产万袋颗粒剂车间设计

1、年产2000万袋颗粒剂车间设计一、车间设计概述1.颗粒制剂综合车间 颗粒剂（granules）是指将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；粉末状或细粒状称细粒剂。颗粒剂系口服剂型，既可吞服，又可分散于水中服用。根据颗粒剂在水中的分散情况，可将其分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。颗粒剂与散剂比，具有以下特点： （1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； （2）服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；（3）必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需要注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性；（4）注意多

2、种颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时医学教育网搜集整理易产生离析现象，从而导致剂量不准确。2.设计目的首先满足药品的工业化生产要求，按照药品生产工艺流程提供最佳布置。其次药品生产质量管理规范（GMP）是药品生产和质量管理的基本准则，其中心思想是：任何药品质量的形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此厂房设计的目的就是依据GMP的思想，为药品生产提供合理的布局、合理的生产场所。3 设计依据颗粒剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）、医药工业洁净厂房设计规范（GB 500732001）和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。4 设计

3、原则（1）车间平面布置在满足GMP安全、放火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。并注意局部的合理性，运输方便、路线短捷。（2）选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。（3）净化空调和舒适空调系统能有效控制温湿度；制水工艺先进，水质符合要求。（4）严格遵守现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施二工艺概述本次设计的工艺是要生产颗粒制剂，其工艺流程包括：原辅料称量，粉碎过筛，核算所产量的原辅料，制粒，干燥，然后是装盒装箱外包装等。三 工艺流程及净化区域说明3.1工艺流程框图3.2工艺流程简述（1） 称量从原辅料暂存室取出该批生产所需的原辅

4、料，根据批生产指令在该生产区称量称量室内的单向流下使用计量装置分别对药物原辅料进行称量。并将其存放在双层塑料袋内封口后放置在加盖塑料桶内，送入配置室使用。对于称量后的还剩有原辅料的内包装袋子可以密封后，再送回原辅料暂存室，待下次使用。做好每次领取原辅料量，使用量和剩余量的记录。（2） 粉碎粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏分子间的内聚力来实现的。对于固体制剂而言，粉碎通常是粉碎固体物料或粉碎颗粒，颗粒粉碎是制粒完成后的阶段，需要将颗粒的大小减少，使尺寸最终减少到最终的产品的尺寸小几个数量级。固体药物的粉碎对固体制剂过程有重要的意义。 l 固体药物的吸收首先需要溶解，细粉有利于提高难溶性药物的

5、溶出度以及生物利用度。 有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与成分的粒径有关。 但必须注意，粉碎过程可能带来的不良作用，如晶形的转变、热分解、粘附与凝聚性的增大、堆密度的减少，粉末表面上吸附的空气对湿度的影响，粉尘污染和爆炸等。 （3）制粒制粒技术是制药过程中极其重要的制备技术，主要用于颗粒剂的制备。由于不同制粒方法和制粒条件所获得的颗粒不同。如何根据不同制粒目的和物料性质选用与操作，对制剂的成型工艺起着举足轻重的作用。常用的制粒方法有：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒、流化床制粒、熔融法制粒和液相中晶析制粒等，可根据所需颗粒的特性选择适宜的制粒方法。湿法制粒应用最为广泛，一般将处方中部分药材

6、或全部药材制成稠浸膏，另一部分药材粉碎成细粉，稠浸膏与药材细粉或辅料混合后若黏性适中，可直接制成软材供制颗粒；若两者混合后黏性不足，则需另加适量的黏合剂或润湿剂制粒；若两者混合后黏性太大以致难以制粒须将稠浸膏与药材细粉混勾，烘干，粉碎成细粉，再加润湿剂制软材，制颗粒；也可采用干燥浸膏粉制粒，即将干浸膏先粉碎成细粉，加润湿剂，制软材，再制颗粒。其中最典型的就是流化（沸腾）制粒，流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为“一步制粒法”干法制粒可将喷雾干燥的细粉直接干挤制粒或干浸膏直接粉碎成颗粒。还可将干浸膏粉先压成大片再粉碎成颗粒。综合考虑本工艺同时选用干法制粒和湿法制粒，这样可以满足多

7、种药物的制粒要求。（4）干燥除了流化或喷雾制粒法制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须在用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块、或受压变形。常用的方法有：箱式干燥法、流化床干燥法等。本工艺选用的是流化干燥法，选用的是沸腾干燥机。（5）整粒与分级 在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连、甚至结块。所以必须通过整粒以制成一定粒度的均匀颗粒。一般采用过筛的方法整粒和分级。具体操作时，一般按粒度规格的上限，过一号筛，把不能通过的部分进行适当粉碎，然后再按照粒度规格的下限，过四号筛，以进行分级，除去粉末部分。 （6）包衣 为达到矫味、矫嗅、稳定、缓释、控释或肠溶等目的，医学教育网搜集整理可对颗粒

8、剂进行包衣，一般采用薄膜衣。对于有不良嗅味的颗粒剂，可将芳香剂溶于有机溶剂后，均匀喷入干颗粒中并密闭一定时间，以免挥发损失。 （7）质量检查与分剂量 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散剂相同，但应注意均匀性，防止多组分颗粒的分层，防止吸潮。（8）外包装 将包装的小袋的颗粒制剂装在盒子里，检查生产日期，生产批号说明书等是否正确，检查完之后将盒装的颗粒制剂装在箱子里并贴上标签和生产日期等。3.3净化区域的划分3.3.1药品对环境的要求药品是用于预防，治疗疾病和恢复，调整机体功能的特殊商品，其质量直接关系到人的健康和安危。药品的质量除直接反映在药效和安全性

9、外，还表现在药品的稳定性和一致性上。为了保证药品的质量，除需遵循药典等有关配方的法定标准外，还需要符合规定的环境中进行生产。药品在生产过程中，存在着各种各样的影响药品质量的因素，包括空气带来的污染，药品间的交叉污染和混淆，操作人员的人为差错等。为此，必须建立起一套严格的药品质量体系和生产质量管理制度，最大限度的减少药品质量的风险，确保患者安全用药。作为药品生产质量控制系统的重要组成，药品生产企业HVAC系统主要通过药品生产环境的空气温度，湿度，悬浮粒子，微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品质量的要求，避免空气污染和交叉污染的发生。3.3.2洁净区域的划分及要求无菌药品生产所需的洁净区可划

10、分以下4个级别： A级 ：高风险操作区，如灌装区放置胶塞桶和无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可以使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。3.3.3制造工艺工程的洁净度划分洁净度级别非最终灭菌产品制造工艺与设备环境B级背景下的A级1处于未完全密封状态下产品的操作和运转，如产品灌装（或灌封）

11、、分装、压塞、轧盖等；2灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3直接接触药品的包装材料，器具灭菌后的装配以及处于完全密封状态下的运转和存放；4无菌原料药的粉碎，过筛，混合，分装B级1处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器中的运转2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密封容器内的运转和存放C级1灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制2产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、包装或包装、灭菌注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作选择在 B级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要

12、求。根据2010版GMP的要求本设计中仅有粉碎，过筛，制粒，干燥，整粒，内包装等区域是在D级洁净区，其余是在一般洁净区。具体的净化区域划分情况在工艺流程框图中有体现。四 物料衡算4.1物料衡算的定义 指根据各种物料之间的定量转化关系对进出整个生产装置、生产工序或单台设备的各股物料的数量及组成进行平衡计算，它是在工艺流程确定后最先进行的工艺计算。4.2物料衡算的理论依据物料衡算的理论依据是质量守恒定律。F=D+W对于没有化学反应的生产过程来说，质量守恒定律： 物料进入量=物料离开量+装置内积累量+过程损失量对于有化学反应的生产过程来说，质量守恒定律： 物料进入量=物料离开量+反应消耗量+装置内积

13、累量+过程损失量注：对于没有化学变化及物理化学的密封设备或工序如泵、换热器等可不进行物料衡算；对于只有物料损失的设备或工序如切粒机、打包机等可只做总物料衡算；对于有化学变化或物理化学变化的设备或工序如反应器、精馏塔、蒸发器、结晶器、干燥装置等不仅要进行总物料衡算还要对各组分及组成分别进行物料衡算。4.3物料衡算的重要性及意义重要性：（1）求出各种物料的数量和组成，设计由定性转入定量。（2）设计中，物料衡算是最先进行的计算项目，其结果是后续各单项设计的依据，物料衡算结果的直接关系到整个工艺设计可靠程度。意义：（1）通过物料衡算可以知道原料、产品、副产品及中间产品之间量的关系，从而计算出原料的转化

14、率、产品的收率、物料损失情况及原料的消耗定额。 （2）通过物料衡算得到的数据是设计或选择设备类型、台数和尺寸的依据，以便对设备作进一步的计算。（3）对新建车间、工段或装置的生产工艺指标进行预估，对化工过程和设备进行设计。4.4全局物料衡算本次设计是生产颗粒制剂，年生产量是2000万袋，年工作日是250天，每天生产一批，每批的生产量是80000袋，每袋装入量是2g.假设生产中原辅料之比是1:10则一批所需要的原料的质量为：80000×2×1÷11=14.55kg， 辅料的质量为80000×2×10÷11=145.45。假设原辅料在整个过

15、程中的损耗率是2.4%，则在实际的称量过程中原料需要称量的质量为14.55÷（1-2.4÷100）=14.91kg，辅料实际称量的质量为145.45÷（1-2.4÷100）=149.03kg。全局物料衡算图如下：五 工艺设备选型说明5.1.材料选择1 直接接触药品的材料，需要查明材料物理化学性质，保证其不与药品发生反应，吸附或释放等不利影响，并根据产品工艺特性考虑耐温，耐蚀，耐磨，强度等特性进行适当选择，避免盲目选择不能满足工艺要求或产生浪费。2 金属材料目前药界多采用不锈钢材料，ISPE最低要求为以上的不锈钢，对接触药品处目前国内药企多采用超低碳奥氏体

16、不锈钢，不接触药品的重要部位选用不锈钢。3 非金属材料多采用聚四氟乙烯，聚偏氟乙烯，聚丙烯等。橡胶密封材料多采用天然橡胶，硅橡胶等化学特性比较稳定的材料。5.2工艺要求Ø 设备选择首先要满足工艺流程，各项工艺参数要求，并依据这些要求选择设备相应的功能尤为重要。Ø 设备最大生产能力应大于设计工艺要求，尽量避免设备长期在最大能力负荷下运行Ø 设备的最高工作精度应高于工艺精度要求，对产品质量参数范围留有调节余地。5.3设备结果选择Ø 制药设备机械传动结构应尽可能简单，传动机构宜采用连杆机构，气动机构，标准间传动机构等Ø 设备结构设计需要便于操作，例如

17、：操作人员活动距离最短，活动空间适当，不易发生操作错误，合理人机工程设计避免人员疲劳发生的差错。Ø 设备结构需考虑方便维修，例如：采用可靠性设计，有足够等额维修空间拆装零部件，易损零部件应便于拆装Ø 设备尽可能选择密闭工艺过程结构设计，以避免暴露产生污染及交叉污染Ø 需清洗的部件，易拆，易装，耐磨损且定位准确，零件上和安装部位有清晰可见的零件号，以保证零件安装正确Ø 设备的冷却和润滑部位应可靠密封，防止润滑油脂，冷却液泄露对药品或包装材料造成污染，对有药品污染风险的部位应使用食品级润滑油脂和冷却液5.4设备简介1. SYH系列多向运动混合机1.1设备简述

18、：该机广泛应用于制药、化工、食品、冶金、轻工及科研单位，能非常均匀地混合流动性较好的粉状或颗粒状的物料，使混合后的物料能达到最佳混合状态。该机在运行中，由于混合桶体具有多方向运转动作，使各种物料在混合过程中，加速了流动和扩散作用，同时避免了一般混合机因离心力作用所产生的物料比重偏析和积聚现象，混合无死角，能有效确保混合物料的最佳品质。结构：该机由机座、传动系统、电器控制系统、多向运动机构、混合桶等部件组成，与物料直接接触的混合桶采用不锈钢材料制造，桶体内外壁均经抛光。完全符合GMP要求。1.2设备特点： 由于混合桶体具有多方向的运动，使桶体内的物料交叉混合点多，混合效果高，均匀度可达99.9%

19、以上最大装载系数可达0.9（普通混合机为0.85），混合时间短，效率高。 该机混合桶体型设计独特，桶体内壁经过精细抛光，无死角，不污染物料，出料方便，清洗容易操作简单等优点。1.3技术参数： 型号Model：SYH-400 混合桶容积：400L 最大装载容积:340 最大装载重量：200k 主轴转速(可调)：10r/min 电机功率:4kw 外形尺寸:1500×2200×1500 重量:1200kg2.GFG系列高效沸腾干燥机2.1应用范围: 机制螺杆挤压颗粒，摇摆颗粒，湿法高速混合制粒颗粒。 医药、食品、饲料、化工等领域湿颗粒和粉状物料干燥。 大颗粒、小块状、粘性块粒状物

20、料。 摩芋、聚丙烯酰胺等干燥时体积变化的物料2.2设备特点流化床为圆形结构避免死角。 料斗设置搅拌，避免潮湿物料团聚及干燥时形成沟流。 采用翻倾卸料，方便迅速彻底，亦可按要求设计自动进出料系统。 密闭负压操作，气流经过过滤，操作简便，清洗方便，是符合“GMP”要求的理想设备。 干燥速度快，温度均匀，每批干燥时间一般均为20-60分钟2.3设备参数 型号GFG200 投料：200kg 风机：风量 6032m3/h 风压：787mmH2O 22Kw搅拌功率：0.75Kw 搅拌转速：11Kw 蒸汽耗量：282Kg/h 操作时间：15-30min（视物料情况而定） 主机高度：圆形3100mm 3.WF

21、J系列微粉碎机3.1产品概述 WFJ系列微粉碎机广泛适用于化工、染料、涂料、医药、食品等各行业不同领域中的超过细粉碎,物料的粉碎、分级到成品是在同一密闭的系统中时进行,经除尘处理,不污染,是当前环保理想的成套设备。3.2设备特点 该种系列微粉碎机和超微粉碎机，由主机、辅机、电控三个部分组成，设计紧凑、结构合理，具有风选项式、无筛无网。机内装有分级机构，能使粉碎、分级一次完成。负压输送使粉碎作业时机腔内产生的热量源源不断地排出，故也适应于热敏性物料的粉碎。本机适应范围广，生产过程连续进行出料粒度可调，能处理如：化学制品、食品、药品、化妆品、染料、树脂、壳物等多种物料的粉碎及分级。3.3技术参数：

22、 规格型号：WFJ-15 生产能力：10-200Kg/h 进料粒径<10mm 出料粒度： 80-120mm 总功率：13.5Kw 主转速：4500r/min 外形尺寸：4200×1200×4800mm 4.GHL高速混合制粒机4.1产品概述 粉体物料与结合剂在圆筒形容器中由冶金部混合桨充分混合成湿润软材，然后由侧置的高速粉碎桨切割成均匀的湿颗粒。4.2设备特点 本机采用卧式圆筒构造，结构合理。充气密封驱动轴，清洗时可切换成水。 流态化造粒，成粒近似球形，流动性好。较传统工艺减少粘合剂，干燥时间缩短。每批次干混2分钟，造粒1-4分钟，功效比传统工艺提高4-5倍。在同一封

23、闭容器内完成，干混湿混制粒，工艺缩减，符合GMP规范。整个操作具有严格的安全保护措施。4.3技术参数： 规格型号：GHL-250 容积：250L 产量：100kg 混合速度：180/27r 混合功率：9/11Kw 切割速度：1500/3000r 切割功率：4.5-5.5kw 压缩空气耗量：0.9m3/min 5、颗粒自动包装机5.1产品用途 医药、食品、化工等产品中松散的颗粒状物品的自动包装5.2工作原理及结构特点 本机为立式制袋、充填、封口自动包装机，容积法计量，三边封（四边封）连续包装，速度快，封口质量可靠；包装重量和制袋长度连续可调；微机控制商标自动一位系统，制袋精度高，商标定位准确，操

24、作简单；具有制袋、充填、封合、分切、开易撕口、热压批号、计数等功能。5.3主要参数 制袋尺寸：长55-110，宽30-80；包装速度：55-100袋/分；计量范围：4-40毫升。6.XZS系列漩涡振荡筛6.1主要用途 本机广泛适用于制药、化工、食品等行业的物料过筛，是粗小颗粒比例不等过筛连续出料的理想设备。6.2结构与性能 本机由料斗、振荡室、联轴器、传动电器等组成。振荡室内有偏心轮、橡胶软件、主轴、轴承等组成。可调节的偏心重锤经电机驱动传送到主轴中心线，在不平衡状态下，产生离心力，使物料强制改变在筛内形成轨道漩涡。重锤调节器的振幅大小可根据物料和筛网进行调节。整机结构紧凑、不扬尘、噪音低、产

25、量高、能耗低、拆装与清洗方便。6.3主要技术参数 型号：XZS 350 生产能力：50-500kg/h 过筛数目：12-200 功率：0.55kw 主转速率：1380r/min 外形尺寸：540×540×1060mm 重量：100kg7.槽形混合机7.1主要用途 用于制药、食品等行业混合粉状或糊状物料。7.2工作原理及结构特点 本机为卧式单桨混合机。通过机械传动，使搅拌桨旋转，推动物料往复翻动，均匀混合。7.3产品性能及参数 容积: 200L 装料重: 100Kg 转速:26rmin 配套电机:3.75kw 外形尺寸 1210*610*1190mm 重量:800kg六 主要

26、设备一览表设备名称生产能力外观尺寸（mm）数量（台）WFJ系列微粉碎机10200kg/h4200×1200×18001XES系列旋涡振荡筛200kg/h540×540×10601SYH系列多向运动混合机400L1500×2200×15001GHL高速混合制粒机100kg1650×940×11602GFG系列高效沸腾干燥机200kg/20min主机高度：31001槽型混合机100kg/h1210×610×11902颗粒自动包装机80袋/min620×600×17205电子地秤质

27、量范围:400kg/1电子台秤质量范围：20kg/1称量工作台/1500×750×7501加热器/1600×200×23001七 车间工艺平面布置说明1. 生产区平面布局为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因素, 最终确定最小的生产空间。这不仅有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也有利于节约能源。建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间。清洗室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递原辅料、包装材料和其他物品。2. 方案特点Ø 工艺路线布局合理，快捷

28、有效。筛粉、磨粉、造粒、整粒、混合工艺房间相邻，使得物流线路快捷。清洗室与制造区相邻，缩短容器传输流程。配液室紧邻包衣和造粒房间，提高工作效率。Ø 在个别存在物料暴露和物料危险性严重的房间设置气闸室，减少交叉污染。Ø 未清洁的容器、未清洁设备部件以及生产废物不经过洁净走廊，返回清洗间， 减少交叉污染。Ø 生产人员经过更衣间，从脏走廊返回洁净走廊，减少交叉污染。Ø 工艺设备的支持系统“穿墙”设置，工艺简单，施工成本低。如：造粒机进、 排风处理单元设置；压片机、胶囊机除尘系统等。Ø 清洗区通过气闸室和更衣室分割为清洁容器区和未清洗容器两个区域，减少

29、交叉污染。3平面布局设计 Ø 包装车间的设置，邻近生产车间和中心储存库 Ø 包装线房间要设置与生产规模相适应的物料暂存空间。 Ø 线线要隔离设置。Ø 前、后包装工序要隔离Ø 设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。Ø 办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。本工艺的平面布置详见平面布置图。八 车间技术要求Ø 室内装修水、电、汽（气）管道敷设，照明灯具设计按照2010版GMP要求设计。Ø 根据生产原料性质，本车间生产类别定为丙类耐火等级二级的单层厂房；洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。 Ø

30、 洁净室外墙上的窗，应具有良好的气密性，能防止空气渗漏和水汽的结露Ø 洁净室的参观走廊和入口处要设有点击式杀虫灯Ø 以良好的心态面对生产的每一个过程，注意生产安全，及时清洁地面保持生产场地的卫生，保持车间的良好通风，保证产品的无菌Ø 定期对设备进行检修和维护Ø 按照要求对不合格产品（如：包装不符合要求等）进行检验，不合格产品严禁包装以免导致市场召回的恶果。Ø 严格控制生产过程中的温度，湿度，压力等生产条件Ø 保证产品合格后，认真对包装箱进行贴签和包装，保证数据准确清晰可见，不得擅自改动；检查无误后进行包装，严格按包装程序（纸皮、外包装

31、袋）操作，不得遗漏内袋、纸皮；外包装需缝合紧密； Ø 包装完成后必须在包装袋上填写产品详细资料及时将货物运至存放区并摆放整齐，未标明的产品严禁移动。 九 验证总计划9.1验证的方针，目的和范围9.1.1方针 为使本公司能生产出合格、安全和有效的产品，最终能保证用户的健康。验证应符合GMP和客户的验证需求，验证工作应有计划、有组织、有控制的进行，确保验证建立在风险评估的基础上确保与GMP相关的、有主要作用的关键设备、工艺、清洗、设施、计算机系统和支持系统都进行验证。验证的指导方针有：Ø 所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证Ø 关键工艺

32、参数和关键工艺步骤应进行验证Ø 当验证状态发生漂移时应进行再验证Ø 当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证Ø 检验方法发生变化时应进行验证9.1.2目的验证总计划为公司的整个验证工作的实施提供政策导向及公司生产、设施系统和质量计划的总体情况，其目的包括:Ø 确定公司的验证范围Ø 确定与本项目验证工作相关的职责Ø 定义确认和验证策略Ø 保证厂房设施、设备、系统和工艺如整个确认和验证工作中所证明的那样，能以可重现的和比较健全的方式行使其功能Ø 保证厂房设施、系统和工艺符合可接受标准Ø 保证厂房设施

33、、系统和工艺将符合GMP及其它适用的法规的要求9.1 .3范围 验证总计划适用于公司内所有与生产有关的厂房设施、设备、检验仪器的确认，生产工艺、清洁方法和检验方法的验证，其所覆盖的区域有冻干制剂车间、原料药车间、中心检验室。验证内容包括： 1、厂房设施及公用系统确认 2、设备、仪器确认与仪器校验 3、检验方法验证; 4、计算机系统验证; 5、设备清洁验证; 6、工艺验证。9.2组织机构、职责9.2.1验证组织机构 验证委员会职责：主耍负责验证的总休策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。验证委员会主任职责：负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告的批准、验证合格

34、证书批准。验证委员会副主任职责：负责验证计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告的审核。验证委员职责：执行验证总计划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证培训。各个验证小组设组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任，其余来自验证相关部门人员(如设备、质量、检验、生产、物料等部门)组成一个验证小组。每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。验证小组职责:负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作.验证小组组长职责:根据

35、验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证；对验证方案中的检验方法、有关实验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核、偏差的审核，验证报告的审核、验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结，对整个项目验证负责。验证小组成员职责:在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。QA部门的职责：Ø 书写和执行总计划。Ø 组织、协调和监管在验证总计划指导下的各系统的验证工作和更改控制程序。Ø 根据相关程序、检查、管理并批准所有S

36、OP;书写本部门的SOPs.Ø 建立和批准总计划中所规定的验证方案的书写格式。Ø 为验证工程师或者书写验证人员提供指导、提供监督人员的要求、验证测试设备和为执行OQ和PQ验证方案的时间表，包括：所需人员数，所需时间，采样类型，及进行何种分析。Ø .指派相关人员为总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持，必要时在取样和设备操作中提供帮助。Ø 审批全部的验证方案，并证实所需的SOPs的实用性和培训完成情况。Ø 对审核验证文件的生产和设备工程部门进行监督。Ø 批准最终验证报告，包括对验证接受标准的确认。Ø

37、维护（颁发和保存)全部受控文件，包括验证验证方案。验证管理部门的职责：Ø 书写和执行总计划。Ø 支持在验证总计划的验证方法中包括的工作.Ø 编写指定的SOPs。Ø 建立和审批在总计划中确定验证方案的书写格式。Ø 为验证工程师或者写验证方案的人员提供指南，验证测试设备，以及执行OQ和PQ验证方案的时间表。包括：所需人员的大概数量，所要时间的长短，抽取样品的数量，抽取样品的类型和将进行何种类型的分析。Ø 指派相关人员为总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持。必要时在取样和设备操作中提供帮助。Ø 审批全部

38、的验证方案，并确认所需的SOPs和SOPs的实用性和培训完成情况。Ø 对审阅验证文件的生产和设备工程部门进行监督。Ø 审批最终验证报告，包括验证接受标准。Ø 监督验证方案的起草人和审核人要在验证方案上签字，最后由QA部门对其进行最终审批。9.2生产部门职责：Ø 组织执行验证总计划验证步骤中所包括清洁验证、工艺验证的工作方案。Ø 书写或修改指定的SOPs。Ø 保证对与验证方案相关的药品生产部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。Ø 为起草总计划和实施验证方案提供全部必要的操作程序和文件。Ø 验证方案包括药品生产部门的

39、职责.对所有其他验证小组要求和职责的协调（例如：材料的可用性、设备侧试日程、人员培训等).Ø 派相关人员为总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持。必要时在实行设备操作和取样操作提供帮助。Ø 生产部门将实施验证方案，确保工艺满足质量特性的要求。Ø 一旦验证方案完成，生产部门将进行采集数据和完成总结报告。如果注明有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA部门，而且适当的药品生产人员将确保在总结报告中包括正确的结论。Ø 在将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在Q

40、A存档。设备工程部门职责：Ø 组织执行验证总计划验证步骤中所述的涉及厂房设施、设备、公用系统的具体方案。Ø 书写或修改指定的SOPs.Ø 保证对与验证方案相关的设备工程部门人员进行适当培训，并维护培训记录。Ø 执行验证方案中包括设备工程部门的职责，所有其他脸证小组要求和和职责的协调（例如，对设备或者系统进行适当的校准和维护，备件可用等）。Ø 指派相关人员为总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持，必要时在实行鉴定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。Ø 提供验证方案的全部设计图纸、规格、购买合同文件和

41、供应商资料。Ø 设备工程人员将实施验证方案，并确保IQ. OQ、PQ/工艺和满足质量特性的要求。Ø 操作准备、校准、和维护SOPs.Ø 参与清洁验证。Ø 一旦验证方案完成，设备工程部门将进行最后确认并作出总结报告，如果有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA，运行人员进行适当的修正后并记录在总结报告中。Ø 将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。9.3验证文件9.3.1文件范围 验证文件包括验证计划、风险评估、方案、记录、报告和验证证书等. 9.3.2验证计划

42、包括.“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目(或分项)验证计划是对本公司全部、某个年度(阶段)或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准、被验证的领域和对象、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件管理要求、验证大体进度计划等内容。9.3.3验证文件编号每一个确认和验证文件，都应有一个独立的文件号码。编号应以识别字母开头，详细如下：VMP：验证总计划 EV: 设备确认VP: 验证方案或计划 PW: 纯化水系统确认VS: 阶段验证报告 CSV: 计算机系统验AV: 分析方法验证然后，用三个数字代表序列号，并加以版次号码。质量保证部会给

43、每个验证方案一个唯一的方案号码·并指定一个验证方案协调者来执行。9.3.4验证方案的编写和批准所有的验证方案要按照批准的草案进行，方案由知识具备的人编写.由质量保证部审批。方案由以下内容组成：Ø 验证的原因、目的、类型、范围、职责Ø 对于待验证工艺、规程、方法或系统的简要描述(确认时要描述待确认的厂房，设施，设备其中包括对关键参数或功能的说明）Ø 风险分析的结果.其中描述关键工艺参数(确认时的风险评估，要确定关键参数或功能，以及相应的降低风脸的措施)Ø 采用的分析方法Ø 使用的设备类型Ø 需取的样品及取样计划Ø 需

44、测试或监测的产品特性，以及测试的条件和测试的规程Ø 可接收标准，包括限度Ø 偏差分析Ø 时间安排Ø 涉及的定义Ø 附件清单;如，偏差表、工作表、补充表格、检测数据表、流程表，图纸等。9.3.5验证培训 公司所有验证人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录在案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证过程中应该掌握的技能的培训应遵循公司的培训管理规程。9.3.6验证记录验证方案将根据批准的草案中所描述的规程进行，观察同时记录下数据，在方案执行期间，验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以

45、是在方案中为了验证而专门这设计的记录格式具体的记录格式可以再附录中，方案的执行和结果要被记录在工作表中。所有的偏差都要记录到偏差表中，并有质量保证部门组织讨论测定其对方案的影响，质量保证部门决定方案的继续或终止。9.3.7验证总结报告的编写当验证活动结束时，应完成验证报告。验证总结报告要包括：Ø 未解决问题的清单(如，CAPA）Ø 对于验证前提的执行情况的确认Ø 验证(确认)方案中规定的中间过程控制及最终测试中获得的结果，包括出现的任何失败的测试或不合格的批次Ø 对所获得相关结果的回顾、评估以及与接受标准的对比Ø 对于验证方案的偏差或验证活动中

46、出现的偏差的评估，以及未完成的改正或预防措施的清单Ø 验证报告的附件清单及额外的参考文件（如：实验室报告、报表等)9.3.8批准验证方案和总结报告的附加信息 批准方案执行后或总结报告批准后，可能会出现变更或增加新信息的情在这些情况下，方案或总结报告的批示者要完善和补充批准方案/总结报告的补充或改进。9.3.9验证风险评估 验证程序以生产和其控制过程的研发作为开始，对于符合GMP的工艺、厂房，公用设施、设备/仪器、系统和对产品质量有直接影响的系统或操作的工艺失败风险要进行评估，要准备好风险评估计划。确认时的风险评估，要确定确认范围、深度和关键操作参数，以及预防性维护计划，制定相应的降低

47、风险的措施，验证时的风险评估，要确定关键控制点、关键工艺参数。9.3.10偏差分析偏差主要分为两大类:一是与生产有关的偏差:指在生产可检验过程中发生的与程序或标准不相符的所有偏差。包括已经批准的批生产记录，原辅料、包装材料、半成品及成品质量标准，过程控制标准。另一个是与生产条件有关的偏差：指与生产条件不相符的所有偏差。包括工艺参数、设备的运行，计算器具的校验，公用系统的运行及环境控制结果。在任何一个验证方案中，必须说明对验证中出现的偏差的处理要求。验证过程出现偏差均应履行偏差处理，对偏差出现的原因进行调查并找出根源，采取有效的纠正措施及改进措施，评估该偏差对验证目标的影响。以确保所出现的偏差不

48、会对产品质量造成影响。9.3.11验证证书 由QA部门颁发一个由验证委员会主任签发的验证证书，以证明对某个项目通过验证，存放于项目的档案中。验证证书应包括验证方案和验证报告的编号，以及该项目可以使用的范围。9.3.12确认和验证方案及报告的归档所有验证文件由档案管理员保存在档案室9.4工艺说明9.4.1粉碎粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏分子间的内聚力来实现的。对于固体制剂而言，粉碎通常是粉碎固体物料或粉碎颗粒，颗粒粉碎是制粒完成后的阶段，需要将颗粒的大小减少，使尺寸最终减少到最终的产品的尺寸小几个数量级。9.4.2制粒制粒是把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作。此过程有改善物料流动

49、性，可压性，提高主料的混合均匀度，防止粉尘暴露等作用。 制粒通常分为湿法制粒和干法制粒两种分布最广的方式湿法制粒是在混合粉末（包含药物）中加入粘合剂，将颗粒表面润湿，靠粘合剂的架桥作用或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。干法制粒工艺是混合各个原始配料（辅料和活性药物），在无外加液体粘合剂情况下，将干燥固体形成颗粒的工艺（ISPE定义）9.4.3干燥干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其它溶剂）气化，并利用气流或真空带走气化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。物料中的湿分多为水分，带走湿分的气流一般为空气。 在固体制剂生产过程中需要干燥的物料多为湿法制粒物，也有固体原辅料等。 9.4

50、.4包装检查包装为在流通过程中保护产品，方便储运，促进销售，按一定的技术方法所用的容器、材料和辅助物等的总体名称；也指为达到上述目的在采用容器，材料和辅助物的过程中施加一定技术方法等的操作活动。 同时要检查出其中的不合格品。9.5验证实施9.5.1验证实施流程图 9.5.2 验证前的准备9.5.2.1安全与健康对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时必须遵守相应的公司安全和健康防御措施及原则。9.5.2.2校验在验证方案准备阶段，应确定使用的验证的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以表示校准状

51、态。9.5.3风险评估应通过风险评估确定验证工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。降低风险的措施可以是确认中的某项具体测试，或者增加相应的控制或检查规程等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查。风险管理过程如下图所示：9.5.4设计确认 设计确认描述了设备中每个系统的编号、参考资料和专项要求。设备的要求（包括设备规格、工厂功能规格、管道和仪器图）应由相关职责人员加以确定。设备的DQ应通过检查已有的供应商报价、用户的要求、订单以及供应商的订单确认来实现。已进行的工作应通过检查清单来证明,该检查清单应有验证小组在设计阶段(设备规格、用户要求、工厂功能规格、管道和仪器图)来创建。9.5.

52、5安装确认安装确认是根据供应商的说明以及用户采购说明中的附加标准部分，对所有已安装设备进行正式的、系统的检查。当对所有设备、仪表和服务设施进行IQ时，应有一鉴别号（即参考号）并且必须通过检查来确认已安装的设备符合现行版次的管道仪器安装图。在IQ阶段，对所有已安装的设备制定预防性维护措施。新设备和预防性维护要求都应该加到预防性维护计划里。对于生产设备，应制定其清洁程序。9.5.6运行确认 在OQ期间，应根据已正式批准的方案，对在空运状态下按照已经准备好的检查表对设备之功能进行检查。在某些情况下，可以将OQ和IQ方案合成一个IOQ;比如，当对现有的、相对简单的设备和那些可能要搬运的设备进行验证时。

53、 如果现存设备（规格）缺少时，应将其记录在缺陷清单中。当消除此缺陷后，设备的重要运行参数应加以确认。该计划必须指明将要进行的重要可变性研究、试验结果、将要使用的测试设备和应满足的接受标准。与质量相关的测量仪器当从供应商处无校正确认书时，应在工厂内进行校验。在OQ期间，为设备和服务系统运行、清洁活动、维护要求和校验程序所起草的标准操作程序都应制定出来。9.5.7性能确认在PQ期间，应对设备的性能进行至少3次生产活动的检查。PQ记录生产运行是在关键参数的正常允许范围内，系统能持续稳定地运行。设备的再确认的时间应确定下来。设备的大修、技改或再定位只需根据满意的评估和通过变更主程序所要求的变更建议进行

54、衡量和批准。在完成令人满意的DQ、IQ、OQ和PQ后，才允许设备正式批准使用。9.5.8商业化生产工艺验证（PV）9.5.8.1一般原则商业化生产工艺验证是保证并提供文件化的证据以证明工艺（在规定设计范围参数内）能够重复且稳定的生产符合要求质量之成品的能力。工艺验证应在洁净空调系统确认、工艺用水确认、设备确认、清洁验证、检验方法验证、计算机系统验证等都完成的基础上进行工艺验证。应连续生产3批产品确认所设计的工艺并证明商业生产的工艺性能符合预期。每一试验都应计划好并记录与批准的方案中。9.5.8.2工艺验证的验证类型工艺验证的类型有：前验证：在生产工艺正式投入商业化生产前必须完成并达到设定要求的

55、验证，适用于要求较高的新产品；同步验证：在不适合前试验的情况下的退步选择，仅适用于非无菌产品；回顾性验证：对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据，适用于已经长期生产过的产品。鉴于冻干产品的高洁净度要求以及华兴公司的生产情况，本次设计选用前验证方式。9.5.9分析方法验证 只有经过验证或确认的分析方法，才可以用于物料的和产品以及清洁验证。分析方法的验证必须建立在实验分析设备均已验证（IQ及OQ）合格的基础上，分析方法验证执行中国药典2010年版附录XI X。9.5.10清洁验证 清洁验证是为了确保设备清洗规程能持续有效的去除生产设备的产品残留，清洗剂，微生物量而提供文

56、字性根据，对于被典型污染的特定设备（如灌装机，胶塞清洗灭菌机等）的一种清洗规程，要进行三次验证研究。9.5.11再验证 再验证可以分为三类：药品监督部门或法规要求的强制性再验证、发生变更使得“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证9.5.11.1药品监管部门或法规要求的强制性再验证。9.5.11.2发生变更时的“改变”性再验证实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程做某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变要包括：Ø 原料、辅料、包装材料质量标准的改变Ø 工艺方法参数的改变或工艺的路线的改变Ø

57、; 设备的改变Ø 生产处方的修改或批量数量级的改变Ø 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象Ø 纯化水停用10天以上，做三个周（21天）的再验证9.5.11.3每隔一段时间进行的“定期”再验证由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应该定期进行再验证。Ø 生产工艺；Ø 洁净区的纯化水系统；Ø 过程控制和质量控制结果显示结果超标或有偏离正常范围的趋势要9.5.12 变更控制 设备、工艺、清洁方法及检验方法的最初验证为变更控制奠定了基础，为保证以上部分始终处于已验证状态，

58、应对每一变更实施控制。变更可分为两种类型：主要变更和次要变更。当设备、工艺、清洁方法及检验方法发生有形变更时，应进行全面风险评估，评估变更对质量、工艺、系统、文件、培训、EHS等方面潜在的影响，评估结果要有充足、详细的文件作支持，并被审批程序得到认可，以便确认变更后系统是否仍符合原验证状态，如果原验证状态改变，应实施再验证。9.6可接受标准9.6.1总要求9.6.1.1验证合格标准必须具备三个基本条件：现实性、可验证性、安全性Ø 现实性：验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施Ø 可验证性：标准是否达到，可以通过校验或者其它手段加以证实Ø 安全性：标准应能保证产品质量9.6.1