系统性淀粉样变性

1、第二十一章系统性淀粉样变性分型临床表现诊断与鉴别诊断治疗病理 病因与发病机理系统性淀粉样变性（ systemic amyloidosis ）是由于淀粉样蛋白（ amyloid ）在全身细胞外 组织间隙中沉积， 从而破坏细胞和器官功能的疾病。 Picken 等给出的本病最新定义是： 淀粉 样变性是一组由遗传、 变性和感染等不同因素引起的， 因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样 物质的沉积综合征 1。由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。 常见受累器官有肝、 肾、 神经、 心脏、 胃肠道等， 受累组织则以皮肤、 舌、淋巴结等较常见。 全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现

2、。【分型】系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性） ；也可分为原发性和继发性；根据淀 粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。 临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而 把系统性淀粉样变分为下列 5 型2 ：一、浆细胞恶液质浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致， 可以是完整的免疫 球蛋白，以 IgG 多见，也可以是免疫球蛋白的 K（ Kappa）和 L（Lambda）轻链，统称之为 本- 周蛋白（ Bence-Jone protein）。此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL 型）。慢性高雪（Gaucher）病合并 AL 系统性淀粉样变性为极少见的病例 3 。二、继发

3、性淀粉样变此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白） 的沉积，故又可称为淀粉蛋白 A（AA ）系统性淀粉样变。因为它可继发于多种疾病，故又称继发性 淀粉样变。 常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、 炎症性肠病、家族性 地中海热（呈家族性发病） 、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。三、家族性淀粉样变因其呈家族性发病， 故而得名。 与遗传有关， 为常染色体显性遗传。沉积的淀粉样蛋白 是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质， 形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙 中而致淀粉样变。如由肝和脉络膜丛产生的 transthyretin

4、蛋白基因突变而表达突变的 transthyretin 蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（ retinol ）结合的蛋白 4 。载脂蛋 白-1（ apro A1）基因突变。 gelsolin 蛋白基因突变、纤维蛋白 A 和溶酶基因突变等。四、透析相关的系统性淀粉样变此型见于因终末期肾病长期靠透析治疗以延续生命者。一般透析时间在10 15 年以上才可发生系统性淀粉样变。在组织间隙中沉积的淀粉样蛋白为 2 微球蛋白，此种蛋白 95% 从肾脏排泄。此种蛋白是人白细胞抗原（ HLA ）一类复合物的轻链，不能通过透析膜，因 此在体内堆积而引起系统性淀粉样变。五、老年性系统性淀粉样变 此型主要发生于

5、老年人， 其沉积的淀粉样蛋白有多种来源。 独特的老年性心脏淀粉样变 沉积的蛋白为 transthyretin 蛋白。【病理】 5 无论是那种类型的淀粉样蛋白均沉积于细胞外，身体所有部位均可有淀粉样蛋白沉积。 淀粉样蛋白为无定形、嗜伊红的透明蛋白。受累器官以肝、脾、肾、心最为突出。受累器官 肿大，触之有坚实感。表面呈腊样的、淡红色或灰色外观。用苏木精-伊红染色呈红色。可表现为异染性（ metachromasia）而呈结晶紫或甲基紫色。用刚果红染色后在极光灯下用显 微镜观察则呈独特的苹果绿色的双折射（birefringence ）外观。在电镜下大多数淀粉样蛋白00结构单位为三角形，外经约 90 A

6、，内经约 40A 。整个淀粉样蛋白呈不分支的小纤维丝，大0约为 70A ，有侧面聚集倾向。不同类型的淀粉样变在组织中所沉积的淀粉样蛋白分子量不 同，如 AL 型淀粉样蛋白的分子量约 5 00025 000Da，AA 型淀粉样蛋白约为 8 500Da。前 者氨基酸序列含有与各种轻链相同的氨基酸残基；后者则由血清中淀粉样蛋白（SAP）的氨基末端经蛋白酶分解而来。 SAP是由肝细胞产生，白细胞介素 -1（IL-1 ）可刺激 SAP 释放。【病因与发病机理】 各种不同类型的系统性淀粉样变的病因和发病机制和淀粉样蛋白质来源均不相同。 但为 什么各种不同的淀粉蛋白会在各种细胞间隙中沉积下来目前并未完全明白

7、。 同时患同样病的 人中有些人发生系统性淀粉样变， 而另外一些人则否， 其间必然存在着目前尚不了解的因素。 淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质（见分型中） ，但这些正常的蛋白都发生 了变异，故在组织间隙沉着。 这些变异的蛋白统称淀粉样蛋白， 其特性为： 具侧面聚集性； 不被蛋白酶分解； 不溶解性。 由于这些特性， 淀粉样蛋白长期覆盖在组成组织和器官的 细胞表面和间隙中， 加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应， 从 而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，导致器官功能衰竭。 AL 淀粉样蛋白可能是由巨噬细胞使免 疫球蛋白降解而产生； AA 蛋白则可能是由内毒素刺激肝细胞产生S

8、AP；后者再由白细胞和单核细胞表面蛋白分解酶降解而来。下面介绍一些系统性淀粉样变的病因和发病机理。一、与骨髓瘤相关的淀粉样变这种淀粉样蛋白为多种免疫球蛋白的 N- 末端的轻链。从一例由骨髓瘤引起的淀粉样变性病患者所得到的K-1 型本-周蛋白原一级结构，发现有 8 个氨基酸被取代，这是此病人所特有， 也是已知的 K 轻链中很少见的一种类型 6 。这些被取代的氨基酸都是骨架之 内的氨基酸，结果使结构变得不稳定而促进淀粉样蛋白外形的改变。用质量分光计（ massspectrometry）检查病人沉积在组织间隙中的淀粉样蛋白小纤维均有恒定区域被截短，相差 的氨基酸恒定的为 1125、1444 和 12

9、10，这些小片断是特异性碱性氨基酸酶作用于K- 轻链的 N- 末端而被截短的。由此正常 K- 轻链中高度保留的氨基酸被取代而转变为致淀粉样蛋 白的免疫球蛋白轻链。二、FA 淀粉样变在 FA 淀粉样蛋白可由多种蛋白基因突变而来， 所表达的突变的蛋白有致淀粉样变作用。（一）transthyretin（TTR） 此种蛋白是正常的甲状腺素转运蛋白和与视网膜醇结合 的蛋白质， 其基因可发生突变。 文献中已报告的 TTR 基因有 50 多种突变， 但常见的只有两 种：一种为 Val30Met ，另一种为 Leu55Phe 变异性蛋白 7。多见于家族性淀粉样蛋白多发性 神经病中，亦可见于老年性系统性淀粉样变

10、中。在正常情况下，由野生型 TTR 基因所表达 的 TTR 蛋白以四聚体形式存在，不能形成小纤维状蛋白沉积。在 PH 为 5 3.9 时，则形成 折叠的第三种结构。 在正常浓度下可自身同化为第四种结构的网格状中间产物， 分子量进一 步增加。这种中间产物可以形成淀粉样蛋白小纤维。变异性 TTR 有与正常的 TTR 蛋白的酸 变通路。因此，无论是正常的或变异性的 TTR 蛋白经酸化变构和同化后所产生的中间产物 是致淀粉样变的关键步骤 7 。也有人认为野生型和变异性 TTR 的磺酸化有高度致淀粉样变 作用 8。用质量分析计分析野生型和变异型TTR 制备物中发现有游离的、与硫结合的和几种小的 TTR

11、蛋白。 TTR122 位被异亮氨酸取代也可引起心脏淀粉样变性9 。在巴西报告 TTRVal30Met 变异引起家族性淀粉样变性的多发性神经病10。（二）gelsolin 蛋白 gelsolin 是一种正常的肌动朊调节蛋白， 其基因有两种突变， 因 此，产生两种突变的 gelsolin 蛋白：即 Gly654Ala 和 Gly654Thr 。其所引起的系统性淀粉样 变呈家族性。先是发生于芬兰国少见的一种疾病，后在全世界均有报告。与 gelsolin 相关的 淀粉样蛋白主要沉积于中枢神经系统中。包括大脑，脊髓，软、硬脑膜，脊神经根和感觉神 经节的血管中，从而引起神经功能不全11，12 ，gelso

12、lin Asp187Asn 也可引起淀粉样变，同时可有血小板形状变化 13 。（三）载脂蛋白 A-1（ apo A-1 ）变异Apo A-1 是正常血中存在的一种脂质转运蛋白。这种蛋白基因发生突变所表达的 Leu174Ser 的 Apo A-1 可引起家族性、 系统性淀粉样变。 主 要表现为遗传性心脏淀粉样变， 用氨基酸测序和光谱计分析， 其沉积于心脏中的淀粉样蛋白 为正常 Apo-A1 氨基末端第 93 位的多肽，即在第 93 位的缬氨酸被蛋白酶裂解。这种裂解出 来的片断聚集而引起淀粉样变 6 。（四）变异性溶酶 英国一大家族中因溶酶有 Asp67His 组氨酸点突变而引起遗传性 系统性淀粉

13、样变 14 。以前曾报告过突变还有 Ile56Thr 。有相同溶酶突变的家族其表型可不相 同。 Gillonore 等报告的家族中几代人中均有肾脏受累，而另一家族则表现为自发性肝破裂。Ile56Thr 突变者开始只有皮肤瘀斑，以后则进展为致命的内脏淀粉样变。（五）与 Gaucher 病（ GD ）相联系的系统性 AL 淀粉样变 GD 与系统性 AL 淀粉 样变合并在一起极为少见。 Katolerakis 3 等报告 1 例 46 岁的希腊男性有葡萄糖脑苷脂酶 （ glucocerebrosidase ） 在 纤 维 母 细 胞 中 活 性 低 而 证 实 为 慢 性 GD ， 这 种 酶 基

14、因 有 Asp370Ser/Ile444Phe 突变。骨髓中有弥漫性浆细胞增多， 血清中有单克隆 IgG ，肝脏、脾、 肾和骨髓中均有淀粉样蛋白沉积。三、与透析相关的淀粉样变 长期用血透或腹膜透析治疗以维持生命的终末期肾病患者，如果透析在 10 年以上可发 生系统性淀粉样变。 沉积的淀粉样蛋白为 2微球蛋白。 2微球蛋白是人白细胞抗原 1 类复 合物的无利用性的轻链蛋白， 95%从肾脏排泄，但不能通过透析膜，因而在全身广泛沉积而 引起系统性淀粉样变。导致 2 微球蛋白沉积的其他全身和局部的因素：转变为进展性糖 基化终产物和进展性氧化蛋白产物； 抗蛋白酶和蛋白酶；血清蛋白成分；钙结晶； 激肽；免

15、疫球蛋白轻链；修饰过的葡胺聚糖；泛素 ubiquitin 15 。四、与炎症反应相关的淀粉样变身体中长期存在慢性炎症， 在炎症急性期肝脏有血清淀粉样蛋白 （ SAP）产生增多反应。 其沉积的蛋白就是从 SAP 转变而来，在全身广泛沉积而导致系统性淀粉样变。常见的慢性 炎症性疾病有类风湿性关节炎、炎症性肠病（包括克隆病和溃疡性结肠炎） 、慢性骨髓炎、 慢性脓胸、支气管扩张症、家族性地中海热和结核病等）1，2。五、老年性淀粉样变老年性淀粉样变是指发生于老年人的系统性淀粉样变， 其淀粉样来源有多种。 独特的老 年心脏淀粉样蛋白是由于 transthyretin 的磺酰化使 transthyretin

16、 变性，但为什么患者的 transthyretin 会发生磺酰化目前仍不清楚。【临床表现】一、症状与体征系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积， 但有些病人只在 局部沉积， 其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段， 以后再发展到其他组织或脏器 的淀粉样蛋白沉积。此病多发生于 40 岁以上的中老年人，临床表现极不均一，与类型、淀 粉样蛋白沉积的部位、 淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。 常见受累器官和组织为 肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓。（一）一般临床表现 一般临床症状无特异性， 主要有体重减轻、 易倦。以体重减轻 最为明显，但原因不清楚。比较特殊的体征为眼周紫癜

17、9 。（二）循环系统 由于心肌细胞间隙有淀粉样蛋白沉积， 加上心肌营养血管基底膜淀 粉样蛋白沉积使基底膜增厚， 血管管腔变窄。 这些因素导致心肌细胞功能不全。 临床表现为 心律紊乱、心绞痛、充血性心力衰竭和猝死7 ，9 。原发性、系统性、老年性和TTR 第 122有异亮氨酸突变者常有心脏受累 9 。有些病人尽管冠脉造影正常也可发生心绞痛，其原因可 能是冠脉血液供应下降所致 16 。心电图上可出现假性心肌梗塞图像。用同位素铊（201TI ） 静脉注入体内测定其洗脱率， 可高达 57% 61%。此项检查可了解有活性心肌细胞存活情况，洗脱率越高，存活的心肌细胞越少，心功能越差（用心脏超声判断患者心脏

18、功能） ，常在不 到 1 年内即死亡 17，18。 AA 型淀粉样变可引起巨细胞性动脉炎。（三）消化系统 1 从口到肛门，包括肝脏和胰腺在内均可有淀粉样蛋白沉积。肝脏 为 100% ，因此消化系统的临床表现根据受累的消化器官的不同而不同。1口腔巨舌是系统性淀粉样变的临床特点之一，常为正确诊断的线索。舌由于大量淀粉样蛋白的沉积而增大， 因而舌常伸于上下牙齿之间， 并有吐词不清。 睡觉时舌往后掉 堵塞气道而发鼾声和呼吸困难，唇和牙龈增厚。2食道常有餐后返流、吞咽不畅和困难，这些症状是由于食道平滑肌中有淀粉样蛋白沉着而使食道蠕动功能障碍所引起。3胃症状有恶心、呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍，加

19、之胃张力减低，甚至发生胃瘫（自主神经受累） ，从而使胃排空延迟，食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食 欲减退。有些病人有胃溃疡、呕血和胃出口阻塞。4肠大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着，加之神经和血管壁受累而引起便秘、腹泄、 严重吸收不良， 甚至导致脂肪下痢； 由于小肠缺血可引起肠坏死和缺血性结肠炎。 肠粘膜常有溃疡而有慢性渗血。 极少数病人可发生肠穿孔， 横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的 假性肿瘤而引起肠阻塞 19 。5肝肝脏因大量淀粉样蛋白沉积而肿大，但除血清碱性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受损。其他慢性肝病的表现， 如蜘蛛痣、脾肿大、 食道静脉曲张和门脉高压均不常见 1 。约有 5%的患者有肝

20、内胆汁潴留，其发生机制不明，这种病人预后不良20， 21。6胰腺胰腺腺泡由于大量淀粉样蛋白沉积而被破坏，导致胰腺功能不全而影响食物消化，引起脂肪下痢。各种类型的系统性淀粉样变引起的消化道临床表现不尽相同，见表3-21-1 。表 3-21-1 各种类型的系统性淀粉样变性在消化系统的临床表现比较。类型ALAAAFAHAS巨舌+-胃瘫+-+-假性肠梗阻+-腹泄-+-大便滤血-+-穿孔-+-四）肾脏 肾脏也是淀粉样蛋白最易沉积的器官。临床表现主要是蛋白尿和水肿， 最后发展为肾功能衰竭。 特别是 AH 型患者， 本来就有肾功能衰竭，如果再发生 AH 型淀粉 样变，则使病情更为恶化，预后不良。（五）神经系

21、统常见于 FA 型患者。引起神经系统临床表现主要是脑、脊髓和周围神经营养血管壁有淀粉样蛋白沉积而导致缺血和缺氧引起神经细胞和神经纤维的破坏； 也可 由于血脑屏障破坏而使脑组织中也有淀粉样蛋白沉着22 。根据受累神经的不同而有不同的临床表现。 Rajani 等23根据坐骨神经活检证明为周围神经淀粉样变13 例病人，年龄 4682岁，其中有感觉障碍者 6 例，运动障碍 2 例，混合性障碍 5 例。 AL 和 AF 各有两例，后者 有第 60 位丙氨酸有点突变，可能为家族性淀粉样变多发性神经病。神经病变除有淀粉样蛋 白沉积外，神经本身有轴突退变、丧失和脱髓鞘24 。由于交感神经节和交感神经链有淀粉样

22、蛋白沉积，故临床上有自主神经功能障碍，常见者为瞳孔异常：小瞳孔，光反应减弱， 黑暗中无瞳孔扩大；何纳（ Horner ）综合征；张力性瞳孔，无光反应 25 。（六）呼吸系统 25，26淀粉样蛋白在肺部广泛沉积而引起气体弥散障碍，活动时呼吸困难。胸膜淀粉样变可引起胸腔积液， 甚至呈顽固性， 也是引起呼吸困难的因素。除了淀 粉样蛋白在肺部弥漫性浸润外，也可呈结节样病变。在 X 线照片上呈现肺纹理增多增粗， 散在性肺部结节状阴影， 肺门淋巴结肿大。 有的病人只有肺部淀粉样蛋白沉积而无系统性淀 粉样变。（七）血液系统 淀粉样变性所产生的单克隆蛋白存在于血循环中可保持安静状态， 其意义未定。但也可引起临

23、床综合征：如血液高粘滞性、肢端发绀、冷凝集、溶血和出血性 表现 27 。由于淀粉样蛋白对某些凝血因子具有亲和力，加上血液中存有干扰纤维蛋白形成 的成分，故可引起凝血改变。 Gamba 等28分析了 36 例单克隆球蛋白病病人凝血因子。结 果：纤维蛋白原转变为纤维蛋白障碍； 凝血酶时间延长； Russell 蝰蛇毒时间 （RVTT ） 延长； 凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，少数病人有 X 因子缺乏。 在由 gelsolin 基因突变引起的 AF 淀粉样变中，血小板形态可发生改变13 。AL 型病人多有贫血，晚期有全血细胞减少。（八）关节肌肉 AA 型淀粉样变可引起多发性风湿性肌痛、慢性关节

24、痛、破坏性关 节痛和腕管综合征 2，14，29。Danesh等报告 1例 AH 患者发生致命性破坏性颈椎脊椎关节病 是由于在颈枕接合区，有 2 微球蛋白沉积 30。（九）皮肤 3133 与骨髓瘤相关的淀粉样变常见皮肤病变有瘀斑、紫癜、苍白、透亮 的或紫癜性丘疹、结节等，少见病变有皮肤囊性变，苔癣状色素沉着性丘疹，大疱性、出血 性皮病和粟米样丘疹。淀粉样蛋白主要沉积于表皮内和真皮乳头处。Ahmed 33等报告 1 例AL 型病人有慢性甲沟炎，掌指皮肤有红斑性肿和手有硬结形成。有些病人还可发生全秃。（十） 淋巴结 全身淋巴结均可有淀粉样蛋白沉积， 根据淀粉样蛋白沉积的量及受累 的淋巴结所在部位不同

25、，可引起一些临床表现。有些病人呈局限性淀粉样蛋白沉积34 ，有的病人颈部淋巴结肿大而怀疑为肿瘤， 纵膈淋巴腺肿大明显时可压迫纵隔血管而引起上腔静 脉阻塞综合征 35 。（十一）五官 结合膜可有局灶性淀粉样蛋白沉积，导致反复发生的结合膜下出血 36 。在英国报告的一家族性系统性淀粉样变的患者中有晚发性窗格样角膜营养不良37。声带淀粉样蛋白沉积可引起声嘶，咽部淀粉样蛋白沉积可引起吞咽不畅，气道阻塞38 。这些病变部位组织脆，轻度损伤即可导致出血。二、实验室与其他检查（一）尿90%的 AL 型淀粉样变尿中有蛋白， 其中 1/2 患者可检出凝溶蛋白， 每日的排出量为 1 克左右。这种蛋白称 Bence

26、-Jone 蛋白，为单克隆轻链和 / 或的同型体，也 可检出完整的免疫球蛋白 6，27，在血中无此种蛋白。当把尿加温到45 60时出现凝固蛋白，继续加温至沸，则消失，冷却到60时又可出现凝固蛋白。做尿蛋白电泳时，此种蛋白介于和球蛋白之间。 AH 型淀粉样变尿中可检出 2 微球蛋白 15 ，但无诊断意义。（二）血液 AL 型淀粉样变患者血浆蛋白电泳可检出 M 峰，即单克隆免疫球蛋白及 其轻链，以 IgG 最为常见，也可只单独出现轻链。 AA 型和 AS 淀粉样变，前者淀粉样蛋白 A 是从 SAP 转变而来，其浓度尽管有大量淀粉样蛋白 A 沉积也不变；后者除心脏淀粉样变 为 TTR 沉积外， 淀粉

27、样蛋白来源为多渠道， 故测定血浆中淀粉样蛋白无意义。 AF 型淀粉样 变在血中可检出致淀粉样变的相关的变异性蛋白。 与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变有高钙血 症，其发生可能与 M 蛋白能与钙结合或与甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）有关。肝功能检查有碱性磷酸酶升高，肾功能衰竭时有血尿素氮和肌酐升高。（三）骨髓 与骨髓瘤相关的淀粉样变作骨髓穿刺抹片检查可找到骨髓瘤细胞， 同时 有浆细胞增多（约占有核细胞的 15%）。骨髓瘤细胞的特点：大小不一，成堆出现。胞浆松 疏，呈灰兰色或深兰色， 其中有多个小空泡和少数嗜苯胺蓝颗粒。 核偏心， 有 14 个核仁， 核染色质浓聚， 排列呈车轮状。 这种细胞除骨髓中可

28、找到外， 在有压痛的浅表骨骼处（如肋 骨）穿刺涂片染色也可找到。（四）X 线检查 1 X 线照片在 AL 型淀粉样变中最典型表现为大小不等多发性溶骨 性病变，常见于颅骨、盆骨、脊柱、肱骨。形状呈圆形，边缘清楚。其他尚可有骨质疏松和 病理性骨折。食道钡餐检查可见返流、蠕动缓慢。胃肠钡餐和钡灌肠检查，可见胃、肠蠕动 缓慢，胃扩张，褶皱减少和胃壁僵硬，十二指肠粘膜呈颗粒状外观，颗粒呈白色，直径13mm，少数病人在小肠和大肠内有多发性息肉突起，呈黄色。肺部可见肺纹理增粗或多结 节性病变，肺门和纵膈淋巴结可肿大。（五）内窥镜检查 1 食道、胃、十二指肠、结肠和直肠粘膜表面呈细颗粒状外观， 有时也可见腐蚀

29、、息肉样隆起和溃疡形成。溃疡边缘突起，其中可见食物残留。有淀粉样蛋 白沉积的组织脆而易出血。前述消化道内窥镜所见均非系统性淀粉样变所特有。（六）心电图检查 心脏有淀粉样蛋白沉积而影响心肌功能， 在心电图上与其他心肌 病心电图改变相似，无特异性。应当注意的是有时在心电图上可出现假性心肌梗塞图像。诊断与鉴别诊断】本病比较少见，多发生于 40 岁以上的男性，女性较少。临床上一些表现可作为诊断本 病线索，确诊有赖于活检和其他检查。除详细询问现在史外， 应着重询问过去史与家族史。 过去史中应询问过去有无类风湿性 关节炎、炎症性肠病、结核、化脓性骨髓炎和脓胸、肾脏透析治疗病史等。巨舌、眼眶周围皮肤紫癜、不

30、明原因的心脏扩大和心功能衰竭、肝脏肿大、蛋白尿、全 身淋巴腺肿大、顽固性胸腔积液和全血细胞减少等应考虑有本病存在的可能性。对本病诊断有帮助的实验室检查有：尿中 Bence-Jone 蛋白检查；骨髓穿刺涂片检 查，本病 AL 型骨髓中未成熟及成熟浆细胞所占比例超过15% ，同时可看到骨髓瘤细胞； AF 型测定血浆中相关的变异性蛋白。确诊就是要证实在组织间隙中有淀粉样蛋白的沉积， 最可靠的方法是从病变组织作活检 和病理切片检查。 不论那种类型的淀粉样变， 组织切片用刚果红染色均呈红色， 如被单样大 片分布于细胞外， 用极光灯在显微镜下观察有苹果绿双折射， 极少数有假阳性。 也可从新鲜 或用福尔马林

31、固定的组织中提取淀粉样蛋白，再用免疫化学方法进行淀粉样蛋白类型的鉴 别。Kaplan 39等用微量分析法分析了从腹壁用细针抽吸的脂肪组织中淀粉样蛋白的含量，用刚果红染色，分析是用免疫化学方法。结果4 例中有 3 例为轻链； 6 例中有 5 例为轻链和 1 例为淀粉样蛋白 A 。淀粉样蛋白免疫组织学与用 Western 印染分析所得结果相符。组织 中沉积的淀粉样蛋白还可进行定量分析。Hazenberg 等 40 认为从腹壁抽吸到 30mg 的脂肪即可用单克隆抗体为基础的夹心酶联免疫法作出淀粉样蛋白定量。 24 例有关节炎的 AA 型淀 粉样变的病人， 组织中淀粉样蛋白含量的中位值为 236ng/

32、mg 组织（ 1.1ng/mg 组织 8530ng/mg 组织）。即使沉积的淀粉样蛋白量很少，也可用此方法检出。用细针抽吸脐孔以下腹壁皮下 脂肪作切片检查，方法最简单，病人痛苦少、阳性率高。其余部位如舌、牙龈、淋巴结穿刺 或活检， 内窥镜采取食道、 胃、十二指肠粘膜， 用乙状结肠镜采取直肠或乙状结肠粘膜活检， 肝、肾也可作活检，但易导致出血。临床医生应选择浅表、安全和可靠的部位进行活检。活检只能了解淀粉样蛋白局部沉积情况， 不能了解全身分布情况， 也不能用以评估淀粉 样变的进展和疗效判断。同位素标记血清的 SAP 作全身扫描，可测出全身组织中淀粉蛋白 沉积量。 SAP 只由肝细胞合成，其在血循

33、环中的功能不知道，但在保护淀粉样蛋白小纤维 不被蛋白酶降解起关键作用。其在血中的浓度被调节在28mg/L ，即使有大量的 SAP 被沉积到组织中去也保持此水平。因此，在静脉注射定量的用同位素碘（131I）或锝（ 99mTc）标记的 SAP，检查在注射后一定时间内保留在血循环中的SAP总量和同位素标记的 SAP 量，即可了解分流到组织中去的同位素标记的SAP的量。SAP 在所有类型的淀粉样蛋白中均存在，41。因此同位素标记的 SAP 全身扫描可用以检查各种类型的系统性淀粉样变病。本方法诊断的 敏感性在 AA 型中为 100%，AL 型中为 84%，在 AF 中超过 95%1 。用少量新鲜的或用福

34、尔 马林固定的组织用微量方法进行提取、 纯化， 然后用高敏的微量测序法对纯化的淀粉样蛋白 氨基酸顺序进行测定和质谱法对各种淀粉样蛋白作出精确的鉴定AL 型淀粉样变经【治疗】 系统性淀粉样变目前无根治方法，可根据不同类型采取不同的方法。典的治疗方法为联合应用马法仑（melphalan，化学名为左旋苯丙酸氮芥）和泼尼松（强的松）。前者剂量为 10mg·m-2·d-1；后者剂量为 2mg·kg-1·d-1，连服 4d，每 4 6 周重复一 次，持续 1年。也可用多种抗癌药物联合化疗。 Gertz 等42随机用马法仑和泼尼松 （强的松） 联合和多种烷化制剂和泼尼

35、松（强的松）联合治疗（包括长春新碱、carmustine 、马法仑、环磷酰胺和泼尼松） 进行了前瞻性治疗观察， 结果表明后种方法在反应率和存活时间方面并 不优于前种方法。该学者同时试用大剂量的地塞米松治疗了 25 例未曾治疗过的 AL 型淀粉 样变患者，也未能延长患者的生存期 43。有条件者可进行肝、肾和骨髓移植 4448 ，后者可与大剂量化疗联合应用（即用大剂量 化疗消除病人骨髓成分，再作干细胞移植）44 。目前只试用于少数病人，尚未见有成功的经验。这些治疗死亡率很高，病人常死于胃肠道出血和穿孔、突然心跳停搏和肾功能衰竭。 选择作移植的病人最好是只有单个重要器官受累，年龄小于 55 岁和无肾

36、功能不全。与透析相关的淀粉样变性可通过改进透析膜和用高纯度的透析液可以使病情得到改善。 由 TTR 变异所引起的淀粉样变的家族性多发性神经病和老年性淀粉样变心肌病用亚硫酸盐 可使 TTR 变得稳定。用亚硫酸盐后可使 TTR 四聚体与单聚体比值增加，因此，亚硫酸盐可 使家族性淀粉样变性多发性神经病和老年性系统性淀粉样变的发生延迟和延缓病情的进展 可能是有效的药物 49 。体外试验表明有几种非甾体类抗炎药和结构相似的化学物可抑制 transthyretin 淀粉样纤维的形成。 Klabunde50提出 orthotrifluoromethylphenyl anthranilic acid 和 N-

37、 （ metatrifluormethylphenyl ） phenoxazine 这两种药具有很强的和特异性抑制TTR 纤维形成的作用， 是将来用于治疗家族性淀粉样变性多发性神经病和老年性系统性淀粉样变的合 理药物，但尚需作更多的临床观察。本病无根治方法， 预后差， 用上述化疗也不能使平均寿命中位值增加。一般发病后只能存活两年，有心、肾功能不全者预后更差。本病的晚期病例可考虑器官移植治疗。 Dubrey 等报道，在 Harefield 医院有 10 例心脏淀粉样变性患者接受心脏移植治疗的效果。 7 例于术 后 116 月内死亡， 主要原因是本病为系统性疾病， 术后可因心脏以外器官的衰竭或移植

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