申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则

1、申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则指导原则编号：【z】g p ii 6 - 1申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则（笫二稿）二0 0六年一月1目录一一、hu h二、基木内容（一）基木原则（二）处方及原料药（三）工艺研究（四）质量研究与质量标准（五）稳定性研究三、名词解释四、参考文献五、著者一、hu 6-药品注册管理办法第八条规定：“己有国家标准的药品中请，是指生产国家食品药品临 督管理局已经颁布正式标准的药品的注册中请”。故中请生产已有国家标准中药、天然药 物的品种（以下简称己有国家标准屮药）指仿制国家食品药品监督管理局已经颁布正式标 准的屮药、天然药

2、物。质量控制研究的基木内容包扌舌：处方及原料、制备工艺、质量研究 和质量标准、稳定性研究等，质量控制研究的口的是保证已冇国家标准中药质量的稳定。 本指导原则旨在结合已有国家标准中药的研究现状，较为系统地提出已有国家标准中药研 究和评价的一般原则，阐述已冇国家标准中药研究的一般规律，体现已冇国家标准中药研 究与中药新药研究的联系与区别，为申请生产已有国家标准小药的申办人提供参考。本指 导原则是小药、天然药物研究指导原则体系屮的重要组成部分，需要止确认识不同指导原则之间的联系。由于药品研究的复杂性，本指导原则提侣具体问题具体分析，鼓丿励根据药 品的特点进行有针对性的研究。本指导原则不包含中药注射剂

3、，有关要求另行制订。二、基本内容（一）基木原则安全、有效、质量可控是药品评价的基本原则，也是已有国家标准屮药评价的基木原 则。1、u有国家标准屮药与u上市中药应基木一致。已有国家标准中药区别于新药的最人 特点是被仿制的已冇国家标准品种（以下简称已上市中药）已经在我国上市。尽管已上市 中药的背景不同，但除特殊情况外，其安全性、有效性均符合药用要求。当已有国家标准 屮药与已上市屮药在物质上基木一致时，可以认为二者的安全性、有效性也基木一致。因 此，已有国家标准中药研究的核心就是保证已有国家标准中药与已上市中药物质上的一致 性。由于中药、天然药物具有成分复杂、有效成分不够清楚的特点，已有国家标准中药

4、需 要在原料、制法、日服（用）药物量等方而保证与已上市中药的一致性。国家药品标准记 载着药品的重要信息，因此已上市中药的国家标准是已有国家标准中谿研究与评价的重要 依据。对于已上市屮药标准中未记载的非关键性技术参数，已有国家标准中药的试验研究 数据也可作为依据。为证明已有国家标准小药与u上市屮药的一致性，在研究屮，可以采 用与参比制剂对比的研究方法。参比制剂应选杼质量较好、研究基础较坚实的已上市品 种。一般可选择原发厂的产品；或研究基础较好，临床应用广泛的非原发厂产品；也可以 对多种已上市同品种进行比较，选择质量较好的产品作为参比制剂。对于产品“一致性” 的判断应基于对质量控制各方而的系统、综

5、合的比较和评价，而不是基于部分质控指标的 简单对比。2、已冇国家标准中药的质虽应基木可控。已冇国家标准中药的质量研究应结合现冇研 究成果，根据品种的具体情况进行研究，建立符合产站特点和质控要求的质量标准，并从 影响药品质量的各个环节进行控制。由于已有国家标准产生的年代、研究背景不同，使得 已有国家标准的质控水平参差不齐。部分品种对有效成分缺少必要的质控指标，难以反应 产品的有效性；有的品种未针对毒性成分建立质控方法，难以保证产品的安全性。为了保 证己有国家标准中约的安全性及有效性，应对已有国家标准进行适当提高。己有国家标准 中药的研究中，应根据具体品种的实际情况，进行相应的研究，对质量标准进行

6、必要的完 善。同品种不同生产单位所用辅料的种类和用量、质控方法和指标不完全相同。需要根据 具体情况进行相应的质量控制，体现出不同厂生产的同品种质量标准的特点。科学技术的 发展为质控水平的提高捉供了条件。随着科学技术的发展，中药所含成分与药效的关系不 断被阐明，质控的方法和设备也不断更新，为质量标准的捉高捉供了冇利的条件。已冇国 家标准的捉高，应建立在已有国家标准中药与被仿制物质基础基木一致的前捉f,应充分 利用现代研究成果，尽可能体现出质控指标与药品安全性、有效性的关联，并使质控方法 更科学、更合理。已有国家标准中约的质量控制研究不应止于约品上市。上市前的研究只 是保证药品安全有效的基木研究。

7、由于屮药成分的复杂性，以及质量标准提高的渐进性， 上市前的质量控制研究丁作是有限的，因此，应当在批准上市后，继续研究，提高产品质 量的可控性。对于已冇国家标准中药质量标准的要求是：上市前冇所捉高，标准试行期间 继续提高，标准转正后不断提高。中药的质量控制是贯穿于屮药研发、生产、贮运全过程的系统工程。需要从原料、t艺、质量标准、稳定性、包装等多方面进行研究。需要建立 原辅料、中间体、成品等的质量标准，进行系统的质量控制。（二）处方及原料1. 已冇国家标准中药的处方药味、处方剂量比例应当与已上市中药一致。2. 处方屮的药材应符合法定药材标准的要求。若已上市屮药处方屮含有没力法定标准的 药材，应在所

8、用药材的种类和药用部位与已上市中药一致的前捉下，研究建立和应的药材 标准，以保证已有国家标准中药所用原药材与已上市中药的一致性，并捉供鉴定报告证明 所用药材的准确性。3. 处方中的提取物应符合法定标准（包括附在己上市中药质量标准后的标准）的要求。 其制备方法及工艺参数等应当与已上市屮药一致，并保留原提取物标准中的含测方法，以 保证所用提取物与已上市中药的一致性。质控方法需改进或未建立的，应对标准进行修订 或增订。4. u有国家标准小药为小西复方制剂的，处方屮的化学药应符合法定标准的要求，并应 使用合法来源的原料投料。5. 处方中含有毒性药材时，应根拯处方量利制成总量、用量等计算出毒性药材的日用

9、 量，并应比较已冇国家标准中药中毒性药材的日用剂量与毒性药材法定标准中规圧的日用 剂量的关系，若超过剂量的，应提供相关文献资料或研究资料说明其安全性。6. 处方中含有源自濒危野生保护动植物的药材时，应当采用介法來源的药材入药。7. 已上市中药标准中的处方不完整、不明确时（如药味不全，只有药味没有剂量等）， 应充分说明已有国家标准中药处方的正确性。&所用药材应明确品种、产地、采收季节等。（三）制备工艺1、已冇国家标准中药的生产工艺应当-与已上市中药基木一致。2、已有国家标准中药不得变更已上市中药标准中已经明确的工艺路线以及提取溶媒、 提取次数、纯化条件等工艺参数。对已上市中药的“制法”中

10、未明确的提取溶媒用量、提 取时间等，已有国家标准中药应当在充分研究的基础上予以确定。3、已有国家标准中药应明确处方剂量下的制成总量，其口服（用）药物量应与已上市 屮药一致。4、已有国家标准屮药所川辅料一般应符合药川辅料标准的要求。如已上市屮药所川辅 料种类不明确，而辅料的使用对中药的安全性或冇效性可能产牛较大影响的，应当提供研究资料，说明已有国家标准屮药与已上市屮药的一致性，或证明已有国家标准中药的安全 性或有效性。5、u有国家标准屮药应当至少进行三批屮试试验研究，以考察放人规模后工艺的稳定 性及可操作性，并提供相应的中试试验数据，以反映工艺放大试验的基本情况。6、某些已上帀中药国家标准屮删除

11、了 “制法”或省略了关键工艺步骤，应提供资料充 分说明所研究的已有国家标准中药与已上市中药生产工艺的一致性。7、对于有效成分制成的口服i古i体制剂，由于辅料对活性成分的体外溶出及体内释放的 影响有可能导致药品安全性、有效性的差异，因此应以溶岀度检杳为指标对已有国家标准 中夯与已上市中药进行比较。一般建议采用3种以上常用溶出介质（例如水、0. lmol/l盐 酸和ph3-8的缓冲液）按药典常规方法进行溶出曲线的对比，如果国家药品标准中收载有 溶出度检查方法，其中还应包扌舌国家药品标准小收载的检查方法。（四）质量研究与质量标准1. u有国家标准屮药的质量标准应不低于已上市中药，其质量应基本可控。当

12、u上市屮 药标准的质控水平和对较低时，应当研究增加检测项捉高标准的可控性；当已上市中 药标准的质控水平相对较高时，可酌情捉高质量标准。2. 国家药品标准中收载的项h,首先应考虑保留标准中收载的检测方法，方法学研究偏 重于验证检测方法和条件是否适用，一般可不要求做进一步优选研究。由于已有国家标准 中药的辅料可能与已上市小药不同，不同的辅料可能产生不同的t扰，所以，应视具体情 况进行必要的方法学考察。对于国家药品标准中未收载的项冃或者需修订的已收载项冃， 检测方法的建立和方法学验证的原则与新药一致。3. 如果已上市中药质量标准中的质控方法需修订或增订的，应对原质控方法与修订或增 订的方法进行比较研

13、究，以说明其合理性。对增订的检测项目，应与已上市品种进行质量 比较，为检测限度的确定提供参考。4. 已冇国家标准中药的性状一般应与已上市中药相同。5. 己有国家标准屮药的鉴别项：原则上应对处方中的所有药味进行鉴别研究，研究建立 具专属性的鉴别项。6. 已有国家标准屮药的检查项：处方中含壽性药材的，一般应建立和应毒性成分的限量 检查。应对所含重金属、神盐进行检査，若垂金属含量人于10ppm,或神盐含量人于 2ppm,应将相应的检杳方法列入质量标准。t艺中使川了第一、二类力机溶剂的，应建立 相应有机溶剂残留量检查项，其限度可参照icii有关规定。7. 有效成分、有效部位制成的口服固体制剂，以及含化

14、学药的口服固体制剂，应进行溶 出度检查。有效成分制成的口服固体制剂，以及含化学药的口服固体制剂，含量较低时， 建议进行含量均匀度检查。8. 已有国家标准屮药的含量测定项：对复方制剂而言，应建立处方屮主耍药味所含成分 的含量测定项目，优先研究处方中君臣药所含成分、已知有效成分的含测方法，并进行方 法学考察，根据实际悄况制定介理的含量限度；既是毒性成分乂是有效成分的含测指标， 应规定含量范围（制订上下限）。中西复方制剂中的化学药也应建立含量测左方法。冇效 部位制剂，一般应建立有效部位及主要代表成分的含测方法，并规定有效部位的含量范 围。有效成分制剂，应明确有效成分的标示量，规定具含量范围。已有国家

15、标准中药的含 量限度应依据以下资料确定：三批屮试产品的检测结果、药材的含量状况、稳定工艺条件 下的转移率、稳定性研究结杲、己上市同品种的含测数据等。必要时，对在质量标准中建 立多个含测指标，以提高产品质量的可控性。（五）稳定性研究与包装材料选择1、已上市产胡的贮藏条件、有效期等信息可以通过公开的文献和资料获得，如药胡说 明书、质量标准等。在进行已有国家标准中药稳定性研究时，这些信息可以为试验条件的 确定等提供参考。一般情况下，已有国家标准屮药的稳立性应与已上市中药的稳定性相当 或优于已上市中药。2、已有国家标准中药的稳定性考察应采用中试以上规模的样品。3、u有国家标准屮药应提供三批样品至少6个

16、月的加速稳定性及长期稳定性考察资 料，或与有效期等长的长期稳定性考察资料。4、稳定性考察的设计、研究方法等可参照中药稳定性研究指导原则。已上市中约 为有效成分制成的制剂，或所含有效成分对光、热、湿敏感的制剂，应进行稳定性影响因 素试验，以全面考察产品対光、湿、热等的稳泄性，为包装材料、贮存条件的选择捉供依 据，同时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也町反应制剂处方工艺确定的合理 性。5、稳定性研究考察指标应包含质量标准中的项冃，必要时对根据需要增加敏感的考察 指标，以全面反应产品的稳定性。6、稳定性研究应采用拟上市包装。巨接接触约品的包装应符合国家对于药品包装材料 的要求。7、已有国家标准中药长期稳定性考察中，从0月至含测指标成分的含量改变超过20% 或质量不符合质量标准要求的时间，对作为有效期确定的时间，一般不超过18个月；0- 6月的加速稳定性考察屮，含测指标成分的含量改变小于20%且符合质量标准要求的，有 效期可暂订为18个月。8、贮存条件应结合稳左性研究结果确左。已上市产品的贮存条件是确定已冇国家标准 中夯贮存条件的重要参考。9、已有国家标准中药应加强上市后的稳定性考察，必要时，应根据情况对有效期、贮 存条件、包装等进行调整。