第十三章细胞的癌变

1、第十九章第十九章 细胞的癌变细胞的癌变 一、癌的一般特性一、癌的一般特性 1 1、概念、概念 肿瘤肿瘤（tumortumor）：在致瘤因素作用下，细胞的增殖活动）：在致瘤因素作用下，细胞的增殖活动失常，突破了正常的调控机制而异常快速增殖，形成失常，突破了正常的调控机制而异常快速增殖，形成了组织肿块，这种由于异常增殖而形成的细胞群。了组织肿块，这种由于异常增殖而形成的细胞群。 良性肿瘤良性肿瘤：仅快速增殖而不播散，与周围组织边界明显。：仅快速增殖而不播散，与周围组织边界明显。 恶性肿瘤恶性肿瘤：细胞不仅异常快速增殖，而且可发生扩散转：细胞不仅异常快速增殖，而且可发生扩散转移，特称为癌移，特称为癌

2、 (cancer)(cancer)。 转化细胞转化细胞：体外生长的正常细胞，受到肿瘤病毒感染：体外生长的正常细胞，受到肿瘤病毒感染后，在形态和生理代谢方面都产生了癌细胞的特性，后，在形态和生理代谢方面都产生了癌细胞的特性，而且可不受控制地增殖下去，这种经转化变成了具有而且可不受控制地增殖下去，这种经转化变成了具有癌细胞属性的细胞称为转化细胞。癌细胞属性的细胞称为转化细胞。 转化细胞与体内的癌细胞在属性上没有差别，因转化细胞与体内的癌细胞在属性上没有差别，因此，转化细胞就成了研究癌细胞的重要材料。此，转化细胞就成了研究癌细胞的重要材料。2 2、癌的主要特征、癌的主要特征A.A.不受机体整体的制约

3、，不受机体整体的制约，“为所欲为为所欲为”地快速增殖。地快速增殖。B.B.除侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转移，除侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转移，形成新的病灶，原发部位为原发癌，转移部位称为继形成新的病灶，原发部位为原发癌，转移部位称为继发癌。发癌。二、癌细胞的主要特征二、癌细胞的主要特征（一）形态学方面：（一）形态学方面：1 1、细胞外形改变：细胞表面圆泡增加，外形变、细胞外形改变：细胞表面圆泡增加，外形变圆。圆。正常细胞扁平接触，单层排列正常细胞扁平接触，单层排列转化细胞变圆，趋向叠摞生长转化细胞变圆，趋向叠摞生长2 2、细胞骨架结构紊乱：、细胞骨架结构紊乱： 癌细胞中

4、微管变短，排列紊乱，微丝发生结构异常。癌细胞中微管变短，排列紊乱，微丝发生结构异常。癌细胞外形的改变就与细胞骨架结构紊乱有关。癌细胞外形的改变就与细胞骨架结构紊乱有关。3 3、核异常：、核异常： 核的大小和形状发生改变，参差不齐，核型明显异常，核的大小和形状发生改变，参差不齐，核型明显异常，发生基因扩增或缺失，染色体发生丢失、重复、易位的概发生基因扩增或缺失，染色体发生丢失、重复、易位的概率比正常细胞大为增加。常出现染色体片段、双微小染色率比正常细胞大为增加。常出现染色体片段、双微小染色体。体。4 4、质膜结构发生变化：、质膜结构发生变化： 间隙连接减少或消失，细胞通讯受阻；有的表面受体间隙连

5、接减少或消失，细胞通讯受阻；有的表面受体性质发生改变，信号转导途径受到影响。性质发生改变，信号转导途径受到影响。总结：总结： 癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，癌细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达核质比显著高于正常细胞，可达1:11:1，正常的分化细，正常的分化细胞核质比仅为胞核质比仅为1:4-61:4-6。 核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态（内染色体呈非整倍态（aneuploidyaneuploidy），），某些染色体某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体

6、的缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。胞具有不死性。 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。癌细胞中出现巨线粒体。 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（细胞表

7、面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumor tumor associated antigenassociated antigen）。）。 （二）生理变化：（二）生理变化：1 1、无限分裂：、无限分裂： 在适宜的条件下，癌细胞可无限增殖，失去了最高分裂在适宜的条件下，癌细胞可无限增殖，失去了最高分裂指数，成了不死的指数，成了不死的“永生永生”细胞。细胞周期失控，就像寄生细胞。细胞周期失控，就像寄生在体内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的在体内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖。分裂与增殖。2 2、接触抑制现象丧失：、接触抑制现象丧失： 正常细胞在体外培养时表现为贴

8、壁生长和汇合成单层后正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成停止生长的特点，即接触抑制现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然可以生长。癌细胞的接触抑制现象的丧失是由于细群，仍然可以生长。癌细胞的接触抑制现象的丧失是由于细胞内部调节机制失常造成的，与细胞增殖速率无关。胞内部调节机制失常造成的，与细胞增殖速率无关。肿瘤细胞失去接触抑制现象肿瘤细胞失去接触抑制现象 3 3、细胞粘着性减弱、细胞粘着性减弱-体内表现为易扩散、转移；体内表现为易扩散、转移；体外表现为贴壁能力下降。体外表现为贴壁能力下降。 细胞粘着和连接相关的成分发生变异或细胞粘着和

9、连接相关的成分发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱间和细胞外基质间的联结，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，使它向其它组织迁移。使它向其它组织迁移。肿瘤的迁移肿瘤的迁移 4 4、易于被凝集素凝集：、易于被凝集素凝集： 与正常细胞相比，癌细胞更容易被与正常细胞相比，癌细胞更容易被凝集素所凝集，引起癌细胞凝集所需的凝集素所凝集，引起癌细胞凝集所需的凝集素浓度比正常细胞的低得多。这主

10、凝集素浓度比正常细胞的低得多。这主要是由于质膜的结构发生了深刻变化，要是由于质膜的结构发生了深刻变化，糖蛋白受体在质膜中的运动性增强，凝糖蛋白受体在质膜中的运动性增强，凝集素更容易与其受体结合簇集，形成更集素更容易与其受体结合簇集，形成更多横桥。多横桥。（三）生化变化（三）生化变化1 1、质膜的化学成分发生改变质膜的化学成分发生改变：如膜中糖脂、糖：如膜中糖脂、糖蛋白含量减少，糖鞘脂和某些膜蛋白丧失。蛋白含量减少，糖鞘脂和某些膜蛋白丧失。2 2、高尔基体成分变化高尔基体成分变化：高尔基体中缺少了某些：高尔基体中缺少了某些糖基转移酶，糖蛋白合成受阻。糖基转移酶，糖蛋白合成受阻。3 3、纤连蛋白分

11、泌量减少纤连蛋白分泌量减少：引起细胞与基底物的：引起细胞与基底物的结合减弱，细胞容易发生转移。结合减弱，细胞容易发生转移。4 4、产生新的膜抗原产生新的膜抗原：这些抗原是由细胞正常膜：这些抗原是由细胞正常膜抗原修饰而成。抗原修饰而成。5 5、对生长因子的需求量降低对生长因子的需求量降低：体外培养的癌细：体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞，是因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依是因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于生长因子。某些固体瘤细胞还能释放血赖于生长因子。某些固体瘤细胞还能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长。获取大管生成因子，促进

12、血管向肿瘤生长。获取大量繁殖所需的营养物质。量繁殖所需的营养物质。6 6、分泌多种蛋白酶分泌多种蛋白酶：癌细胞由于能分泌一些蛋：癌细胞由于能分泌一些蛋白酶，可水解细胞外基质和基膜，获得了可白酶，可水解细胞外基质和基膜，获得了可穿过组织和基膜进入血液循环和淋巴循环的穿过组织和基膜进入血液循环和淋巴循环的能力，发生转移。能力，发生转移。三、癌的发生与致癌剂：三、癌的发生与致癌剂： 癌是由正常细胞突变而来，能引起细胞癌变的物质称为癌是由正常细胞突变而来，能引起细胞癌变的物质称为致癌剂致癌剂。根据致癌剂。根据致癌剂( ( carcinogen)carcinogen)本身的性质可分本身的性质可分3 3类

13、：类：1 1、物理致癌剂物理致癌剂： 电离辐射电离辐射 辐射致癌的机制：染色体或基因的突变；基因表达辐射致癌的机制：染色体或基因的突变；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。改变；激活潜伏的致癌病毒。 紫外线，紫外线，X-X-射线射线 可引起细胞可引起细胞DNADNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。2 2、化学致癌剂化学致癌剂：已知数千种，如，苯类物质，石棉类物质等。已知数千种，如，苯类物质，石棉类物质等。 化学致癌物的作用机理：化学致癌物的作用机理：a.a.可与可与 DNA

14、DNA、RNARNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，作用，引起碱基颠换、缺失，DNADNA交联、断裂，交联、断裂，染色体畸变等。染色体畸变等。b.b.引起细胞中胞嘧啶的甲基引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。化水平降低。3 3、致癌病毒致癌病毒 能引起细胞癌变的病毒称为肿瘤病毒能引起细胞癌变的病毒称为肿瘤病毒（tumor virustumor virus），），分分DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒。病毒。这些病毒进入细胞后，其遗传物质可整合到这些病毒进入细胞后，其遗传物质可整合到细胞基因组中，成为新的遗传因子，并可有细胞基

15、因组中，成为新的遗传因子，并可有条不紊地诱导正常细胞转化为癌细胞。条不紊地诱导正常细胞转化为癌细胞。 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。譬如当刺激细胞增殖相关基因发生了改变，譬如当刺激细胞增殖相关基因发生了改变，基因产物或活性增强，但是只要抑制细胞基因产物或活性增强，但是只要抑制细胞增殖和抑制细胞迁移的基因不发生改变，增殖和抑制细胞迁移的基因不发生改变，则不可能形成恶性肿瘤。癌的形成与原癌则不可能形成恶性肿瘤。癌的形成与原癌基因和抑癌基因的突变均有关。基因和抑癌基因的突变均有关。四、癌基因和抑癌基因：四、癌基因和抑癌基因：（一）概念：（一）概念：1 1

16、、原癌基因原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）具有引起细胞癌变潜能的具有引起细胞癌变潜能的基因。正常情况下，这些基因的正常表达是个体发育、细基因。正常情况下，这些基因的正常表达是个体发育、细胞增殖、组织再生等生命活动所必需的，只有发生突变才胞增殖、组织再生等生命活动所必需的，只有发生突变才有致癌作用。有致癌作用。2 2、癌基因癌基因控制细胞生长、分裂的正常基因发生突变，并引控制细胞生长、分裂的正常基因发生突变，并引起正常细胞癌变的基因。或者说，原癌基因被激活后变为起正常细胞癌变的基因。或者说，原癌基因被激活后变为癌基因。癌基因。3 3、抑癌基因抑癌基因细胞中存在

17、的一类与遏制细胞增殖有关的基因，细胞中存在的一类与遏制细胞增殖有关的基因，当这类基因缺失或失活，也可引起细胞癌变，这类基因称当这类基因缺失或失活，也可引起细胞癌变，这类基因称为抑癌基因。为抑癌基因。(二二)原癌基因与抑癌基因的不同之处原癌基因与抑癌基因的不同之处： 原癌基因是细胞生长信号转导和调节有关的原癌基因是细胞生长信号转导和调节有关的基因，属显性基因，只要一个副本突变，即可导基因，属显性基因，只要一个副本突变，即可导致癌变；抑癌基因是隐性基因，需要两个等位基致癌变；抑癌基因是隐性基因，需要两个等位基因均发生突变失活，才能引起细胞癌变。因均发生突变失活，才能引起细胞癌变。 在正常细胞中，原

18、癌基因和抑癌基因协调配合，在正常细胞中，原癌基因和抑癌基因协调配合，共同维持细胞的正常增殖活动。共同维持细胞的正常增殖活动。（三）原癌基因蛋白的种类：（三）原癌基因蛋白的种类： 原癌基因原癌基因( (oncogene)oncogene)是细胞内与细胞增殖、分化和迁移相是细胞内与细胞增殖、分化和迁移相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

19、 原癌基因的产物主要包括原癌基因的产物主要包括：生长因子，如：生长因子，如sissis，生长因生长因子受体，如子受体，如fmsfms、erbBerbB，蛋白激酶及其它信号转导组分，蛋白激酶及其它信号转导组分，如如srcsrc、rasras、rafraf，细胞周期蛋白，如细胞周期蛋白，如bcl-1bcl-1，细胞凋细胞凋亡调控因子，如亡调控因子，如bcl-2bcl-2，转录因子，如转录因子，如mycmyc、fosfos、junjun。 原癌基因的产物原癌基因的产物 1.生长因子生长因子2.生长因子受体生长因子受体3.信号转导组分信号转导组分4.细胞周期蛋白细胞周期蛋白5.细胞凋亡调节蛋白细胞凋亡

20、调节蛋白6.转录因子转录因子原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing 网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF 受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转

21、录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B 细胞淋巴瘤 （四）原癌基因的激活与细胞癌变（四）原癌基因的激活与细胞癌变 基因本身或其调控区发生变异，导致基因基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。增殖，形成肿瘤。1 1、原癌基因的激活途径、原癌基因的激活途径：（1 1）点突变点突变：所谓点突变是指基因中只有一对碱：所谓点突变是指基因中只有一对碱基发生了改变。由于核酸序列发生了改变，合基发生了改变。由于核酸序列发生了改变，合成了异常的蛋白质产物，从而导致细胞出现转成了异常的蛋白质产物，从

22、而导致细胞出现转化表型。如膀胱癌中的化表型。如膀胱癌中的c-Ha-rasc-Ha-ras基因仅有一个基因仅有一个核苷酸的变异。核苷酸的变异。（2 2）插入突变插入突变： 原癌基因可由于反转录病毒的插入而转变为癌原癌基因可由于反转录病毒的插入而转变为癌基因。这种转变有两种方式：基因。这种转变有两种方式：a.a.基因的序列改变或基因的序列改变或截断，致使编码的蛋白异常；截断，致使编码的蛋白异常；b.b.原癌基因受到了病原癌基因受到了病毒基因组中启动子和增强子的控制，合成了过多的毒基因组中启动子和增强子的控制，合成了过多的蛋白质或者在不恰当的情况下合成了蛋白。蛋白质或者在不恰当的情况下合成了蛋白。

23、此外，病毒的此外，病毒的DNADNA副本可直接插入到宿主细胞副本可直接插入到宿主细胞基因组中临近原癌基因的部位，或者插入到原癌基基因组中临近原癌基因的部位，或者插入到原癌基因之中，结果使此基因变为癌基因。因之中，结果使此基因变为癌基因。（3 3）染色体重排染色体重排：染色体部分序列通过倒位或易位：染色体部分序列通过倒位或易位重新连接的畸变。如重新连接的畸变。如B B淋巴瘤细胞的染色体易位，淋巴瘤细胞的染色体易位，使使c-mycc-myc基因靠近免疫球蛋白的增强子，从而导致基因靠近免疫球蛋白的增强子，从而导致c-mycc-myc基因的转录活性提高了基因的转录活性提高了5 5-10-10倍，基因表

24、达产倍，基因表达产物过量，细胞快速增殖，发生癌变物过量，细胞快速增殖，发生癌变。（4 4）基因扩增基因扩增，即某基因的拷贝数增加。存在于某，即某基因的拷贝数增加。存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-mycc-myc扩增扩增8-328-32倍。基因扩增导致合成了过多的倍。基因扩增导致合成了过多的MycMyc蛋白，导致细胞快速增殖。蛋白，导致细胞快速增殖。（五）抑癌基因蛋白的种类（五）抑癌基因蛋白的种类 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。化；和抑制细胞迁移。抑癌基因的产物主要包括：抑癌基因的产物主要包括：转录调节因子：如转录调节因子：如RbRb、p53p53；负调控转录因子：；负调控转录因子：如如WTWT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（；周期蛋白依赖性激酶抑制因子