药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)

1、药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）一、概述（一）定义药物性肝损伤（drug-induced IiVer injury , DILI）,是指由各类处方或非 处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂 （TCM-NM-HP-DS ）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物 性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特 殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生Z是最常见和最严重 的药物不良反应（ADR ）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。引起DILI的常见药物包括：非苗体抗炎药（NSAlDS ）、抗感染药物（含抗 结核药物）、抗肿瘤药

2、物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性 疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。对乙酰氨 基酚（APAP ）是引起急性肝衰竭最主要的原因。我国报道较多的 TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含毗咯双烷生物碱的植物土三七,治疗骨 质疏松、关节炎、白瘢风、银屑病、湿疹、瘗疮等疾病的某些复方制剂。 导致妊娠期DILl常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和月井苯达嗪）、 抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧0密唳）、抗菌药物（尤其是四环素） 和抗逆转录病毒药物等。常见药物见表表1引起药物性肝损伤的常见药物药物分类常见药物非出体类抗炎药对宓基水杨酸钠.对乙酰氨基酚、布洛芬、

3、眄l芙辛.軽氮哇、阿司匹林抗感染药物（含抗结核药物）利福平.毗嗪酰胺.链霉素、异烟腓、青霉素.苯醴西林、氨茉西林、 哌拉西林.阿莫西林、头泡醴林、头泡拉定、头泡氨节、头葩咲辛、 头泡曲松、头葩他噪、阿米卡星、庆大霉素、蚩西环素、米诺环素.红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、磷霉素、复方磺胺甲噁I坐、 礦胺喀噪、诺氛沙星.环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星.甲硝 替硝咯氨苯昵氛康岐两性霉素B、伊曲康酿阿昔洛韦、更昔洛 韦、奥司他韦.恩替卡韦、利巴韦林、氯嗤、拓氯瞳、伯氯瞳、乙胺抗肿瘤药物环磷酰胺、环葩素、片环磷酰胺、白消安.甲氨蝶吟、隸喋吟、阿糖胞昔.氛尿喘唉、吉西他滨.顺钳、奥沙利钳.卡钳.维A

4、酸、卡培他滨中枢神经系统用药奥卡西平、卡马西平、金刚烷胺.苯海索、溟隐亭.苯妥英钠、苯巴 比妥、拉莫三嗪、薇哌唳醇、氮氮平、利培酮、哇硫平、氛西汀、多 塞平.米氮平.文拉法辛、地西泮、艾司醴仑、性毗坦、咪达仑心血管系统用药胺碘胡、硝普钠、缄沙坦、卡托普利、赖诺普利、依那普利、关西律、 阿替洛尔、硝苯地平、地尔硫卓、普蔡洛尔、芙托洛尔、艾司洛尔. 拉贝洛尔、非洛地平、波生坦、阿托伐他汀.瑞舒伐他汀、非诺贝特代谢性疾病用药胰岛素、二甲双肌、阿卡波糖、利拉鲁肽、瑞格列奈.毗格列酬、西格列汀、利格列汀、甲硫咪醴、丙硫氧喀噪激素类药物甲垠孕酣、胰岛素、甘精胰岛素.他莫昔芬.來曲甲状腺片.左甲状腺素钠.己

5、烯雌酚.尼尔雌醇生物制剂英夫利昔讯抗、曲妥珠埶抗.培芙曲塞.干扰素-lalbTCM-NM-HP-DS何首勺.薄荷、柴胡.黄罠、宙公藤.番泻叶.菊三七、鱼藤.憩麻子、小柴胡汤.消银片.洋甘菊、益草花注：参考国家基木药物目录（2018版）、药物性肝损伤专业网（http:/WWW./enTypeDrug）及药物说明书制订:TCM传统中药:NM天然药:HP保健品：DS膳食补充剂（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%50% ,暴发性肝衰竭的13%30% ,发达国 家患病率为1/10万20l0万。目前报告的DlLl病例主要来源于住院或门 诊患者。我国近期一项多中心大型回顾性研究

6、报告，普通人群DILI的年发 病率为23.80/10万,高于西方国家。我国急性DILI诊断病例逐年上升， 急性DlLl患者约占急性肝损伤住院患者的20% ,传统中草药和膳食补充剂 以及抗结核药是我国DILl的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公 共卫生问题。（三）分类1 . DILI按病程可分为急性和慢性。急性DlLl指DILI发生6个月内，肝功 能恢复正常,无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI 发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT ）、天冬氨酸转氨酶（AST ）、碱 性磷酸酶（ALP ）及总胆红素（TBil ）仍持续异常Z或存在门静脉高压或慢 性肝损伤的影像学

7、和组织学证据。DILl绝大多数为急性。2 . DILl按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管 损伤型。其中前3种类型可根据R值划分，R值二血清ALT实测值/ALT的 正常值上限（ULN ） （ ALP实测值/ALP的ULN ） O（1 ）肝细胞损伤型：占DILI的90%o血清生化特征为ALT3倍ULN且 R值5 ,临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药12个月恢复正常，少 数并发肝衰竭者死亡率高达90% ,组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细 胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。APAP和异烟腊为代表性药物。（2 ）胆汁淤积型：血清生化学特征为ALP2倍ULN且R值2 ,临床表 现为黄

8、疸和瘙痒,组织学以毛细胆管型胆汁淤积为特征。雌激素和雄激素 为代表性药物。（3 ）混合型：血清生化特征为ALT3倍ULN , ALP2倍ULN且2<R值 <5 Z常有黄疸，组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死和汇管区炎 症细胞浸润为特征。诱导此型肝损伤的药物较多，别噤吟醇、阿莫西林-克 拉维酸、硫哩噤吟为代表性药物。（4）肝血管损伤型：此型相对少见,且发病机制尚不清楚。临床类型包括 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD ）、紫瘢性肝病（PH ）、巴 德-吉亚里综合征（BCS ）、特发性门静脉高压症（IPH ）等。导致血管性 肝损伤的药物包括含有毗咯里西碇生物碱的草药、

9、某些化疗药物、激素、 避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等。3 DILI按发病机制还可分为固有型和特异质型。固有型DILI具有可预测 性,与药物剂量密切相关，潜伏期短,个体差异不显著，临床已较少见, 因收益明显大于风险的药物才能批准上市；特异质型DlLl具有不可预测性Z 潜伏期几天至几周不等,个体差异显著，通常与药物剂量无相关性，临床 表现多样化，动物实验难以复制，临床较常见。二、病因和发病机制（一）病因导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性 药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤，呈剂量依赖性，并与用 药时间相关，代表性药物有APAP.胺碘酮、环磷酰胺、环抱素、甲氨

10、蝶吟 等；不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关，常发生在 些过敏或代谢特异体质的患者,由机体免疫介导，临床上出现类似急、 慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。大多数药物是不可预测的。(二) 危险因素DILl危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝 病、合并艾滋病等。高龄因素对DILI发病率的影响可能源于老年人服用更 多药物,增加了特定药物的易感性；且高龄因素会对DILl表型产生影响。女性是某些特定药物相关DILI的危险因素，如米诺环素和咲喃妥因，且女 性更易发生急性肝损伤。虽然国际医学科学组织理事会(the COUnCil for InternatiOnal

11、OrganiZatiOnS Of MediCal SCienCeS , ClOMS )的 ROUSSel UCIOOf 因果关系评估法(the ROUSSel UCIaf CaUSaIity ASSeSSment Method Z RUCAM )评估量表将妊娠作为危险因素，但目前支持孕妇更易 发生DILI的证据有限；更重要的是要区分妊娠期DILI和妊娠期肝内胆汁淤 积症。慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被认为是抗HlV和抗结核治疗相关DILI 的危险因素。药物相关风险因素包括药物剂量、肝脏药物代谢、亲脂性、 药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等。(三) 发病机制DILI发病机制复杂Z

12、是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接 肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/ 或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤,常呈剂量依赖性和可预测性,药物 的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。特异质性 肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素, 导致个体DILl的易感性增加。1药物代谢异常机制：药物在肝脏需经肝药酶特别是细胞色素P450 ( CYP450 )酶系的代谢， CYP450酶系对药物的代谢有双重性，当解毒被抑制或增强药物毒性被诱导 时都可引起肝脏损伤。药物经CYP450酶系代谢后，与还原型谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸等蛋

13、白或氨基酸结合，进一步促进其排泄,当还原型谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸等不足时会产生肝毒性。2遗传因素在药物性肝损伤中的作用：基因的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，最终表现为药物 代谢的多态性。CYP酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统，该系统中 的不同酶由不同的基因编码。若某一种P450酶基因发生突变，则可使其表 达的酶蛋白活性异常，对药物的代谢能力下降,如异烟月井慢代谢型者出现 肝损伤的几率就明显高于快代谢型者。当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异 时,谷胱甘肽合成减少，进而可使药物或其代谢产物在体内蓄积。此外， 人类白细胞抗原(HLA )基因多态性可能导致人体更易对药物引起适应性 免疫

14、反应。3药物介导免疫损伤机制：在少数特异性个体中,药物及其代谢物可能作为半抗原与肝内的特异性蛋 白结合形成抗原，或在CYP450的作用下生成CYP450-药物加合物,使 CYP450酶的活性丧失，或激活针对CYP450的免疫反应，通过细胞毒作 用损伤肝细胞和胆管上皮细胞。此外，CYP450-药物加合物还可被抗原提 呈细胞上主要组织相容性复合体-H ( MHC- )类分子所识别并与T细胞 受体(TCR) . CD4分子相互作用激活T细胞。被激发的ThI反应通过释 放干扰素Y ( IFN-Y )等细胞因子激活库普弗细胞,产生炎症因子TNFa和 IL-I并促进CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL )前

15、体细胞向CTL转化Z通过 直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。被激发的Th2反应 通过释放IL-4、IL-5诱导B细胞活化，产生抗体并促进嗜酸细胞向汇管区 聚集。嗜酸细胞释放过氧化物酶、嗜酸细胞源性神经毒素、嗜酸细胞阳离 子蛋白等损伤胆管上皮细胞。CYP450-药物加合物介导的免疫反应还可激 活NK及NKT细胞，通过介导抗体依赖细胞毒(ADCC)以及直接接触杀 伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。三. 临床表现.诊断.鉴别诊断与转诊()临床表现急性DILI潜伏期差异很大,1 d到数月皆可，一般14周。多数患者无明 显症状，仅有血清ALT、AST、ALP及Y-谷氨酰转肽酶(GGT )等肝

16、脏生化 指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上 腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙 痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表 现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭 (ALF )或亚急性肝衰竭(SALF ) O慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维化、 代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病(AlH )样DILI、慢性肝内胆汁 淤积和胆管消失综合征(VBDS )等；少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏 肿瘤等，SOS可呈急性,并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。(二)诊断1 . DILl诊断是排除

17、性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损 伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因 果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分 结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能,68分为很 可能,35分为可能,12分为不太可能，0分可排除。2 . DILI诊断的基本条件：(1) 有药物暴露史。(2) 排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。(3) 可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。(4 )肝脏损伤在相应的潜伏期,通常14周。(5 )停药后Z肝功能指标有所改善。(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。其中(1 ) ( 2

18、 )是诊断DILI的必要条件，(3 ) ( 6 )是非必要条件。3 . DILI严重程度分级：目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为15 级Z中华医学会参与制定的药物性肝损伤诊治指南中将DILl分为05 级。O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。1级(轻度肝损伤)：血清ALT和/或ALP水平呈可恢复性升高,TBil<2.5 倍 ULN ( 2.5 mg/dl 或 42.75 molL ),且国际标准化比值(INR) <1.5O 多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、 瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP

19、水平升高Z TBil2.5倍ULN Z 或虽无TBil升高但INR1.5o上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil5倍ULN （ 5.0 mg/dl或85.5 molL）,伴或不伴INR1.5o患者症状进一步加重，需 要住院治疗，或住院时间延长。4 级（ALF ）:血清 ALT 和/或 ALP 水平升高 JBil10 倍 LN（ 10.0 mg/dl 或 171.0 molL ）或每日上升L0 mg/dl （ 17.1 molL ） , INR2.0 或凝血酶原活动度（PTA ） <40% ,可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI 相关的其他器官功能

20、衰竭。5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。4 . DILI的规范诊断格式：完整的DILl诊断应包括诊断命名、临床类型、 病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。举例如：药物性肝损伤，肝细胞 损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。（三）鉴别诊断1鉴别诊断要点：DlLl临床表型复杂，排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。DILI需与 各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）、 酒精性肝病、AIHS原发性硬化性胆管炎（PSC ）、肝豆状核变性、C（I抗胰 蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。2 特殊DlLl的鉴别诊断：

21、对于应用化学治疗药物或免疫抑制药物且合并乙型肝炎病毒（HBV ）或丙 型肝炎病毒（HCV ）标志物阳性的患者,若出现肝功能异常或肝损伤加重, 应注意鉴别是HBV或HCV再激活,还是化学治疗或免疫抑制药物所致的 肝损伤。对正在接受一线抗病毒治疗的艾滋病患者，若合并HBV或HCV 标志物阳性且出现肝损伤Z应注意抗病毒治疗药物所致肝损伤与肝炎病毒 复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。3 与AlH等的鉴别：少数DILI出现自身抗体阳性，临床表现与经典AlH相似。下列3种情况需 特别注意：在AIH基础上出现DILI;药物诱导的AlH （ DlAIH ）; 自身免疫性肝炎样的DILI（ AL-DILI） OA

22、L-DILI指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA ）、 抗平滑肌抗体（SMA ）、抗肝肾微粒体抗体-1 （ LKM-I ）阳性，偶见抗线 粒体抗体（AMA ）阳性。临床最多见Z呈慢性病程,表现为AlH样症状, 急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发, 支持AL-DILI的诊断,肝组织学检查是鉴别AL-DILl和经典AIH的主要手 段,典型AIH的组织病理学特征包括界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞玫 瑰花样改变和淋巴细胞淤积,而AL-DILI可见汇管区中性粒细胞和嗜酸性 粒细胞浸润，以及肝细胞胆汁淤积。对初次发病、用药史明确、自身免疫 特征明显而不能确诊

23、者,在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病 情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支捋DILl诊断， 若未再次用药而病情复发则多可诊断为AlHo（四）转诊建议1紧急转诊：DILI严重程度为4、5级者需要紧急转诊，特别是需要人工肝、肝移植的患 者应及时转到上级医院救治。2普通转诊：DILI严重程度为3级以及DILI严重程度为1、2级经治疗效果不佳的患者, 应尽早转诊，特别是肝损伤进一步加重患者。四、治疗DILI的基本治疗原则：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可 疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤 加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物

24、治疗；ALF/SALF 等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILl有更好的疗效Z因此不推 荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILl发生风险相对高的 治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILl的发生Z 但应在用药期间Z特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损伤 并给予合理的治疗。（一）停药 多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性 DILI,极少数患者可能进展为ALFSALFo无症状的血清ALT和AST升高 且ALTAST<3倍ULN ,并不能作为停药指征。但出现下列情况之一应考 虑停用肝损

25、伤药物：1 .血清 ALT 或 AST>8 倍 ULNO2 . ALT 或 AST>5 倍 ULN ,持续 2 周。3 . ALT 或 AST>3 倍 ULN ,且 TBi卜2 倍 ULN 或 INR>1.5o4 . ALT或AST>3倍ULN ,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛 或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5% ）。上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对固有型 DILI,在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。（二）药物治疗1 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI Z炎症较轻者可试用水飞蓟素，140

26、mg次、3次/d ;炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活 性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二披,150 mg次、3次/d ,或甘草酸 单钱半胱氨酸复合制剂，100250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧 化物的作用。其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液,20 g/d静脉应用； 双环醇，25 mg次、3次/d。2 胆汁淤积型DILl可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效 性尚未得到证实。有报道腺苜蛋氨酸（SAMe ）治疗胆汁淤积型DILI有效。 早期应用低分子肝素抗凝治疗对SOS有效。3 妊娠期DILI的治疗，除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善Z 预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。4 .目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗 早期ALF ,但NAC对中、重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除 多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC是2004年被美国食品药品管 理局（FDA ）批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不 建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗,尤其是02岁的患 儿。成人一般用法：50150 mgkg-id- ,总疗程不少于3 do治疗过程 中应严格控制给药速度，以防不良反应。5 国家食品药品监督管理总局（CFDA ）批