申请生产已有国家标准中药天然药物质量控制研究的指导原则

1、指导原则编号：z gph6-1申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则（第二稿）二0 0六年一月1目录一、刖§二、基木内容(-)基本原则（二）处方及原料约（二）工艺研究（四）质量研究与质量标准（五）稳定性研究三、名词解释四、参考文献五、著者一、 刖§药品注册管理办法笫八条规定：已有国家标准的药品申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申 请。故申请生产已有国家标准中药、天然药物的品种（以下简称已 有国家标准中药）指仿制国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准 的中纱、天然约物。质量控制研究的基木内容包括：处方及原料、制 备工艺、质量研究

2、和质量标准、稳定性研究等，质量控制研究的目的 是保证已有国家标准中药质量的稳定。本指导原则旨在结合已有国 家标准中药的研究现状，较为系统地提出已有国家标准中药研究和评 价的一般原则，阐述已有国家标准中药研究的一般规律，体现已有国 家标准中药研究与中约新约研究的联系与区别，为中请生产已有国家 标准中药的申办人提供参考。本指导原则是中药、天然药物研究指 导原则体系中的重要组成部分，需要正确认识不同指导原则之间的联 系。由于药品研究的复杂性，本指导原则提倡具体问题具体分析，鼓 励根据药品的特点进行有针对性的研究。本指导原则不包含中药注射 剂，有关要求另行制订。二、基本内容（一）基本原则安全、有效、质

3、量可控是药品评价的基本原则，也是已有国家标 准中药评价的基本原则。1、已有国家标准中药与已上市中药应基本一致。已有国家标准 中药区别于新药的最大特点是被仿制的已有国家标准品种（以下简称 已上市中药）已经在我国上市。尽管已上市中药的背景不同，但除特 殊情况外，其安全性、有效性均符合药用要求。当已有国家标准中药 与已上市中药在物质上基本一致时，可以认为二者的安全性、有效性 也基木一致。因此，已有国家标准中药研究的核心就是保证已有国家 标准中药与已上市中药物质上的一致性。由于中药、天然药物具有成 分复杂、有效成分不够清楚的特点，已有国家标准中药需要在原料、 制法、日服（用）药物量等方面保证与已上市屮

4、药的一致性。国家药 品标准记载着药品的重要信息，因此已上市中药的国家标准是已有国 家标准中药研究与评价的重要依据。对于已上市中药标准中未记载的 非关键性技术参数，已有国家标准中药的试验研究数据也可作为依据。 为证明已有国家标准中药与已上市中约的一致性，在研究中，可以采 用与参比制剂对比的研究方法。参比制剂应选择质量较好、研究基础 较坚实的已上市品种。一般可选择原发厂的产品；或研究基础较好， 临床应用广泛的非原发厂产品；也可以对多种已上市同品种进行比较, 选择质量较好的产品作为参比制剂。对于产品"一致性"的判断应基于 对质量控制各方面的系统、综合的比较和评价，而不是基于部分质

5、控 指标的简单对比。2、已有国家标准中药的质量应基本可控。已有国家标准中药的 质量研究应结合现有研究成果，根据品种的具体情况进行研究，建立 符合产品特点和质控要求的质量标准，并从影响药品质量的各个环节 进行控制。由于已有国家标准产生的年代、研究背景不同，使得已有 国家标准的质控水平参差不齐。部分品种对有效成分缺少必要的质控 指标，难以反应产品的有效性；有的品种未针对毒性成分建立质控方 法，难以保证产品的安全性。为了保证已有国家标准中药的安全性及 有效性，应对已有国家标准进行适当提高。已有国家标准中药的研究 中，应根据具体品种的实际情况，进行相应的研究，对质量标准进行 必要的完善。同品种不同生产

6、单位所用辅料的种类和用量、质控方法 和指标不完全相同。需要根据具体情况进行相应的质量控制，体现出 不同厂生产的同品种质量标准的特点。科学技术的发展为质控水平的 提高提供了条件。随着科学技术的发展，中药所含成分与药效的关系 不断被阐明，质控的方法和设备也不断更新，为质量标准的提高提供 了有利的条件。已有国家标准的提高，应建立在已有国家标准中药与 被仿制物质基础基本一致的前提下，应充分利用现代研究成果，尽可 能体现岀质控指标与药品安全性、有效性的关联，并使质控方法更科 学、更合理。已有国家标准中药的质量控制研究不应止于药品上市。 上市前的研究只是保证药品安全有效的基本研究。由于中药成分的复 杂性，

7、以及质量标准提高的渐进性，上市前的质量控制研究工作是有 限的，因此，应当在批准上市后，继续研究，提高产品质量的可控性。对于已有国家标准中药质量标准的要求是：上市前有所提高，标准试 行期间继续提高，标准转正后不断提高。中药的质量控制是贯穿于中 药研发、生产、贮运全过程的系统工程。需要从原料、工艺、质量标 准、稳定性、包装等多方面进行研究。需要建立原辅料、中间体、成 品等的质量标准，进行系统的质量控制。（二）处方及原料1 已有国家标准中药的处方药味、处方剂量比例应当与已上市中 药一致。2处方中的药材应符合法定药材标准的要求。若已上市中药处方 中含有没有法定标准的药材，应在所用药材的种类和药用部位与

8、已上 市中药一致的前提下，研究建立相应的药材标准，以保证已有国家标 准中药所用原药材与已上市中药的一致性，并提供鉴定报告证明所用 药材的准确性。3处方中的提取物应符合法定标准（包括附在已上市中药质量标 准后的标准）的要求。其制备方法及工艺参数等应当与已上市中药一 致，并保留原提取物标准中的含测方法，以保证所用提取物与已上市 中药的一致性。质控方法需改进或未建立的，应对标准进行修订或增 订。4已有国家标准中药为中西复方制剂的，处方中的化学药应符合 法定标准的要求，并应使用合法來源的原料投料。5处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计 算出毒性药材的日用量，并应比较已有国家标准中药中

9、毒性药材的日 用剂量与毒性药材法定标准中规定的日用剂量的关系，若超过剂量的, 应提供相关文献资料或研究资料说明其安全性。6处方中含有源自濒危野生保护动植物的药材吋，应当采用合法 来源的药材入药。7已上市中药标准中的处方不完整、不明确时（如约味不全，只 有药味没有剂量等），应充分说明已有国家标准屮药处方的正确性。8所用药材应明确品种、产地、采收季节等。（三）制备工艺1、已有国家标准中药的生产工艺应当与已上市中药基本一致。2、已有国家标准中药不得变更已上市中药标准中已经明确的工 艺路线以及提取溶媒、提取次数、纯化条件等工艺参数。对已上市中 药的"制法"中未明确的提取溶媒用量、提

10、取时间等，已有国家标准中 药应当在充分研究的基础上予以确定。3、已有国家标准中药应明确处方剂量下的制成总量，其日服（用） 药物量应与已上市中药一致。4、已有国家标准中药所用辅料一般应符合药用辅料标准的要求。 如已上市中药所用辅料种类不明确，而辅料的使用对中药的安全性或 有效性可能产生较大影响的，应当提供研究资料，说明已有国家标准 中药与已上市中药的一致性，或证明已有国家标准中药的安全性或有 效性。5、已有国家标准中药应当至少进行三批中试试验研究，以考察 放大规模后工艺的稳定性及可操作性，并提供相应的中试试验数据, 以反映工艺放大试验的基本情况。6、某些已上市中药国家标准中删除了制法或省略了关键

11、工艺 步骤，应提供资料充分说明所研究的已有国家标准中药与已上市中药 生产工艺的一致性。7、对于有效成分制成的口服固体制剂，由于辅料对活性成分的 体外溶出及体内释放的影响有可能导致药品安全性、有效性的差异, 因此应以溶出度检查为指标对已有国家标准中药与已上市中药进行 比较。一般建议采用3种以上常用溶出介质（例如水、o.lmol/l盐酸 和ph3-8的缓冲液）按药典常规方法进行溶出曲线的对比，如果国家 药品标准中收载有溶出度检查方法，其中还应包括国家药品标准中收 载的检查方法。（四）质量研究与质量标准1已有国家标准屮药的质量标准应不低于已上市屮药，其质量应 基本可控。当已上市中药标准的质控水平相对

12、较低时，应当研究增加 检测项目，提高标准的可控性；当已上市中药标准的质控水平相对较 高时，可酌情提高质量标准。2国家药品标准中收载的项冃，首先应考虑保留标准中收载的检 测方法，方法学研究偏重于验证检测方法和条件是否适用，一般可不 要求做进一步优选研究。由于已有国家标准中药的辅料可能与已上市 中药不同，不同的辅料可能产生不同的干扰，所以，应视具体情况进 行必耍的方法学考察。对于国家药品标准中未收载的项目或者需修订 的已收载项目，检测方法的建立和方法学验证的原则与新药一致。3如果已上市屮药质量标准屮的质控方法需修订或增订的，应对 原质控方法与修订或增订的方法进行比较研究，以说明其合理性。对 增订的

13、检测项目，应与已上市品种进行质量比较，为检测限度的确定 提供参考。4 已有国家标准中药的性状一般应与已上市中约相同。5已有国家标准屮药的鉴别项：原则上应对处方屮的所有药味进 行鉴别研究，研究建立具专属性的鉴别项。6已有国家标准中药的检查项：处方中含毒性药材的，一般应建 立相应毒性成分的限量检查。应对所含重金属、神盐进行检查，若重 金属含量大于10ppm,或不申盐含量大于2ppm,应将相应的检查方法 列入质量标准。工艺中使用了第一、二类有机溶剂的，应建立相应有 机溶剂残留量检查项，其限度可参照ich有关规定。7有效成分、有效部位制成的口服固体制剂，以及含化学药的口 服固体制剂，应进行溶出度检查。

14、有效成分制成的口服固体制剂，以 及含化学药的口服固体制剂，含量较低吋，建议进行含量均匀度检查。8已有国家标准中药的含量测定项：对复方制剂而言，应建立处 方中主要药味所含成分的含量测定项目，优先研究处方中君臣药所含 成分、已知有效成分的含测方法，并进行方法学考察，根据实际情况 制定合理的含量限度；既是毒性成分又是有效成分的含测指标，应规 定含量范围（制订上下限）。中西复方制剂中的化学药也应建立含量 测定方法。有效部位制剂，一般应建立有效部位及主要代表成分的含 测方法，并规定有效部位的含量范围。有效成分制剂，应明确有效成 分的标示量，规定其含量范围。已有国家标准中药的含量限度应依据 以下资料确定：

15、三批中试产品的检测结果、药材的含量状况、稳定工 艺条件下的转移率、稳定性研究结果、已上市同品种的含测数据等。 必要时，可在质量标准中建立多个含测指标，以提高产品质量的可控 性。（五）稳定性研究与包装材料选择1、已上市产品的贮藏条件、有效期等信息可以通过公开的文献 和资料获得，如药品说明书、质量标准等。在进行已有国家标准中药 稳定性研究时，这些信息可以为试验条件的确定等提供参考。一般情 况下，已有国家标准中药的稳定性应与已上市中药的稳定性相当或优 于已上市中药。2、已有国家标准中药的稳定性考察应采用中试以上规模的样品。3、已有国家标准屮药应提供三批样品至少6个刀的加速稳定性 及长期稳定性考察资料

16、，或与有效期等长的长期稳定性考察资料。4、稳定性考察的设计、研究方法等可参照中药稳定性研究指 导原则。已上市中药为有效成分制成的制剂，或所含有效成分对光、 热、湿敏感的制剂，应进行稳定性影响因素试验，以全面考察产品对 光、湿、热等的稳定性，为包装材料、贮存条件的选择提供依据，同 时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也可反应制剂处方工艺 确定的合理性。5、稳定性研究考察指标应包含质量标准中的项目，必耍时可根 据需要增加敏感的考察指标，以全面反应产品的稳定性。6、稳定性研究应采用拟上市包装。直接接触药品的包装应符合 国家对于药品包装材料的要求。7、已有国家标准中药长期稳定性考察中，从0月至含测指标成 分的含量改变超过20%或质量不符合质量标准要求的时间，可作为 有效期确定的时间，一般不超过18个月；06月的加速稳定性考察 中，含测指标成分的含量改变小于20%且符合质量标准要求的，有 效期可暂订为18个月。8、贮存条件应结合稳定性研究结果确定。已上市产品的贮存条件是确定已有国家标准中药贮存条件的重要参考。9、已有国家标准中药应加强上市后的稳定性考察，必要吋，应 根据情况对有效期、贮存条件、包装等进行调整。三、名