肺癌分子检测的指南解读及临床应用NCCN指南解读PPT课件

1、3. ESMO临床实践指南：转移性非小细胞肺癌的诊断、治疗和随访 2016年4.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 2016年版5.非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议 2016 年6.液体活检：规范与精准同行 （2016年）7.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识（2016版）参考的指南与共识参考的指南与共识u 以NCCN临床实践指南为主第1页/共22页1：肺癌中推荐检测的基因有哪些，如何应用？肺癌中推荐检测的基因有哪些，如何应用？2：如何选择合适的分子诊断平台？：如何选择合适的分子诊断平台？解决临床问题：解决临床问题：3：样本要求（血液样本的可行性）？：样本要求（

2、血液样本的可行性）？第2页/共22页NCCN非小细胞肺癌非小细胞肺癌 基因检测项目基因检测项目项目项目推荐等级适用人群适用人群临床应用药物临床应用药物意义方法学EGFR1类推荐所有病理诊断所有病理诊断为肺腺癌、含为肺腺癌、含有腺癌成分和有腺癌成分和具有腺癌分化具有腺癌分化的的NSCLC患者；患者；无嗜烟者、小无嗜烟者、小活检标本或混活检标本或混合组织学类型合组织学类型的患者的患者.厄洛替尼（1类推荐）阿法替尼（1类推荐）吉非替尼（1类推荐）敏感位点：19号外显子缺失、21号外显子（L858R,L861）18号外显子（G719X，G719)，20号外显子（S768I）耐药位点：20号外显子插入突

3、变，KRAS突变ARMSALK1类推荐克唑替尼（1类推荐）色瑞替尼（1类推荐）ALK重排FISH阳性FISH金标准；IHC初筛ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排FISH阳性FISH金标准PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1 IHC50%IHCEGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性ARMS脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.鳞状细胞癌EGFR变异率为2.7%， 不

4、支持对所有肿瘤标本进行常规检测，但对于无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者来说，NCCN主张进行基因检测。3.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3. 如果活检T790M为阴性，考虑血液检测，如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测第3页/共22页NCCN非小细胞肺癌临床实践指南非小细胞肺癌临床实践指南临床表现组织学分型检测检测结果治疗转移性肺癌l 用足够的组织进行分子检测确定组织学亚型（如合适可考虑再次活检）l 戒烟辅导l 综合姑息治疗l 腺癌l 大细胞癌l 病理分型不明的NSCLCl 鳞状细胞肺癌l EGFR突变检测（1类）l ALK检测（1

5、类）l ROS1检测(2A)l 以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进行l PD-L1检测l 考虑行EGFR突变和ALK检测，尤其针对不吸烟或活检标本较小或混合组织学类型的患者。l 考虑ROS1检测。l 以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进行l PD-L1检测EGFR敏感突变阳性ALK阳性ROS1阳性PDL1阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知EGFR敏感突变阳性ALK阳性ROS1阳性PDL1阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知治疗方案治疗方案脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子

6、检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。第4页/共22页非小细胞肺癌非小细胞肺癌 其他基因变异其他基因变异基因改变（驱动事件）在肺癌中可用的具有抗驱动事件活性的靶向药物BRAF V600E突变*非V600E突变的激酶活性以及对这些药物的反应多变威罗菲尼、 达拉菲尼 达拉菲尼+曲美替尼MET 高水平扩增或MET 14号外显子跳跃突变克唑替尼RET重排卡博替尼凡德他尼HER2突变曲妥珠单抗（2B）阿法替尼（2B）第5页/共22页EGFR基因突变患者治疗策略基因突变患

7、者治疗策略EGFR敏感位点突变l 在一线化疗前发现l 在一线化疗时出现l 厄洛替尼（1类）*l 或阿法替尼（1类）*l 或吉非替尼（1类）*l 完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗；l 开始厄洛替尼、或阿法替尼、或吉非替尼进展治疗*体能状态0-4分第6页/共22页 EGFR-TKI耐药后的基因检测耐药后的基因检测- EGFR T790M 检测检测进展无症状有症状T790M检测脑部全身孤立病灶多发病灶l 考虑局部治疗l Osimertinib(T790M+)1类推荐l 或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼l 考虑局部治l Osimertinib(T790M+)1类推荐l 或继续使用厄洛替尼或阿

8、法替尼或吉非替尼l 考虑局部治疗、或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼治疗l 或使用多病灶的替代疗法T790M+T790M-Osimertinib（奥希替尼）l 见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，l 或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。进展见下方多发病灶如果活检T790M为阴性，考虑血液检测;如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测;第7页/共22页ALK重排阳性l 在一线化疗前发现l 在一线化疗期间出现l 克唑替尼（1类推荐）*l 色瑞替尼（1类推荐）l 完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗；l 开始克唑替尼、色瑞替尼

9、进展治疗*体能状态0-4分ALK基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略第8页/共22页进展无症状有症状脑部全身孤立病灶多发病灶l 考虑局部治疗l 继续克唑替尼或色瑞替尼l 或色瑞替尼* 或艾乐替尼l 考虑局部治疗l 继续克唑替尼或色瑞替尼l 或色瑞替尼 或艾乐替尼l 考虑局部治疗l 继续克唑替尼或色瑞替尼l 色瑞替尼或艾乐替尼l 见多病灶的替代疗法：一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗进展ALK-TKI进展后的治疗策略进展后的治疗策略l 见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，l 或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。*如

10、果之前未服用色瑞替尼 第9页/共22页ROS1重排阳性l 克唑替尼进展l 见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC 24 25）l 或PD-L1表达50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。ROS1基因重排阳性患者治疗策略基因重排阳性患者治疗策略第10页/共22页PDL1表达阳性的治疗策略表达阳性的治疗策略PD-L1阳性及EGFR、ALK，ROS1阴性或未知l Pembrolizumab（帕母单抗）1类推荐进展l 见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC 24 25）l PD-L1表达50%；一线Pembrolizumab（帕母单抗

11、）治疗第11页/共22页腺癌、大细胞癌、不明类型腺癌、大细胞癌、不明类型NSCLC的治疗策略的治疗策略PS0-2系统治疗肿瘤反应评估PS 0-2PS 3-4系统性免疫抑制剂检查点（首选）纳武单抗或帕母单抗或阿特朱单抗（1类）或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期（总计）肿瘤反应评估进展缓解或疾病稳定见上述后续治疗维持治疗（2B）吉西他滨；或间断维持治疗（2B类）：培美曲塞或密切观察第12页/共22页PS0-2系统治疗肿瘤反应评估PS 0-2PS 3-4系统性免疫抑制剂检查点（首选）纳武单抗（1

12、类）或帕母单抗（1类）或阿特朱单抗或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期（总计）肿瘤反应评估进展缓解或疾病稳定见上述后续治疗维持治疗：贝伐单抗（1类），培美曲塞（1类），贝伐单抗+培美曲塞，吉西他滨（2B类）或间断维持治疗（2B类）：培美曲塞或密切观察鳞癌的治疗策略鳞癌的治疗策略第13页/共22页NCCN 临床实践指南：非小细胞肺癌临床实践指南：非小细胞肺癌 2017v5 更新更新u增加靶向药色瑞替尼1.ALK重排阳性（一线化疗前发现）：增加色瑞替尼作为 一类治疗选择2.ALK重排阳性（一线化

13、疗期间发现）：完成计划的化疗，包括维持治疗；或中断化疗，开始使用克唑替尼或色瑞替尼3. ALK-TKI进展后：对无症状、脑部或系统单病灶：如果之前未服用色瑞替尼，可选用色瑞替尼第14页/共22页如何选择合适的分子诊断平台？如何选择合适的分子诊断平台？液体活检：规范与精准同行u 共识三：检测已知的、单个临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐ARMS 方法；检测已知的、多个平行临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐NGS 方法。u 共识四：用于发现未知基因，探索疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS。u 共识六：NGS 用于临床研究，需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的

14、关系，以患者利益为至上第15页/共22页如何选择合适的分子诊断平台？如何选择合适的分子诊断平台？第16页/共22页NCCN非小细胞肺癌非小细胞肺癌 基因检测项目基因检测项目项目项目推荐等级适用人群适用人群临床应用药物临床应用药物意义方法学EGFR1类推荐所有病理诊断所有病理诊断为肺腺癌、含为肺腺癌、含有腺癌成分和有腺癌成分和具有腺癌分化具有腺癌分化的的NSCLC患者；患者；无嗜烟者、小无嗜烟者、小活检标本或混活检标本或混合组织学类型合组织学类型的患者的患者.厄洛替尼（1类推荐）阿法替尼（1类推荐）吉非替尼（1类推荐）敏感位点：19号外显子缺失、21号外显子（L858R,L861）18号外显子（

15、G719X，G719)，20号外显子（S768I）耐药位点：20号外显子插入突变，KRAS突变ARMSALK1类推荐克唑替尼（1类推荐）色瑞替尼（1类推荐）ALK重排FISH阳性FISH金标准；IHC初筛ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排FISH阳性FISH金标准PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1 IHC50%IHCEGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性ARMS脚注：1. NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子

16、检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3. 如果活检T790M为阴性，考虑血液检测，如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测第17页/共22页外周血EGFR检测18第18页/共22页血检的意义之一：一致性高，可作为组织学的补充血检的意义之一：一致性高，可作为组织学的补充Bai, et al. JCO 2009*以组织标本检测为金标准，血浆检测的：以组织标本检测为金标准，血浆检测的： 敏感性敏感性81.881.8% %(63/77)(63/77) 特异性特异性89.589.5% %(137/153)(137/153)

17、一致性一致性87.087.0% %(200/230)(200/230)一致性高预测性高动态监测*DHPLC (denaturing high-performance liquid chromatography)=*变性高效液相色谱法Bai H, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2653-2659.Mok, et al, CCR,2015EGFR活化突变pEGFR M+ (血浆)pEGFR M- (血浆)总计tEGFR M+ (肿瘤)692190tEGFR M- (肿瘤)5129134总计74150224l FAST ACT2FAST ACT2研究：基于肿瘤组织研究：基于肿瘤组织/ /血浆血浆cfDNAcfDNA检测的检测的一致性评估一致性评估 敏感性敏感性77%(69/90)77%(69/90) 特异性特异性96%(129/134)96%(129/134) 一致性一致性88% (198/224)88% (198/224)第19页/共22页2021-11-1920标本规范要求标本规范要求方案一 ctDNA专用保存管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，恒温箱48h内送达实验室。方案二 EDTA抗凝管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，立即两步离心法分离血浆，低温运输。样本类型样本要求胸腹水采集胸腹水留取中段50ml