肠内微生态营养支持与结直肠癌的治疗

1、肠内微生态营养支持与结直肠癌的治疗【关键词】双歧杆菌1899年法国巴斯德研究院的tissier发现双歧杆菌以来,人们对双歧杆菌进行了广泛的研究，各方面的研究结果证实：双歧杆菌是人 体中很重要的益生菌，是健康人肠道内定植且数量占优势的一种细菌, 具有免疫调节、抗肿瘤、抗感染等一系列特殊生理功能。随着80年 代对肠道功能认识的逐步深入，以及对危重手术病人代谢、免疫变 化的逐步阐释，微生态免疫营养也越来越多的得到临床医生的重视。本文回顾文献就结直肠外科中应用肠内微生态营养的目的，意义及目 前发展情况作一综述。1益生菌(lgg)的概述益生菌又称微生态调节剂、生态制品、活菌制剂，能够起到调节肠 道微生态

2、平衡从而对人产生有利影响的微生物通过促进机体的有益 菌的生长发育，间接抑制有害菌，达到调节正常微生物群、保持生态平 衡的目的。1907年，俄国生物学家metchnikoff最先发现了乳酸菌 抑制腐败菌生长和增强机体免疫力的功效，并引起了各国科学家的广 泛关注。微生态制剂是在微生态学理论的指导下，将一些能提高宿主 健康水平的生理性活菌(微生物)及其代谢产物以及促进这些生理菌 群生长繁殖的物质组合，用于胃肠道微生物失调的患者，重建胃肠道 微生态平衡，维持胃肠黏膜屏障，减少菌群移位和内毒素血症,促进对 肠内营养的耐受。人体肠道内含有大量的专性和兼性厌氧菌，共有超 过400种细菌。而其中的3040种占

3、总数的99%以上。这些微生物 共同构成了人体肠道的微生态环境。2肠道微生态失调与肠癌肠道中的正常菌群以厌氧菌组成为主，正常时与机体处于相对的 平衡状态，当外界环境因素、饮食等发生改变，肠道微生态平衡就可 能被打破。大规模流行病学调查发现肠癌高发区与低发区人群在肠道 菌群组成方面有很大的差别1。微生态失调时，肠道细菌及其代谢 产物作用于基因易感性宿主，使之产生免疫应答，三者在肠癌的开始 和持续发展中起了重要的协同作用，即“扳机”样作用2。支持这 一假说的证据有：细菌是肠癌的始发因素，kado等利用抑癌基因 tcr和p53敲除小鼠作为结肠癌动物模型，小鼠自7周龄分别给予正 常饲养和无菌处理，研究发

4、现，当小鼠4月龄时70%未处理小鼠结 肠存在癌前病变一一肠息肉瘤，而无菌处理小鼠肠黏膜病变不明显， 未发现明显的肠息肉瘤，进一步研究发现无菌小鼠不能诱发与肠癌患 者类似的炎症3；改变宿主肠道内菌群分布即可改变其肠道黏膜的 炎症反应和免疫反应过程，调节肠癌的发生发展；临床流行病学调 查证实，腺瘤性息肉与绒毛状息肉均为结直肠癌的癌前病变。结直肠癌与结直肠息肉患者肠道膜菌群明显改变，突出表现为双歧杆菌与乳 杆菌数量的减少，同时肠球菌、肠杆菌与酵母菌数量增加，尤以双歧 杆菌的减少更为明显4;致癌物质主要由肠道细菌的酶将肠道中 的前致癌物转化而形成的：a. 7 ot脱轻基酶：reddy研究证实, 肠道厌

5、氧菌能将残留在肠道内的胆汁酸分解转化成致癌物，其中7c(脱轻基酶能在结肠中将胆汁酸形成脱氧胆酸和石胆酸，两者均为 结肠癌的辅助诱变物5; b. |3葡萄糖醛酸酶：kim等研究发现， 肠道菌群中p葡萄糖醛酸酶介导的葡糖醛酸化作用是人体内脱毒 的主要途径，肠癌患者肠道内菌群中p葡萄糖醛酸酶活性明显低于 正常人群6。c. p 葡萄糖昔酶和偶氮还原酶：肠道中某些细菌具 有p 葡萄糖甘酶和偶氮还原酶等能促进致癌物质如二甲基腓和亚 硝酸盐的形成，诱导肠道肿瘤的发生7。菌群失调导致抗肿瘤免 疫下降：肿瘤是一种由于免疫缺陷而引起的局部发病危及整体的疾 病。体内正常菌群能激活机体免疫系统中的巨噬细胞和nk细胞，

6、使 之分泌多种细胞因子，如il 1、il 6、tnf (x、ifn t以及 no等，防止肠癌的发生与发展，益生菌减少导致机体免疫力下降， 肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大8, 9;平衡肠道菌群可抑制肠癌发展：roller等利用微生态制剂调节肠道菌群发现，双歧杆 菌和乳酸联合治疗能明显缓解致癌物质氯化偶氮甲烷诱导大鼠肠道 黏膜损伤，治疗33周后，大鼠肠黏膜受损面积减少，脓点数目减少 10。这些研究都提示，肠道菌群失衡是导致肠癌发生的重要因素。3益生菌的作用3.1平衡肠道菌群，改善肠道功能细胞培养实验表明：lgg能够减少鼠伤寒沙门氏菌对细胞的侵入。动物实验表明:lgg可以改善定殖抵抗力，保护肠道

7、免受有害菌的入侵。与对照组相比，摄入lgg的 老鼠的肠道中沙门氏菌的数量明显少得多。而且，被沙门氏菌感染的 老鼠摄入lgg后，可以活更长的时间。在实验室的研究中，人们发现 lgg可以抑制结直肠菌群在肠黏膜和肠细胞上的粘附。其机制可能是 与lgg分泌的黏液素有关。研究证实，生态营养中的肠道微生态制剂 可分解淀粉和非淀粉多糖产生短链脂肪酸供结肠黏膜细胞利用11, 促进肠道黏膜形态恢复正常，并降低肠道的ph值，刺激肠道蠕动;肠 道微生态制剂亦可调节肠道的神经肌肉活性，从而调节肠道的蠕动， 改善肠道的功能12。这些可加速胃肠道功能恢复，促进患者对肠内 营养的耐受，改善预后。3.2预防和治疗腹泻结直肠术

8、后患者常使用广谱抗生素，导致肠道正常菌群减少，造成菌群失调和二重感染，引起抗生素相关性腹泻13。试验表明乳酸杆菌和双歧杆菌的益生元联合抗生素治疗，能有效降低难辨梭状芽胞杆菌相关毒素的阳性率14。结直肠术后患者使 用内营养后由于不耐受低温、高渗，肠腔内益生菌减少，肠腔内乳糖酶 活性降低，这些均可致肠道痉挛，乳糖不耐受，容量性腹泻15。生态 营养中的肠道微生态制剂可刺激肠黏膜乳糖酶活性，保加利亚乳酸杆菌、嗜热链球菌和嗜酸乳杆菌含有乳糖酶，有利于减轻乳糖不耐受和 容量性腹泻。结直肠术后腹泻发生的又一原因是感染性腹泻,术后免 疫功能下降,肠道致病菌生长等。生态营养肠道微生态制剂通过菌膜 屏障产生亲脂分

9、子抑制致病菌和条件致病菌对肠上皮的粘附、定植16,这可以维持肠道有益菌（乳酸杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌）的优势地位，减轻感染性腹泻。3.3提高机体免疫力lgg可以增加非特异性免疫反应，明显地降 低因过敏而产生的炎症。一方面，lgg可以增加免疫防御能力，促进 免疫反应，另一方面，lgg还可以减少过敏反应中的过度活性免疫反 应。在腹膜炎动物模型中，植物乳杆菌能阻止内毒素进入血液17。 rayes等18将含植物乳杆菌299的合生元加入到腹部手术患者术后 的肠内营养液中，与肠外营养组比较，其感染发生率和抗生素使用时 间显著下降。在肝移植患者中，肠道去污染组、灭活乳酸菌合生元组 和乳酸菌合生元组的术后感

10、染率分别为48%, 34%和13%19。另外, 有研究表明，lgg可以通过增加黏液素的分泌而减少大肠杆菌在caco2和ht 29细胞模型中的粘附20,而且可以减少大肠杆菌在 caco 2单细胞模型中的迁移率，且lgg浓度越高，大肠杆菌的迁移 率就越低21。3.4乳酸菌制剂的抗癌作用大量国内外研究报道，微生态制剂对肠癌具有明显的预防及治疗效果。人体内的双歧杆菌能够产生抗癌的 脂肪酸cis 9和共扼亚油酸。rao等22通过动物实验证实了通过 膳食补充不同剂量的l. acidophilus,能够相应的减少结肠癌细胞 的含量，而且患结肠癌的动物在摄入lgg后，能够有效的降低肿瘤的 发病率。matsuz

11、aki等23的实验证实了 l. casei对癌症患者体内肿 瘤的抑制作用，并且通过大量的动物实验表明益生菌能够调节前th l(pro th 1)细胞因子的分泌。据报道，双歧杆菌的一些菌株与抗癌基因、抗诱变剂、抗肿瘤活 性有关。这种效果没有人体试验来证明。但对一些动物的研究发现双 歧杆菌可抑制肿瘤基因。经用由甲基胆蕙诱发的肿瘤细胞自然状态下 存在于试验大鼠皮下，数日后再于同一部位注射以婴儿双歧杆菌的死 菌之后出现了肿瘤的消失，说明双歧杆菌菌体细胞具有抗癌作用 24。微生态制剂的4种进入体内的方式均可达到抑制和杀灭肿瘤细 胞的目的：口服微生态制剂防治肠癌：sanders等人观察到健康人 在服用含嗜

12、酸乳杆菌n2和ncfm株的牛奶期间，粪便中具有催化前致 癌原转化为致癌物的p葡萄糖醛酸酶、硝基还原酶、偶氮还原酶的 活性至少下降50%,停服后4周,活性恢复如前25; yamazaki等 对在2周内切除肿瘤的患者在不给予抗肿瘤药物的情下，口服shirota株活菌，1年后，口服shirota活菌者肿瘤复发率为25.7%,而对照组为37.9%,表明口服干酪乳杆菌shirota株活菌对预防肿 瘤复发有一定的作用26。腹腔注射微生态制剂防治肠癌：王立生 等以结直肠癌裸鼠移植瘤为动物模型，用透射电镜观察青春双歧杆菌 腹腔注射对移植瘤超微结构的影响，结果表明可诱导结直肠癌凋亡。 用原位末端标记法观察移植瘤

13、组织凋亡细胞百分率，腹腔注射青春双 歧杆菌后，结直肠癌移植瘤的凋亡细胞百分率为(64. 48 ± 18.62) % , 而对照组仅为(20. 62 ±8. 80) % (p< 0.001) 27。静脉注射微生态制剂的防治肠癌实验：bert vogelstein等研究发现厌氧菌能够在肿瘤内部的环境中生长，通过静脉注射厌氧菌细菌还能够在肿瘤中 扩散，破坏肿瘤中心死区域附近的活肿瘤细胞。此外给实验动物鼠注 射细菌后，再给予裸鼠化疗发现肠癌组织广泛坏死发生在24 h以内。结果是使细菌对肠癌的抑制作用加强，作用时间延长28。肿瘤内 注射微生态制刺的防治肠癌实验：早期ta

14、uyuki等将meth a纤维 肉瘤与完整肽聚糖混台接种带菌小鼠，肿瘤发生率为6% -10%,而 无菌小鼠肿瘤发生率为50% -78%。该实验表明肠道菌群影响肿瘤 发生率。matsuzaki等报道，小鼠和肠鼠植入3ll和b16 bi6肿瘤,于3、5、7、9等不同天数，多次将干酪乳杆菌9018株注入植入肠瘤 部位，可抑制肿瘤生长和转移29。肠道微生态系统与肠癌的研究已有多年的时间，人们也已初步认 识到益生菌在肠癌患者抑制肿瘤生长、维护肠道以及整个机体稳定起 了很大的作用，为肿瘤手术患者的营养支持及辅助治疗提供了新的策 略和研究方向，为研究肠癌的发病机制和防治肠癌提供新的思路。但 是益生菌在术前中

15、的应用报道尚少，更未见与肠内免疫营养联合应用 的报道，有待于进一步研究。同时其他药物是否会影响益生菌的作用， 尤其是术前使用的抗生素，尚待评价。【参考文献】1 gorbach sl. the intestinal microflora and its colon cancerconnection j. injection, 1982, 10 (6): 379384.2 goldin b r. in situ bacterial metabol ism and colonmutagens j. ann rex microbiol, 1986, 40 (1): 367393.3 kako s. u

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