抗炎药：非甾体类抗炎药(NSAIDs),COX-2选择性抑

1、HST1513Harvard-MIT卫生科学与技术部HST151：药理学原理授课教师:Michael Wemblatt 博士抗炎药：非密体类抗炎药（NSAIDs）, COX2选择性抑制剂，糖皮制激素，抗细胞因子药物Michael Weinblatt 博士前言炎症的部分机制是由环氧化陶（COX）途径产生的前列腺素介导的。非俗体类抗炎 药（NSAIDs）即抑制这个途径并作为复方用抗炎、解热、镇痛。由NSAIDs是非特异 性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如COX-2抑制剂和抗细胞因子药物受到 关注。前列腺素：生理及病理作机体所有细胞均能产生前列腺索，在炎症刺激作用卜，胞浆膜磷脂在磷脂附A

2、2的作用 卜产生佗生四烯酸（AA）, AA再在环氧化酹的作用卜代谢成内过氧化物一前列腺素H2 （PGH2）,后者再在不同的陶（如血小板内的血栓素合成的、内皮细胞内的前列腺环素合成 酹）的作用卜.进一步产生PGD2、PGE2, PGF2a. PGI2 （前列腺环素）或TXA2 （血栓素八 前列腺素的主要生理及病理作用有： 生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子”肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活 动（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如 胃黏膜和肾小球黏腴保护作用。 病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡 （胃黏膜细胞保护作用降

3、低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子色肌肉张 力）、炎症、疼痛（被认为与PGD2有关）、骨质破坏。与炎症相关的前列腺素的作用包括： PGI2:抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿） PGE2:疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如 组织胺、补体、LTB4具有协同作用 TXA2：促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩环氧化酶环氧化醒（8X）有两种形式:COX-1和 8X2 他们催化的反应相同,但其产物的表 达、功能和特性有明显的不同。COX-1COX-2寂固行表达（生理刺激）诱导表达（前炎拄刺激如LPS, TNFa, IL-2, IFNy等）组织定体内普

4、遍存在炎症或肿瘤组织（在肾、子宫、卵巢、大脑皮层和海马位处少量表达）fFffl维持组织正常功能前用症和细胞仃丝分裂，可能亦与神经组织的可塑性功能有关通过COX-1可在血小板、胃'肠道黏膜、血管内皮和肾组织中产生PGE2,PGI2和TXA2c 他们的功能包括维持肾和胃肠道的血流属（细胞保护作用），调W血管血流动态平衡，维持 仔功能、肠黏膜细胞的增殖和血小板功能。由COX-2催化的前列腺素产物引起的前炎症作用包括疼痛、发热、白细胞增殖、炎症。COX-2催化反应的部位主要在炎症部位，如巨噬细胞、类风湿性关节炎的关节滑膜组织。 由COX-2催化的前列腺素产物引起的促细胞力丝分裂包括仔的产生分化

5、和再生。抗炎治疗的目的即为抑制COX-2催化的前列腺素的产生。对COX-1非特异性的抑制 作用会引起胃肠道和肾脏的副作用。新近的资料显示选择性COX-2抑制剂作用比较单一。 但COX2的作用依然不甚清楚，就此有多种观点。（注：花生四烯酸的代谢还1分外 个脂氧酹催化的途径。5-脂氧前不是所有组织均存 在，仅局限隹中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞和一些特定的肥大细胞中。通过脂氧酶花 生四烯酸可代谢产生白三烯如LTB、LTD，白三烯具有很强的支气管收缩作用和趋化作用， 白三烯在哮喘、肾小球肾炎、月肠炎症性疾病中有币:要作用，参见哮喘章节。）NSAIDs （非俗体类抗炎药）大多NSAIDs为多烯酸的衍

6、生物，其pKa值相对低。NSAIDs常常按照化学结构进行分 类（见图1）。 水杨酸类：阿司匹林、二氟尼柳、5-氨基水杨酸、水杨酸钠、水杨酸镁、偶氮水杨 酸 乙酸类：吧噪美辛、钎林酸、双氯酚酸、依托度酸、托美汀、ketorolac 丙酸类:布洛芬、蔡普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟洛芬、oxaprozm 灭酸类：甲芬那酸、甲氯芬那酸 烯醇酸类（氧昔康类）：哦罗昔康 酮类：蔡美雨（在肝脏转化为6-奈基乙酸）NSAID 一般药理学除阿司匹林以外所有的NSAIDs均为可逆性、竞争性的COX抑制剂，他们阻断了底物 花生四烯酸与醉活性位点结合的水通道：阿司匹林则共价修饰并破坏了 COXoNSAIDs最终的抗炎功

7、能是由于抑制COX-2,阻止了前炎症物质的产生，从而抑制炎 症并改善炎症症状。 所有NSAIDs对不同COX的抑制程度用COX-2 / COX-1的比值表小，比值越大， 表明药物选择性越强，对冏肠道和血小板的不良反应越小NSAIDs药物中抑制COX-2/COX-1的比值高者（100:1至1000:1）为COX-2 选择性抑制剂。 NSAIDs用炎症的益处仅仅在改善症状，对炎症的病理生理过程和对机体造 成的损害没有影响NSAIDs药物三个基本作用： 镇痛 解热（降低卜丘脑PGE2） 抗炎NSAIDs也被用作抗血小板药物，由他们可以减少血小板的聚集，延长出血时间，JI- 有抗凝血功能，COX-2选

8、择性抑制剂则没有此作用NSAIDs还有以卜抑制作用： 过氧化物的产生 细胞因子的释放（IL-6） 淋巴细胞的功能中性粒细胞的聚集和黏附 溶解体筋的释放NSAIDs的临床应用不同类型NSAIDs常见的临床应用请参见表1COX-2选择性抑制剂的临床应用见卜述非选择性NSAIDs主要用中度镇痛，如肌肉痛或炎症部位疼疝（头疝、痛经、骨关 节炎症病、类风湿痛、痛风、外科手术痛、肌腕炎症以及粘液囊炎症疼痛）。NSAIDs作为 这些炎症性疾病和溃疡性结肠炎的抗炎药由于阿司匹林的抗血小板聚集效应尚可用干急性 心机梗死和预防心绞痛发作。对乙酰氨基酚（工艺学上不属NSAIDs）没有抗炎作用但有 解热和镇痛作用而广

9、泛应用。NSAIDs的药代学特点NSAID是期酸性的化合物，他们均有一些共同的药代学特性 胃肠道吸收良好（几乎全部吸收） 肝脏首过消除低 表观分布容枳小，血浆蛋口结合率高095%）,从而使药物透过毛细血管和组织的 速度减低 在炎症部位的细胞内常积（酸性NSAIDs可优先进入炎症性滑膜组织）.一定的肝肠和肾排泄 半衰期差异较大（pKa值低者半衰期较短）根据血浆消除半衰期对NSAIDs的分类： 短效（半衰期6小时）：起效快，消除快，如阿司匹林（0.25033小时）、双氯酚 酸（Ll±0 2小时）、酮洛芬（L8± 0.4小时）、布洛芬（2±0.3小时）、吧睬美辛（4.6

10、 ±0.7小时） 长效（半衰期10小时）：起效慢，消除慢，蔡普生（14±2小时），舒林酸（14±8 小时），茶美酮（26 ±5小时），哦罗小康（57 ±22小时，也是COX-2选择性抑制剂）药物的相互作用 与其他药物相互置换血浆蛋白：- 抗凝血药（华法林）：增加出血的危险性HST1519- 笨妥英：增加CNS的毒性- 口服降糖药：增加低血糖的危险性- 甲氨蝶吟：增加毒性 抗高血压药（利尿药、。受体阻断药、ACE抑制药）：NSAIDs可以掩盖抗高血压 药的效应并导致肾功能衰竭 甲氨蝶吟、地高辛、氨基什类抗生素、锂盐：NSAIDs可抑制这些药物的清

11、除 丙璜舒：丙璜舒可降低NSAIDs的肾脏清除 抗酸药物：抗酸药物可抑制某些NSAIDs的吸收 阿司匹林：阿司匹林可降低NSAIDs的水平，但副作用会增强NSAIDs的毒性NSAIDs对胃肠道、中枢神经系统、肝脏、肾脏、血液系统和皮肤都有一定的影响,NSAIDs 还可引起过敏反应。NSAIDs对胃肠道的毒性前列腺素能抑制胃酸的分泌并只有维持胃黏膜的屏障，因此有胃肠道的保护作用。 NSAIDs能够抑制前列腺素的介成，从而可引起尚酸的分泌增加，日溃疡加重恶化，导致黏 膜溃破甚至溃疡穿孔出血。NSAIDs引起的胃肠道不良反应包括：胃炎、胃出血、黏膜和上皮受损侵蚀,最终可导 致湖疡恶化穿孔 潜在的出血

12、发生并发展成胃肠道出血 常见的症状包括疼痛、消化不良、恶心、呕吐 内庭镜检查与症状的严重程度无相关性 NSAIDs对胃的毒性可导致词疾病发病率增加，并增加治疗费用（合计年增40亿 美元），每年可导致7500人死亡 据FDA估计，使用NSAIDs若每年有2%5%,每三个月行1%2 %发生出血或穿 孔 NSAIDs用起胃肠道不良反应的特殊的危险因子包括使用高剂质的NSAIDs、老年 患者、同使用类固醇药物、既往胃溃疡病史对NSAIDs引起的胃肠道毒性的治疗 停用/避免使用NSAIDs /使用“仃冏肠保护作用”的NSAIDs 用药时与食物同服 药物治疗- H2受体拮抗剂（使用高剂展的宙尼替定）- 质

13、子泵抑制剂（奥美拉理）黏膜保护剂（PGE1类似物具行细胞保护作用）- 硫糖铝 选择性COX-2抑制剂一目前对此类药仍存在疑问一降低溃疡、出血、穿孔的 危险性NSAIDs对中枢神经系统的毒性NSAIDs对中枢神经系统的毒性包括头疝、思想错乱、耳鸣（阿司匹林）、头昏、情绪 改变、抑郁、无菌性脑膜炎（特别是对系统性红斑狼疮患者）。阿司匹林还与瑞夷综合征仃 关（见下述）。NSAIDs对肝脏的毒性NSAIDs可以导致肝转氨的升高，肌病/关节痛（双氯酚酸最常见）。力报道可出现急性 非特异性肝炎儿童病毒性感染引起的发热（VZV或者乙型流感病毒）在用阿司匹林时, 会出现瑞夷综合征，引起脂肪变性和肝性脑病并发症

14、是常见的死亡原因。由此原因，阿司 匹林不建议用r儿童。NSAIDs对肾脏的毒性在健康人肾脏组织中PGE?和PGL对维持肾功能起至要作用。一定条件卜.，肾脏局部的 血管张力与血管紧张素U和儿茶酚胺的水平升高仃关，由此可产生局部可产生具仃舒血管作 用的前列腺素，这对维持好功能起币:要作用。舒血管作用的前列腺素的抑制可降低肾皮质的 血流显或肾小球率过滤，会导致肾组织受损。充血性心力衰竭、血容吊降低、慢性肾脏疾病、 肝脏疾病以及使用利尿剂的病人更易出现肾脏损害。NSAIDs对肾脏的毒性症状包括水肿、 高血压、血肌首升而、血脂升高等。选择性和非选抨性NSAIDs均可弓I起水肿、高血压。严 币:若NSAI

15、Ds可导致肾缺血或衰竭、肾病综合征、间质性肾炎（常见卜非诺洛芬）、仔乳头坏 死以及肾结石。NSAIDs对血液系统的影响只要NSAIDs存在机体,对血小板聚集的影响就存在，外科手术前应该停药足够的时间, 以便能将药物完全排除体外（45个半衰期）。阿司匹林需在术前770天停药以便血小板功 能得到恢复。如果同时应川，其他NSAIDs还可以干扰阿司匹林的抗血小板治疗效应。或他较为少见血液系统的影响有粒细胞缺乏、血小板减少和再生障碍性贫血等。NSAIDs对皮肤以及超敏反应NSAIDs可引发风疹、支气管痉挛、过敏反应、红斑等。毗罗昔康和苯恶洛芬 （benoxaprofen）、常见报道行多种皮肤反应如光敏反

16、应、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合 征和中毒性表皮坏死松解症型药疹。NSAID介导的超敏反应、对阿司匹林过敏的病人在暴露j - NSAID时，会引起眼鼻充血、 严币:的支气管痉辛以及其他可能的过敏反应。其原因可能为花生四烯酸通过脂氧的途径产生 的收缩支气管的白三烯所致。 Samtefs三联征：阿司匹林过敏/有鼻息肉、支气管哮喘和鼻炎或鼻窦炎患者敏 感性增强 哮喘病人发病占10%阿司匹林引起的其他毒性反应过晟的阿司匹林可导致代谢性酸中毒，但也可能通过刺激延髓的呼吸中枢引起呼吸性碱 中毒。次杨成农应是指过后的阿司匹林引起的慢性综合征，主要症状有恶心、呕吐、腹泻、脱 水、换气过度、头

17、痛、耳鸣、幻觉、幻听、请妄、精神错乱甚至昏迷。COX-2选择性抑制剂coxibs昔康类Coxibs类是选择性阻断COX-2疏水性底物的一类NSAIDs,目前批准的有celecoxib andvaldecoxibo这类药物被批准用风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛、疝经以及家族性多发性 腺瘤（FAP）（仃FAP病史的患者使用后可降低腺瘤的尺寸和减少腺瘤的数目）。 目前正在研究Coxibs类在阿尔茨海默病中治疗作用（COX-2主要存在广大脑皮层和海马） 黄体生成素LH可促进COX-2产生，从而促进排卵和分娩，COX-2选择性抑制剂 可预防早产和流产COX-2选择性抑制剂的药理作用以及不良反应Rofeco

18、xi最近被撤柜卜市，与安慰剂相比，发现其在FAP患者中可增加心肌梗死和心 绞痛的发生率。目前认为所有的COX-2选择性抑制剂在长期使用时可增加血栓形成，已经 右一项valdecoxib临床试验和一项celecoxib研究的证据。可能的原因为coxibs类药物抑制 内皮细胞内前列腺索的介成,但不能抑制抗血小板内血栓素的合成。对此目前尚无解决的办 法，仃潜在危险性的患者应该慎重使用，权衡效应与危险比；但有时效应与危险比很难衡质： COX-2选择性抑制剂可以降低NSAIDs相关的胃肠道毒性，尽管胃肠道毒性的发生率以及 症状与传统的NSAIDs相似，但其严重程度明显低传统的NSAIDs。血小板仅仅表达

19、COX-1, COX-2对丁血小板的功能或者TXA2的产生没有影响，这就 意味着： 预防心肌梗死的发作依然应选用阿司匹林，即使正在使用COX-2选择性抑制剂。 与传统的NSAIDs不同，COX-2选择性抑制剂可以与华法林安全联用COX-2可在仔表达，COX-2基因敲除的小鼠表现行肾脏炎症和肾乳头的改变。因此行 认为长期使用COX-2选择性抑制剂可能损坏肾功能和肾发育,有些证据显示COX-2选择性 抑制剂对伤口愈合和血管紧张素有影响。糖皮质激素类药物（未包括在讲义中）糖皮质激素类药物是一类具有21个碳原子的脩惇类分子，他们的生理作用和对代谢的 影响各不相同。皮质醇（氧化可的松）是人体血循环中主要

20、的糖皮质激素。糖皮质激素类的活性依赖俗醇C 11位上的羟基，可的松和强的松（泼尼松）必须在 肝脏分别转化成氢化可的松和泼尼松龙（俗醇C 11位上的酮基羟化为羟基）才能发挥作用。 所有局部应用的市售的糖皮质激素类C 11位上。羟化的产物，因而无需在肝脏转化。常用的糖皮质激素类根据单剂（50 mg泼尼松的抗炎作用的等效剂吊：）用药后对ACTH 的抑制作用分为短、中、长效三类。糖皮质激素类的效能与其对受体的亲和力相关，效能的 研究不仅要考虑药物内在的生物效应，还要号虑作用持续时间。但是，血浆半衰期与作用持续时间的关系，以及血浆半衰期与效能的关系是不完全吻合的。糖皮质激素类作用持续时间不能完全按照血浆

21、半衰期来决定。类固醇可以通过细胞膜进 入胞浆内，并与胞浆内特异的受体蛋白结合。糖皮质激素受体属DNA介和蛋白超家族， 影响基因的调控。糖皮质激素能够调节特异的细胞因子基因的转录，因此，当糖皮质激素类 从血循环中消除后其细胞内作用仍能持续（参见其血浆半衰期和生物效应半效期）药物血浆半衰期生物效应半 效期（小时）效能等效剂最（mg）水盐代谢活 性氧化可的80115分8-12120有泼尼松3.4-3 8小时18 3645无甲基泼尼松2.3-4.0 小时18 3654无地塞米松1.8-4.7 小时36 54300.75无糖皮质激素类的治疗效应糖皮质激素类具仃抗炎和免疫抑制作用。药理剂晟糖皮质激素类可以

22、降低COX-2和许多因子的表达，糖皮质激素类能够抑制磷 脂的A2 （通过脂皮素途径），从血抑制花生四烯酸的代谢。这些效应综介起来就产生很强的 抗炎效应因为该效应把类花生酸途径完全抑制了。糖皮质激素类广泛用JFil免疫性疾病和 炎症反应。糖皮质激素对体液米免疫的影响： 中等程度降低免疫球蛋白的水平 降低RE的清除 减少前列腺素和白三烯的合成白细胞类型糖皮质激素类对口细胞的弟响活动性功能淋巴细胞.减少血循环中的淋巴细胞耗竭淋巴细胞再循环选择性损耗T淋巴细胞 抑制皮肤的迟发性变态反应 抑制抗体产生的T淋巴细胞增殖 抑制混合淋巴细胞反应 抑制NK细胞毒作用单核细胞减少血循环中的单核细胞减少单核细胞向炎

23、症部位聚集抑制与Fc受体的结合抑制IL1的产生中性粒细胞 促进中性粒细胞循环 促进中性粒细胞从骨微的释放 阻止中性粒细胞向炎症部位聚集增强抗体依赖的细胞毒作用嗜酸性粒细胞促进嗜酸性粒细胞循环抑制嗜酸性粒细胞的游走糖皮质激素类的毒性糖皮质激素类表现出一系列的毒性反应（见表），过Q的糖皮质激素可致库兴综合征 （Cushingoid syndrome）。系统糖皮质激素类的毒性反应内分泌系统低血糖、低血钾、生长延缓、向心性肥胖、多毛、阳菱、月经紊乱等心血管高血压、充血性心力衰竭骨骼肌系统无力、虚弱、肌病、骨质疏松、缺血性坏死免疫系统免疫抑制眼白内障、青光眼胃肠道PUD、胰腺炎精神-神经假性脑瘤、情绪改

24、变皮肤皮肤变薄、脆性增加，瘀血，伤口愈合延迟皮质醇撤药和糖皮质激素的替代治疗由长期使用糖皮质激素治疗可抑制垂体-肾上腺轴，患者在外科手术或者应急状况F 应该接受超大剂同的糖皮质激素，剂最常常为300mg氢化可的松的等效剂质，24小时内分 次给予。糖皮质激素类在停用时需逐渐减吊出至用线水平以减小皮质解报药症状，皮质醉撤 药症状包括有肌肉、关节疼痛，恶心，无力，体重卜.降和发热等。抗细胞因子药物风湿性关节炎（RA）是一种慢性的、自身免疫性的炎症性疾病，主要累及关W部位。 对关节部位蛋白的自身免疫性攻击会导致局部炎症并祥放细胞因子，特别是TNFa、生长因 子和自介素等，这些细胞因子可诱导COX-2的

25、表达。TNFa、COX-2和PGE2水平在受累关 节滑膜液中明显增加，PGE2与滑膜细胞上的受体结合刺激基质金属蛋白（MMPs）得释放, 后者“接损害关W组织；TNFa还可刺激前炎症介质£-1和IL-6的样放，IL-1、IL-6。前列 腺素共同作用使得炎症细胞活化并募集至内皮组织周围。培新的抗细胞因子药物是针对TNFa和IL-1,通过抑制TNF的活性，抑制了前炎症介 质IL-1和IL-6的产生。目前有三类药物：1） TNFa和IL-1的单克隆抗体；2）可溶性的内 源性TNFa受体：3）内源性受体拮抗物的重组因子。药物靶位策略备注适应症Etanercept （依那西普）TNFa可溶性

26、TNFa 受 体融合蛋白：TNFa受 体的胞外端与人 IgGl的Fc端RA、Juvenile RA、银屑病 型关节炎、强直性脊柱炎、 银屑病Infliximab （英夫利 昔单抗）TNFa单克隆抗 体人IgGl的Fc端和鼠 IgGl的Fab端的嵌和 体与甲氨蝶吟合用治疗RA、 强直性脊柱炎、Crohifs 病Adalimumab (达株 单抗)(D2E7)TNFa单克隆抗体人单克隆抗体RAAnakmraIL-1阻断IL-1受体重组IL-1受体拮抗 剂RAInfliximab» Etanercept fiJAdalimumab 在治疗风湿性关门炎（RA ）的比较: Inflixunab

27、需医生静脉给药，etanercept和adalmiumab病人可自行皮F注射。 剂品的应用，Infliximab：在第2、6周时3 mg，kg的负荷剂品，以后每8周用药。Etanercept： 50 mg 每周 1 次或者 25 mg 每周 2 次。Adahmumab： 40 mg 各周一次。 Infliximab需与甲纭，蝶吟合用；Etanercept利adahmiunab可以单用或者与中双蝶吟介用。 三药均可改善症状，减少结构性损害（放射检查的关节侵蚀）抗细胞因子药物的毒性抗细胞因子药物可以掩盖免疫反应导致不良反应，如感染、肿瘤监视逃避等免疫抑制现 象。身体对药物等外来蛋白也有产生抗体的危

28、险性。 注射部位反应 超敏反应（如对鼠蛋白的免疫） 机会感染- 结核病- 霉菌病（如曲霉菌病）- 卡氏肺囊虫病- 李斯特菌- 败血症 淋巴细胞增殖紊乱 狼疮样综合征 产生自身抗体或药物抗体 少见的有再生障碍性贫血、神经脱髓鞘抗细胞因子药物的应用前景由卜TNFa在疾病中的广泛作用，抗细胞因子药物行里在脉管炎、肌炎、GVHD、视网 膜炎、CHF、结节病、银屑病、ARDS、StilFs病、Wegener's综合征中应用。图1 NSAIDs的结构及其分类参见Golan编写的纲0-8由版权原因图略HST15111Eicosanoids药理学主要药物总结摘自Dudzinski, D. M. flI

29、Serhan, C.N. Eicosanoids:生物合成、作用、药典标准新进展 抗炎（印刷中）药物临床应用不良反应相工作用/禁忌症注解NSAIDs阿司匹林（水杨酸类）疼疝、头痛、抑制血小板聚集（预 防心肌梗死或心绞疝）阿司匹林超敏反应、阿司匹林峰 喘、瑞夷综合征、下述的NSAID 不良反应与胃复安或咖啡闪合用吸收增加, 抑制丙戊酸的吸收礴胺类:olsalazine> 5-氨基水杨酸*性结肠炎（轻至中度,维持翔水杨酸超敏反应、腹泻、恶心、头 疝、皮疹、恶液质；精子成少；仔 炎生物利用度低（215%）,在胃断道形成复 合物并在此局部发挥作用布洛芬、蔡普生、oxaprozin、眼洛 芬、IE

30、诺洛芬、氟毗洛芬（丙酸类）骨关节炎、RA.摘经、疝风、中 度F术后疼疝NSAID过敏或超敏反应NSAIDs对胄肠道的老性：出血、 溃疡、穿孔、消化不良、芯心、腹 泻、腹疝肾脏毒性：水肿、好乳头坏死、急 性间质性肾炎（血尿、蛋白尿）、 肾血流量降低头疝、耳鸣、眩呆、皮疹肝转短随升而有NSAID过敏史、同涉疡、胃肠 道炎症、H肠出血病史禁用,不能 用丁孕妇和喃乳妇女心衰、高血压、肾病或严重水肿者 慎用应用降压药或利尿药（。受体阻断 药、利尿药、ACED时有肾功能 代偿不全的危险性,可降低药物疗 效的危险性，定期检测血压和体液 代谢,可考虑使用舒林酸或增加降 压药的剂量抗酸药物"J降低某些NSAIDs的吸 收.与华法林令用可增加出血的危 险性，阿司匹林与其他NSAIDs合 用，可使其他NSAIDs浓度升高， 增加不良反应的发生奈丁美用（酮类）骨关节炎、RA对COX-2选择性最高在肝脏转化为多甲r美酸，由于肝脏代谢而肾脏毒性小甲芬那酸、甲氯芬那酸（灭酸类）骨关节炎、RA、原发制经毗罗昔康（昔康类）R