首发精神分裂症治疗前后甲状腺相关激素水平变化的研究

1、    首发精神分裂症治疗前后甲状腺相关激素水平变化的研究    张怡 邱聪龙 周东升 陈赞 陈寿林 刘灵江 徐永明 吴向平摘要 目的 觀察首发精神分裂症治疗前后甲状腺相关激素水平变化。 方法 选取109例首发精神分裂症患者（观察组）和113名健康体检者（对照组）作为研究对象。观察在接受抗精神病药物治疗前、接受药物治疗后1个月及第12月、18月的甲状腺相关激素水平。依据患者出院后有无连续服药，将观察组分为服药组（55例）和未服药组（54例），比较两组治疗前后的甲状腺相关激素水平。 结果 一般资料比较：观察组、对照组性别构成，年龄，差异无统计学意义（p&g

2、t;0.05）。治疗前，观察组ft3、tt4、tsh水平高于对照组;治疗后，观察组ft4、tt3水平低于对照组;观察组治疗前后对照，ft3、ft4、tt3、tt4较前下降，差异均有统计学意义（p0.05）。服药组18月时ft4、tt3、tt4均低于治疗前水平;未服药组18月时仅ft4、tt4低于治疗前水平，差异有统计学意义（p关键词 精神分裂症;首发;甲状腺相关激素;停药中图分类号 r749.3          文献标识码 b          文章编号 1673-9701（2021）24-0

3、033-05study on the changes of thyroid-related hormone levels before and after treatment in first-episode schizophreniazhang yi   qiu conglong   zhou dongsheng   chen zan   chen shoulin   liu lingjiang   xu yongmingwu xiangpingdepartment of

4、psychiatry，ningbo kangning hospital，ningbo   315201，chinaabstract objective to observe the changes of thyroid-related hormones before and after treatment of first-episode schizophrenia. methods a total of 109 patients with first-episode schizophrenia （the observation group） and 113 healthy

5、 subjects （the control group） were selected as the research objects. the levels of thyroid-related hormones were observed before receiving antipsychotic drugs， one month， 12 months，and 18 months after receiving the drugs.according to whether the patients were taking medication continuously after dis

6、charge，the observation group was divided into the medication group （55 cases） and non-medication group （54 cases）. the levels of thyroid-related hormones before and after treatment were compared between the two groups. results there was no statistically significant difference in gender composition a

7、nd age between the observation group and the control group （p>0.05）. before treatment，the levels of ft3， tt4， and tsh in the observation group were higher than those in the control group.after treatment，the levels of ft4 and tt3 in the observation group were lower than those in the control group，

8、and the difference was statistically significant （p0.05）. ft4， tt3， and tt4 in the medication group at 18 months after treatment were lower than the pre-treatment level. only ft4 in the non-medication group at 18 months after treatment was lower than the pre-treatment level， and the difference was s

9、tatistically significant （pkey words schizophrenia; first episode; thyroid related hormones; drug withdrawal抗精神病药物是临床上治疗精神分裂症最常用的方法之一，一般来说，除氯氮平之外的第二代抗精神病药物副反应较少1，患者临床耐受性好，但仍有部分患者服药后出现血糖、血脂、甲状腺相关激素水平等异常2-4。许多研究认为，精神分裂症患者短期服用抗精神病药物后会导致甲状腺相关激素水平异常5，但超过1年的服药、中断服药、精神分裂症本身对甲状腺相关激素水平的影响阐述较少，本文就此展开研究及进一步探讨。

10、1 对象与方法1.1研究对象选取宁波市康宁医院精神科2017年1月至2018年6月期间住院的109例首发精神分裂症患者（观察组）和113名健康体检者（对照组）作为研究对象。观察组在接受抗精神病药物治疗前、接受药物治疗后1月及第12个月、18个月出院后在门诊随访时检测外周血中甲状腺相关激素水平。首次住院周期不大于2月，治疗效果均为好转;出院后第12个月、18个月至门诊随访，根据第12个月随访时有无服药，将观察组分为服药组（55例）和未服药组（54例），其中未服药组患者在第12个月随访前已至少连续6个月未服用抗精神病药物，并在第12个月后继续给予原抗精神病药物种类、剂量治疗。服用的药物为利培酮片（

11、商品名：维思通;生产厂家：西安杨森制药有限公司;国药准字：h20010309）。用法：每晚餐后1 h服用，每日1次。对照组仅在入组第1天检测外周血中甲状腺相关激素水平。观察组109例，年龄1365岁，平均（40.85±15.08）岁，其中男50例，女59例。另选取同期健康体检者113名为对照组，年龄979岁，平均（42.56±15.64）岁。其中男51例，女62例;两组性别构成（2=0.012，p=0.912），年龄（岁）（t=0.826，p=0.410），差异无统计学意义（p>0.05）。本研究符合医学伦理要求，且所有患者均签订知情同意书。1.2 入组标准1.2.1

12、 观察组入组标准  入组受试者诊断需符合国际疾病分类第10版（international classification of diseases，icd-10）精神与行为障碍分类6中的f20“精神分裂症”诊断标准。精神分裂症患者为首发患者，即入组前未服用任何抗精神病药物及使用无抽搐电休克等物理治疗。1.2.2 对照组入组标准  同期在我院行健康体检者。1.2.3 服药组入组标准  符合1.2.1观察组入组标准，为部分观察组受试者。在18个月研究期间，连续足量、按时服药的患者。1.2.4 未服药组入组标准  符合1.2.1观察组入组标准，为部分观察组受试者。

13、在第12个月随访时发现未连续服药，且第12个月前已至少连续6个月未服用抗精神病药物，并在第12个月后继续给于原抗精神病药物种类、剂量治疗的患者。1.3 排除标准需要排除：既往有癫痫、惊厥、脑肿瘤等中枢神经器质性疾病史;既往有酒精、鸦片类、大麻类等及其他精神活性物质依赖史;患有严重心血管、肝、肾、血液、内分泌等疾病;女性患者有怀孕或处在哺乳期;既往有甲状腺手术史及甲状腺功能异常疾病史;近期服用影响甲状腺相关激素水平的药物，如甲状腺素片、雌激素、口服避孕药、三苯氧胺、雄激素、糖皮质激素、生长激素等。1.4 方法甲状腺激素水平测定：所有研究对象于入院次日空腹状态下，抽取晨起安静状态下静脉血3 ml，

14、离心10 min，2500 r/min，分离血清标本，放置于-20下保存待测。甲状腺功能检测：包括三碘甲状腺原氨酸总量（tt3）、游离三碘甲状腺原氨酸（ft3）、总甲状腺素（tt4）、游离甲状腺素（ft4）、促甲状腺素（tsh），取上述血清标本，采用电化学发光免疫法测定，试剂盒均来自于德国拜耳公司，检测严格按照试剂盒说明书标准测定。在接受抗精神病药物治疗前、接受药物治疗后1月及第12个月、18个月出院后检测甲状腺相关激素水平。1.5 统计学方法采用 spss 25.0软件对数据进行整理分析，计数资料用n（%）表示，组间比较采用2检验。所有计量资料进行正态分布及方差齐性检验，符合正态分布及方差齐

15、性的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。以p<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组一般资料比较观察组、对照組性别构成（2=0.012，p=0.912），年龄（t=0.826，p=0.410），差异无统计学意义（p>0.05）。见表1。2.2 观察组甲状腺相关激素水平治疗前后及与对照组的比较治疗前观察组与对照组比较，观察组ft3、tt4、tsh水平高于对照组（t=3.623，3.338，3.307;p=0.000， 0.001，0.001），差异有统计学意义（p<0.05）。见表2。2.3

16、 未服药组治疗前与12个月时甲状腺相关激素水平比较比较未服药组治疗前和12个月时ft3、ft4、tt3、tt4、tsh水平，均无差异（t=1.658，1.436，0.092，0.684， 0.640;p=0.103，0.157，0.927，0.497，0.525），差异无统计学意义（p>0.05）。见表3。2.4 服药组、未服药组治疗前与18个月时甲状腺相关激素水平比较服药组18个月时ft4、tt3、tt4均低于治疗前水平（t=7.337，3.094，5.848;p=0.000，0.003，0.000），差异有统计学意义（p<0.05）。见表4。3讨论国内外多项研究显示，精神分裂症

17、患者在接受药物之前的血清甲状腺相关激素水平存在异常。tost等7认为垂体-甲状腺轴的激素水平活动状态及包括血清素能、多巴胺能、谷氨酰胺能和氨基丁酸能网络，以及中枢神经髓鞘形成和炎症过程在内的神经信号系统均参与了精神分裂症的病理生理机制，并相互作用。精神分裂症与下丘脑等颅内核团联系紧密8，疾病本身或使用抗精神病药物之后，都会引起下丘脑代谢紊乱9，bernstein等8提出精神分裂症患者存在下丘脑-垂体-甲状腺的功能性紊乱，中枢神经系统的多种神经递质代谢异常可能是精神分裂症的发病机制，神经递质参与、调节包括甲状腺激素在内的内分泌激素的分泌，故其甲状腺激素水平存在异常。本研究显示首发精神分裂症患者服

18、药前ft3、tt4、tsh水平高于健康对照组，与金亚玲等10研究结果一致，程芳等11也发现首发精神分裂症患者tt4水平比健康对照人群高。但也有研究结果与此相反，张淑芬等12发现首发患者ft3、ft4、tt3低于健康对照组;王小泉等13研究结果显示首发患者tt4、ft3水平低于健康对照组。有人认为，首发患者甲状腺激素水平增高，尤其是tt4、ft3增高可能系由于精神分裂症患者交感神经过度兴奋，导致外周血中甲状腺激素水平增高;另一学说认为，精神分裂症的神经递质改变中，同时存在多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素等多种神经递质参与，共同影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，导致甲状腺激素水平及tsh的异常，这也可能是

19、上述研究得出不同结论的原因之一。本研究发现，患者服用1月抗精神病药物后，病情好转，ft3、tt4水平由开始的高于正常对照组水平下降至与对照组无差异水平，表明精神分裂症患者异常ft3、tt4水平的下降，是其病情好转的信号。这与baumgartner14的研究结果完全一致，baumgartner14通过比较31例首发精神分裂症患者服用抗精神病药物前后的甲状腺相关激素水平，关联疾病严重程度指数（severity of illness index，sii）发现，服药前患者的ft3、tt4高于对照组，但服药后与对照组无差异，且tt4与疾病严重程度指数呈正相关，表明随着精神分裂症病情好转，tt4水平下降至

20、正常。金亚玲等10研究也证实了这一点，通过对102例首发精神分裂症患者的甲状腺激素水平分析，患者panss总分与tt4呈正相关，tt4水平明显高于正常对照组，病情越重，tt4水平升高越明显。原因可能与精神分裂症患者多巴胺分泌亢进有关15，在使用抗精神病药物后，突触间隙中da含量下降，其对甲状腺激素分泌轴的促进作用减弱有关16。通过对出院后患者的长达13个月的随访分析发现，比对该人群仅服用了1个月时的甲状腺相关激素水平，短期连续服用抗精神病药物会使患者的ft3、ft4、tt3、tt4水平下降，与国外大样本数据结果相同17;长期连续服用抗精神病药物会使患者的ft4、tt3、tt4水平下降，服药时间

21、越长，激素水平下降越多，两者存在明显的相关性。可以从中发现，抗精神病药物对患者的长期影响多集中在ft4、tt3、tt4水平，呈不断下降趋势，从上文的推断来看，尤其是tt4水平的下降，标志着病情的好转，这与临床随访结果相符，服药时间越久，病情越稳定，复发几率越小。汪旭等18研究也得到了类似的结果，通过观察已服用抗精神病药物2年以上的100例精神分裂症患者的甲状腺相关激素水平發现，tt4、tt3水平较治疗前明显下降;其机制可能是由于抗精神病药物阻断多巴胺与五羟色胺，抑制促甲状腺刺激素释放激素（trh）分泌，机体通过下丘脑-垂体-甲状腺轴，tsh水平增高，反馈调节，使tt3、tt4水平下降，这是一个

22、涉及多种神经递质、多器官参与的体内激素变化，是一个长期的过程19;另一种说法20，是抗精神病药物可以直接作用于下丘脑组织中的rhypoe-19神经元，引起广泛代谢异常。这也可以解释本研究中，曾中断服药的患者，仅表现出ft4的水平下降;而完全停药的患者，在再次接受抗精神病药物之前的甲状腺相关激素水平与最初未服药时无异。所以，长期服用抗精神病药物，才会使精神分裂症患者的甲状腺激素水平呈现出特有的、涉及不同亚型的、有趋向性的改变。精神分裂症的发病机制复杂，涉及多种神经递质，多种神经体液传导通路，首发精神分裂症患者的甲状腺相关激素水平的研究内容只是其冰山一角，需进一步展开研究和探索。参考文献1 fac

23、tor sa，burkhard pr，caroff s，et al.recent developments in drug-induced movement disorders：a mixed picturej.the lancet neurology，2019，18（9）：880-890.2 sapra m，lawson d，iranmanesh a.fat distribution in schizophrenia patients：a pilot study comparing first-and second-generation antipsychoticsj.journal of

24、clinical psychopharmacology，2018，38（1）：68-71.3 kornetova eg，kornetov an，mednova ia，et al.body fat parameters，glucose and lipid profiles，and thyroid hormone levels in schizophrenia patients with or without metabolic syndromej.diagnostics （basel，switzerland），2020，10（9）：683.4 li s，gao y，lv h，et al.t（4）

25、 and waist：hip ratio as biomarkers of antipsychotic-induced weight gain in han chinese inpatients with schizophreniaj.psychoneuroendocrinology，2018，88（4）：54-60.5 zhang jx，li x.changes in serum thyroid hormone levels in psychiatric patients treated with second-generation antipsychoticsj.endokrynologi

26、a polska，2020，71（4）：292-298.6 valle r.schizophrenia in icd-11：comparison of icd-10 and dsm-5j.revista depsiquiatriay salud mental，2020，13（2）：95-104.7 tost m，monreal ja，armario a，et al.targeting hormones for improving cognition in major mood disorders and schizophrenia：thyroid hormones and prolactinj

27、.clinical drug investigation，2020，40（1）：1-14.8 bernstein hg，dobrowolny h，bogerts b，et al.the hypothalamus and neuropsychiatric disorders：psychiatry meets microscopyj.cell and tissue research，2019，375（1）：243-258.9 he m，huang xf，gao g，et al.olanzapine-induced endoplasmic reticulum stress and inflammat

28、ion in the hypothalamus were inhibited by an er stress inhibitor 4-phenylbutyratej.psychoneuroendocrinology，2019，104（8）：286-299.10 金亚玲，冒雷明，虞莹.首发精神分裂症患者甲状腺激素水平与精神症状的相关性研究j.交通医学，2019， 33（1）：28-29，32.11 程芳，林海.精神分裂症患者血清甲状腺激素检测的临床意义j.福建医药杂志，2016，38（5）：91-93.12 张淑芬，兰光华.首发和长期住院精神分裂症患者甲状腺素水平的比较j.中国民康医学，2015，27（20）：8-10.13 王小泉，王祖森，宋传福，等.首发精神分裂症患者血清甲状腺激素检测临床研究j.四川精神卫生，2014，27（5）：427-429.14 baumgartner a，pietzcker a，gaebel w.the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with schizophreniaj.schizophrenia research，2000，44（3）：