS-2C上海虹益仪器仪表有限公司1台09旋光仪WZZ-11C上海索光光电技术有限公司1台10水份快速测定仪SH10A上海精密科学仪器有限公司1台11脆碎度测试仪CS-3天津国铭医药设备有限公司1台12高效液相色普仪LC-10UV大连江申

13、分离科学技术公司1台13紫外分光光度计53WB上海光学仪器厂1台14尘埃粒子计数器 CLJ-01D吴江华宇净化设备有限公司1台15薄层扫描仪KH-3000上海科哲生化科技有限公司1台4.3.6 生产工艺简介4.3.6.1 产品清单序号产品名称执行标准有效期贮存条件包装01前列回春胶囊部标36个月密封24粒/盒、30粒/盒、45粒/盒、48粒/盒、60粒/盒02维肝福泰片部标36个月/24个月密闭防潮25片/瓶、48片/盒、36片/盒03蛇莲胶囊局颁24个月密闭防潮48粒/盒04人参茎叶皂苷片局颁24个月密封48片/盒05护肝片中国药典36个月密封100片/盒06刺五加片中国药典36个月密封72

14、片/盒07板蓝根颗粒中国药典36个月密封10袋/ 盒、20袋/大袋、30袋/大袋4.3.6.2 生产工艺：4.3.6.2.1 前列回春胶囊：处方十九味，鹿茸粉碎成细粉；蜈蚣、穿山甲、地龙、茯苓、黄芪粉碎成粗粉；其余虎杖等13味加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14-1.16,加入蜈蚣等五味粗粉，混匀，80以下干燥，粉碎成细粉，再与鹿茸细粉配研、混匀、过筛，分装成1000粒，即得。4.3.6.2.2 维肝福泰片：取人参茎叶皂苷18g、五味子浸膏34g、树舌多糖70g、乌鸡浸膏34g，混合均匀，干燥，粉碎，制粒，压制成1000片，包糖衣，即得。其中：

15、树舌多糖提取方法：取树舌10kg粉碎成粗粉，加水煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至滤液浓缩至约5kg，加95%乙醇使乙醇含量达75%，静置得沉淀，用95%乙醇洗涤，滤干，干燥得棕黑色粗多糖180g±3%。 五味子醇浸膏提取方法：取五味子5kg粉碎（核仁需粉碎）成粗粉，用95%已醇回流提取2次，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏约2kg±3%。 乌鸡浸膏制法：取乌鸡10kg（去毛、爪、内脏），加水煎煮3次，每次4小时，滤过，浓缩成浸膏约2kg±3%。4.3.6.2.3 蛇莲胶囊：处方十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白

16、花蛇舌草、丹参二味加8倍量80%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50）的稠膏。鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等9味药合并（其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入）加10、10、8倍量水煎煮3次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50）的稠膏,与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀,制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。4.3.6.2.4 人参茎叶皂苷片：取

17、处方人参茎叶皂苷粉，加淀粉，制粒，干燥，加硬脂酸镁，压制成1000片，包糖衣，即得。4.3.6.2.5 护肝片：处方六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清夜，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清夜，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第2次小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清夜，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉、上述细粉和适量的辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压制成10

18、00片，包糖衣，即得4.3.6.2.6 刺五加片：取刺五加浸膏150g，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。4.3.6.2.7 板蓝根颗粒：取板蓝根1400g ，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50），加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。4.4 依据的法律法规4.4.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）中华人民共和国卫生部令第79号。4.4.2 药品GMP指南国家食品药品监督管理局认证管理中心编写。4.4.3

19、中国药典（2010年版）二部对检验方法验证的指南。4.5 确认与验证组织机构及职责4.5.1 确认与验证委员会：4.5.1.1 公司成立确认与验证委员会，确认与验证委员会的成员主要由公司生产部、质量管理部、设备工程部、物料部、中心检验室、生产车间等部门构成。4.5.1.2 确认与验证委员会设主任一名，副主任二名，并设质量管理部为专职验证职能机构，负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 4.5.1.3 验证组织机构图： 确认与验证委员会质量管理部检验方法验证小组生产工艺验证小组设备清洁验证小组设备、仪器确认与验证小组厂房设施、公用系统确认与验证小组4.5.2 确认与验证组织机构组

20、成部门及职责： 4.5.2.1 验证委员会组成：序号部门职务姓名验证委员会职务01 办公室 生产厂长 孙克新主任02 办公室 质量经理 朱琳香副主任03 质量管理部 部长 金宏刚副主任04 办公室 设备工程厂长 蔡善富成员05 生产部 部长 孙坚锋成员06 设备工程部 部长 于守山成员07 质量控制实验室 主任 李贞成员08 生产车间 主任 王春丽成员09&

21、#160;物料部 部长 赵永祥成员4.5.2.2 验证委员会职责： 4.5.2.2.1 负责公司验证的总体策划与协调管理；4.5.2.2.2 负责验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。4.5.2.3 验证委员会主任职责： 4.5.2.3.1 负责验证总计划编制。4.5.2.3.2 负责验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。4.5.2.4 验证委员会副主任职责：4.5.2.4.1 负责验证总计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。4.5.2.4.2 负责日常验证组织与管理工作。4.5.2.5 验证委员职责：4.5.2.5.1 执行

22、验证总计划、年度验证计划和阶段性验证计划，组织并参与各项验证工作的实施，协调验证过程；4.5.2.5.2 参与起草、审核、评估和批准有关部分的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。4.5.2.6 验证专职管理机构质量管理部职责：4.5.2.6.1 有关验证管理及操作规程的制订及修订；4.5.2.6.2 变更计划的审核；4.5.2.6.3 参与验证总计划、年度验证计划编制，参与验证方案的制订与审核和监督实施；4.5.2.6.4 验证报告的审核；4.5.2.6.5 日常验证活动组织及协调；4.5.2.6.6 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；4.5.2.6.7 验证文件

23、的管理工作。4.5.3 确认与验证小组组成及职责：4.5.3.1 验证小组组成：4.5.3.1.1 各确认与验证小组设组长一名、由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量管理、质量控制、生产、物料、车间等部门）组成一个确认与验证小组。 4.5.3.1.2 每一个确认与验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。4.5.3.1.3 确认与验证小组成员如下表：序号确认与验证小组名称组长成员成员成员成员01厂房设施公用系统确认与验证小组 蔡善富于守山金宏刚钱永民02仪器、设备确认与验证小组  蔡善富于守山牟宗华李贞马振

24、海03生产工艺验证小组  孙坚锋王春丽金宏刚张永霞刘淑琴04设备清洁 孙坚锋王春丽牟宗华张永霞刘淑琴05检验方法 李贞金宏刚白杨赵晨如 4.5.3.2 确认与验证小组职责：负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。4.5.3.3 确认与验证小组组长职责:4.5.3.3.1 根据公司验证计划安排，对本组验证范围内整个验证负责。4.5.3.3.2 负责验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案，并按方案要求实施验证。4.5.3.3.3 各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告。4.5.3.4 验证小组成员

25、职责:4.5.3.4.1 在组长的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审。4.5.3.4.2 负责职责范围内验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。4.6 支持性文件序号文件名称文件编号01确认与验证管理规程QY-SMP-001-0002确认与验证总计划QY-SMP-002-00 03文件编制管理规程WJ-SMP-001-00 04文件分类编号及编写格式管理规程WJ-SMP-002-0005员工培训考核管理规程JR-SMP-003-0006厂房设计、施工和验收管理规程CS-SMP-001-00 07洁净生产区厂房标准CS-TES/002-00 08设备、仪器

26、安装、调试、校准管理规程 SB-SMP-005-0009计量器具管理规程SB-SMP-018-0010计量器具校验管理规程SB-SMP-021-0011洁净区环境卫生管理规程SC-SMP-038-0012验证组织和验证方案管理规程 QY-SMP-003-0013产量和物料平衡检查管理规程SC-SMP-022-0014洁净区环境监测管理规程ZL-SMP-QA-034-00 15 偏差处理管理规程ZL-SMP-QA-017-00 16 含量测定误差限度管理规程 ZL-SMP-QC-014-00 17 取样管理规程ZL-SMP-QC-009-004.7 验证分

27、类及适用条件：按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。4.7.1 前验证:4.7.1.1 前验证定义：是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。4.7.1.2 前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，要有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。4.7.1.3 适用条件：4.7.1.3.1 一般适用于产品要求高，但没有

28、历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。4.7.1.3.2 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应进行前验证。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。4.7.2 同步验证：4.7.2.1 同步验证定义：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。4.7.2.2 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，在此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而

29、证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。4.7.2.3 适用条件：4.7.2.3.1 已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；4.7.2.3.2 检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；4.7.2.3.3 对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。4.7.2.3.4 由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；4.7.3 回顾性验证：4.7.3.1 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。4.7.3.2 当某一生产工艺有较长的生

30、产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。4.7.3.3 同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析，以判断生产工艺的可靠性和稳定性。4.7.3.4 适用条件：4.7.3.4.1 至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；4.7.3.4.2 检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；4.7.3.4.

31、3 批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；4.7.3.4.4 工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。4.7.3.4.5 已确立了合适的中间控制和认可标准：4.7.3.4.6 除人的操作失误或设备故障，这些与设备适应性无关的因素外，从来没有造成值得注意的工艺问题和产品的不合格；4.7.4 再验证：4.7.4.1 再验证定义：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。4.7.4.2 根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证

32、；每隔一段时间进行的“定期”再验证。4.7.4.3 适用条件：4.7.4.3.1 药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：4.7.4.3.1.1 无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；4.7.4.3.1.2 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。4.7.4.3.1.3 压力容器的检定，如锅炉。4.7.4.3.2 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：4.7.4.3.2.1 原料、辅

33、料、包装材料质量标准的改变；4.7.4.3.2.2 工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；4.7.4.3.2.3 设备的改变；4.7.4.3.2.4 生产处方的修改或批量数量级的改变；4.7.4.3.2.5 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。4.7.4.3.3 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：4.7.4.3.3.1洁净区的空调净化系统，纯化水系统；4.7.4.3.3.2批混系统、与药物直接接触的压缩空气系统。4.8 确认与验证方法4.8.1 厂房设施及公用系统

34、的确认或验证4.8.1.1 厂房与设施的设计确认DQ4.8.1.1.1 厂房与设施的立项审查资料，包括如下：4.8.1.1.1.1 项目的可行性报告4.8.1.1.1.2 企业和生产车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；4.8.1.1.1.3 企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；4.8.1.1.1.4 生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；4.8.1.1.2 立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括

35、：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。4.8.1.1.3 公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按医药工业洁净厂房设计规范、药品生产质量管理规范（2010年修订）、建筑设计防火规范、给水排水设计规范、照明设计标准、采暧通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺流程图等对设计图纸及方案进行确认。4.8.1.2 厂房与设施的安装确认IQ4.8.1.2.1 具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。4.8.1.2.2 具有医药工业洁

36、净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。4.8.1.2.3 具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。4.8.1.2.4 企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验收小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。4.8.1.2.5 在验收过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。 4.8.1.3 厂房与设施的运行确认OQ4.8.1.3.1 厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。4.8.1.4 厂房与设施的日常监控和再

37、验证：4.8.1.4.1 厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。4.8.1.4.2 厂房与设施的变更都应经过评估，决定是否进行再验证。4.8.1.4.3 车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量管理部应组织生产车间、设备工程部每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。4.8.2 空调净化系统（HVAC）验证4.8.2.1 HVAC系统测试仪器的校准：4.8.2.1.1 用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。4.8.2.1.2 测量温度仪表有：

38、温度计；4.8.2.1.3 测量湿度仪表有：湿度计；4.8.2.1.4 测量照度仪表有：照度计；4.8.2.1.5 测量压差仪表有：压差计；4.8.2.1.6 测量风速仪表有：风速仪；4.8.2.1.7 电工仪表有：转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等。4.8.2.1.8 测量尘埃粒子仪表有：尘埃粒子计数器；4.8.2.1.9 测量微生物仪表有：采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。4.8.2.2 安装确认IQ:4.8.2.2.1 安装文件确认：4.8.2.2.1.1 确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要

39、求、人流、物流流向等。4.8.2.2.1.2 确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）；4.8.2.2.1.3 测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。4.8.2.2.1.4 法规文件收集及确认：企业应根据国家对HVAC系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如通风与空调工程施工及验收规范、通风与空调工程质量检验评定标准、洁净室施工及验收规范等。4.8.2.2.2 设施、设备确认：4.8.2.2.2.1 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料

40、，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。4.8.2.2.2.2 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。4.8.2.2.2.3 风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，在安装初效、中效后，对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。4.8.2.2.2.4 风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。4.8.2.2.2.

41、5 洁净室建材及施工质量确认：必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。4.8.2.2.2.6 产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求。4.8.2.2.2.7 空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。4.8.2.2.2.8 收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统标准操作规程及控制标准。4.8.2.3 运行确认OQ: 4.8.2.3.1 HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。4.8.2.3.2 HVAC系统的运行确认项目

42、有空调设备的测试、过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。4.8.2.3.3 空调设备的测试项目有：4.8.2.3.3.1 风机的转速、电流、电压；4.8.2.3.3.2 初、中效过滤器的初阻力；4.8.2.3.3.3 盘管进出口压力及温度；4.8.2.3.3.4 过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡；4.8.2.3.3.5 过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格及空气调节平衡；4.8.2.3.3.6 气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区，气流方向应与尘埃粒子的重力沉降方向一致；4.8

43、.2.3.4 压差测定与调节：4.8.2.3.4.1 换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图；4.8.2.3.4.2 按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求；4.8.2.3.4.3 压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。4.8.2.3.5 温湿度测定：4.8.2.3.5.1 应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点；4.8.2.3.5.2 测点的高度应不低于1M；4.8.

44、2.3.5.3 根据测量数据情况，调节冷水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度符合工艺和GMP要求。4.8.2.3.6 照度测定：4.8.2.3.6.1 应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布；4.8.2.3.6.2 测点的高度应在8090cm；4.8.2.3.6.3 测量照度时，应使灯至少开启30min；4.8.2.3.6.4 应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。4.8.2.3.7 诱导泄漏测试：4.8.2.3.7.1 诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入

45、洁净工作室内（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室；4.8.2.3.7.2 可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描；4.8.2.3.7.3 应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格。4.8.2.3.8 尘埃粒子和微生物预检：4.8.2.3.8.1 尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据；4.8.2.3.8.2 尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。4.8.2.3.9 运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调

46、试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性。4.8.2.4 洁净度确认：4.8.2.4.1 HVAC系统运行确认合格后，可进行三个周期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性；4.8.2.4.2 HVAC系统洁净度（D级）确认项目有悬浮粒子和微生物（包括：浮游菌、沉降菌和表面微生物）。4.8.2.4.3 悬浮粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法GBT16292-2010中规定要求。4.8.2.4.4 浮游菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法GBT16293

47、-2010中规定要求。4.8.2.4.5 沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法GBT16294-2010中规定要求。4.8.2.4.6 微生物的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。4.8.2.5 HVAC系统的日常监控与再验证：4.8.2.5.1 HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。4.8.2.5.2 HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速

48、风量、尘埃粒子、微生物（要求动态也应定期监控尘埃粒子、微生物）。4.8.2.5.3 应根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再验证。4.8.2.5.4 HVAC系统在无任何变更的情况下，应每年进行一次再验证。4.8.2.5.5 HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。4.8.3 纯化水系统验证4.8.3.1安装确认IQ：4.8.3.1.1 纯化水系统安装确认所需文件：4.8.3.1.1.1 由验证委员会认可的流程图

49、、系统描述、设计参数、用水点图；4.8.3.1.1.2 水处理设备及管道安装的调试记录；4.8.3.1.1.3 仪器仪表的检定记录；4.8.3.1.1.4 操作手册、设备使用、维保、清洁操作规程（SOP）。4.8.3.1.2 纯化水系统安装确认的主要内容：4.8.3.1.2.1 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。4.8.3.1.2.2 纯化水制备装置的安装确认：4.8.3.1.2.2.1 依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范；4.8.3.1.2.2.

50、2 检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。4.8.3.1.3 管道分配系统的安装确认：4.8.3.1.3.1 包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等；4.8.3.1.3.2 对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。4.8.3.1.4 仪器仪表的校准：4.8.3.1.4.1 纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性；4.8.3

51、.1.4.2 验证完毕后必须重新校验一次，以使测量数据有效；4.8.3.1.4.3 纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。4.8.3.1.5 收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。4.8.3.2 运行确认OQ：4.8.3.2.1 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。4.8.3.2.2 系统的操作参数检测：4.8.3.2.2.1 检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器

52、、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统；4.8.3.2.2.2 检查动力设备的电压、电流及供水压力。4.8.3.2.3 测定各设备的运行参数，包括：4.8.3.2.3.1 原水压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间；4.8.3.2.3.2 机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间；4.8.3.2.3.3 活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；4.8.3.2.3

53、.4 保安过滤器进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量；4.8.3.2.3.5 一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；4.8.3.2.3.6 二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间；4.8.3.2.3.7 输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目；4.8.3.2.3.8 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；4.8.3.2.3.9 检查水泵，保证水

54、泵按规定方向运转；4.8.3.2.3.10 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。4.8.3.2.4 纯化水水质预先测试分析：4.8.3.2.4.1 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使三个周期的监控正常进行。4.8.3.2.4.2 取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口。4.8.3.2.4.3 检测结果符合标准后，可以进行三个周期的监控。4.8.3.3 性能确认PQ（初期监控）：4.8.3.3.1 纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个周期，每个周期为7天，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。4.8.3.3.2 取样点及取样频率要求：4.8.3.3.2.1 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；4.8.3.3.2.2 总送水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；4.8.3.3.2.3 总回水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；4.8.3.3.2.4 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次，记录使用点水温。4.8.3.3.3 纯化水标准：4.8.3.3.3.1 全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目和温度、电导率；4.8.3.3.3.2 化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。