中成药新药的研究方法

1、中成药学第二章中成药新药研究第二章中成药新药的研究方法第一节概述一、新药的概念药品注册申请包括新药申请、 已有国家标准的药品申请、进口药品申请和补充申请。境 内申请人申请药品注册按照新药申请、 已有国家标准药品申请的程序和要求办理， 境外申请 人申请药品注册按照进口药品申请程序和要求办理。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、 改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。已有国家标准的药品申请， 是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品 的注册申请。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家

2、标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。二、中药新药的分类（一）注册分类1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、已有国家标准的中药、天然药物。（二）说明注册分类18的品种为新药，注册分类 9的品种为已有国家标准的药品。1、

3、 朱在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指 国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。2、 新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规 范（统称 法定标准”）收载的药材及其制剂。3、新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于 濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。4、药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及 其制剂。5、 朱在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制

4、剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50%以上。6、 朱在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1传统中药复方制剂；6.2现代中药复方制剂；6.3天然药物复方制剂；6.4中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然

5、药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。7、 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂"包括：不同给药途径之间相 互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。8、 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂"是指在给药途径不变的情况下改 变剂型的制剂。9、 巴有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注 册申请。三、中成药新药研制的程序和基本内容中成药新药研制一般按如下程序进行：选题基础研究2期临床环研究中试正式生产。1 .基础研究基础研究包括制剂研究、药理研究、毒理研究、质量标准研究、初步稳定性试验、I期临床试验、临床

6、方案设计等内容。(1) 制剂研究：包括处方、剂型、工艺、辅料、包装等的研究，应以中医药理论为指导，进行组方设计、剂型设计和工艺设计。 不同处方组成或不同方源的制剂， 其研究的内容和申 报的资料要求也不同。首先要弄清应属第几类新药，然后接规定要求进行研究。剂型的选择 应以药材的性质和临床需要为原则； 工艺设计以确保疗效，缩小剂量为前提；辅料要避免影 响主药的疗效和稳定性；包装要力求稳定美观，新颖。(2) 药理研究：包括主要药效学研究，一般药理学研究和药物代谢动力学研究等。主要药效学研究的目的是初步证实新药的主要治疗作用以及较重要的其他治疗作用。同时说明药效的强度、范围、特点，揭示临床研究应注意的

7、事项。一般药理学研究的目的是全面了解新药对机体各方面的影响，主要观察以下三方面： 神经系统，观察给药后动物的活动情况和行为变化；心血管系统，观察给药后对动物心电图及血压等的影响；呼吸系统，观测给药后对动物呼吸频率、节律及深度的影响。药物代谢动力学研究主要是研究新药在体内的吸收、分布、代谢及排泄规律，测定并计算各项参数，指导I临床用药。(3) 毒理研究：毒理研究的主要目的是对新药的安全性作出评价，为临床研究用药提供科学依据，保证临床用药安全。实验项目包括急性毒性试验，即半数致死量LD50测定或最大耐受量测定；长期毒性试验，观察动物因连续用药而产生的毒性反应和严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，

8、为拟定l临床安全用药剂量提供参考。特殊毒性试验，内容有致突变、致癌及生殖毒性试验。(4) 质量标准研究：质量标准是新中成药研究中的重要组成部分，它伴随中成药一生，是对新中成药质量进行监督和保证的必须条件。中成药新药的质量标准应从原料药、 半成品和成品三个环节做细致的考查试验， 除定性鉴别外，还应对已知有效成分、毒性成分以及能 反映药材内在质量的指标成分进行含量测定， 要求各项试验数据准确可靠， 以达到药品质量 的可控性和先进性。(5) 稳定性试验：稳定性是新药质量的主要评价指标之一，也是核定新药使用期的主要 依据。稳定性研究是新药研究中不可缺步的重要环节，其目的是探测药品在贮存期内质量变化的规

9、律，保证药品在使用期限内不发生明显的质量上的变化。新中成药依据其剂型不同、 品种不同，稳定性试验中要求检查的项目也不尽相同。2. 临床研究：临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进行I、II、III期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和III期临床试验或者仅进行 III期临床试验。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程 度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。探索安全有效的剂量， 提出合理的给药方案和注意事项。试验例数为 1030例。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的 治疗作用和安全

10、性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治 疗作用和安全性，评价利益与风险关系， 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用 条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。3. 申请新药证书及生产文号完成期临床试验总结后。 研制单位可填报“中药新药证

11、 书或生产申请表”，申请新药证书及生产文号。同时将在临床研究中对生产工艺、 质量标准、 稳定性及包装材料的进一步考查研究结果进行重新整理、汇总，作为申报生产的依据上报。未获得生产批文的中药新制剂一律不得生产。26第二节中成药新药研制的选题一、选题原则中成药新药研制的目的是创制新药， 促进中成药学科发展， 增进人类健康。选题时应以能 否产生物质财富与精神财富为主要标志， 必须坚持科学性、创新性、可行性、 效益性的指导 原则。1. 科学性中成药新药研究的选题必须有科学依据，首先应以中医药理论为指导，同时密切结合现代药理研究成果。例如，处方源于安宫牛黄丸的清开灵注射液，原剂型为不利于迅速发挥疗效的丸

12、剂， 针对原方治疗身热烦躁， 神昏檐语，抽搐惊厥之主证而选择了速效剂 型。以清热解毒、镇惊安神、芳香开窍为治则.配以胆酸盐（代牛黄）、水牛角（代犀角）、海珠母（代珍珠贝壳）、黄苓、金银花、析子和板蓝根，组成清开灵 I号；并以郁金、麝香（皮）、 冰片、薄荷和雷香组成清开灵II号，制成滴鼻液以达芳香开窍，散风解热之功效，两种制剂共奏清热、开窍、镇惊安神之功。清开灵的研制成功，说明中医药理论与现代实验研究结果 相结合是中成药新药研究一条非常值得探索的路子。选择适宜的剂型和工艺是合理的处方发挥应有疗效的关键，应结合药物性质和临床需要选择适宜的剂型，并在确认组方中有效成分（组分）后，制定合理的制备工艺。

13、2. 创新性 中成药产品的新颖性，体现在组方、剂型、工艺、辅料、功能主治、药理效 等多方面，要有明显的创新，尤其在新技术、新设备方面要进行多学科协作，要不遗余力地 开拓和引进。3. 可行性中成药新药研究首先要强调规范化，研究者必须按一定要求设计研究内容和步骤，所采用的实验方法必须是重现性好、说服力强，已经被学术界普遍认可的方法。同时，研究的结果必须是正结果，即要研究出新产品。 因此。所选择的新药研究课题是否可行相当重要，同时在人员组成和物质条件上，也应有充分的准备，以保证研究工作的顺利进行。4. 效益性 中成药新药的开发研制。其衡量标准是其社会效益和经济效益如何。选题时应注意选择常见病、多发病

14、，并善于因势利导，因地制宜，能充分利用现有条件（人力、物力、地理环境等），以便取得较快进展。 例如绞股蓝皂忒片的研制，由于利用当地（陕西安康地区）的资源，该药又是常见病、多发病的治疗药物，故市场前景广阔。除上述外，中成药选题还 应加强信息追寻和捕捉，如对用药对象的需求率和市场前景的调研等。二、选题方法调查研究是选题的基本工作。选题时，必须集中一定时间进行文件检索.准确及时地掌 握与研究领域理论、实验技术有关的科技成果及研究动态。这也是贯穿研究全过程的一项十分重要的工作。此外，中成药新药的研制，还必须进行市场前景调查或预测及专家咨询等， 收集、汇总各方面信息，通过积累、交流经验，获得提示。当调查

15、研究完成后，便可进行筛选，寻找可以确立的选题。选题的方法有以下几种：1 .根据中医药学术特点和优势选题中医药学具有独特的医学体系和学术特点，应当取其精华，充分发挥它的优势，扬长避短。从总体上来说，中医药对生理功能的调节、病毒 性感染以及免疫性疾病，或养生保健、延缓衰老方面，具有一定的优势。拟从以下几个方面有针对性的选题：（1）针对常见病、多发病：例如感冒、上呼吸道感染等。（2）针对疑难病种：如心脑血管病、癌症、病毒性肝炎。（3）针对功能紊乱性病证：如精神情志因素引起的焦虑反应，抑郁证、神经衰弱、性机 能障碍，以及胃肠功能紊乱、功能性子宫出血、月经不调等。（4）针对免疫性疾病：例如胶原系统疾病、

16、系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、结节性 动脉周围炎、股骨头无菌性坏死等。2 .根据世界性人口谱、疾病谱选题由于世界性生态环境、社会经济、生产劳动、物质 资源、卫生条件等多种因素的影响，人口老龄化越来越明显。老年病的发病以及相应的养生 保健和延缓衰老的需要，给中成药新产品的研制提出了新的要求和期望。由于多种因素的影响，致病因素和人体素质发生了很大变化，再加上生活方式的改变，使疾病谱也发生了很大的变化，心脑血管病、癌症、肝炎等对于人们的健康和生命危害较大。 心脑血管病、癌症、糖尿病、肺病、肝炎、骨质疏松病等危害人们健康较严重，对这些疾病 的预防和治疗，为中药新药研制的选题，提供了更多的思考和要求。

17、3. 根据国内外医药市场需求信息选题对于现有中成药。进行及时的市场调查，掌握供求信息，并从几年来的发展规律进行分析，提出趋向性的线索， 并与当前疾病谱进行对比分析，为中药新药研制提供可靠的有发展前景的选题。4. 根据世界性新药研究动态选题随着世界性人口谱、健康谱、疾病谱的变化.医学模式也发生了变化，对新药开发研究也提出了新的要求。根据世界卫生组织及国内外有关疾病谱的报告，有关专家预测，脑功能改善药；抗风湿性关节炎药；抗艾滋病药；抗肝炎和其它 病毒药；降血脂药；抗活血栓药；抗肿瘤药；PAE拮抗药；非忒类强心药；抗抑郁、抗精神分裂药等为近些年世界性新药研究动态，可作为选题参考。5. 根据国内中药研

18、究动态选题根据我国人口谱、疾病谱的变化。以及国内外对于中成药的需求，结合近些年来中药新药研制情况，初步分析心脑血管病药（包括高血压、高脂血症等），抗肿瘤药，肝炎防治药，抗病毒类药 （包括抗艾滋病药），免疫功能调节类药，功能紊 乱调节药（包括抗抑郁、内分泌失调、性功能障碍等），急性热病用药（包括抗感染和镇惊药）,延缓衰老药，抗风湿病类药 （包括类风湿药等），补益类药，养生保健药品等，为近 10年在 中药方面的研究动态，也可作为选题参考。第三节中成药新药的组方研究处方是中成药新药研究的基础，也是制剂研究的依据。对根据现代药理实验结果组合的新处方，要进行组方研究。对原有的处方，也要进行组方研究。 因

19、为原有处方多源于汤剂， 这种处方是中医在临床上针对某一单独病人，根据辨证施治。立方遣药的原则，给某个病人组方，在漫长的岁月里积累经验， 总结而成。但中医临床很少用完整原方，大多要随证加减，所以成方里也存在一定的灵活性和空白范围；另一方面，成药适应范围广，必须更具规律性和普遍性。因此，中成药新药研究首先是处方研究。一、方源的选择中成药新药研究的方源可以是多途径，多方式的，而且各具特色，大致可以归纳为以下几方面：1 .传统古方选用古典医籍中方证明确、组方严谨、疗效可靠的方剂，或用其原方或结合现代科研成果，稍加修正调整，使原方更合理。然后根据其方证定出适应的证候或病种。该类处方具有经典意义，有千年临

20、床经验基础，组方理论性强。2.民间验方（包括祖传秘方 ）中医药具有悠久的历史和广泛的群众性，大量的秘方、 验方流传在民间，代代相传。但对其处方来源和药味组成应进行详细的考证与审核。应选用来源可靠，组方合理，临床疗效显著者。3名医验方 具有多年临床经验的名中医的临床有效方。该类处方临床基础好。开发 风险小，成功机率较高。4. 医院制剂协定医院中有特色的只在本院使用的制荆，多由中医药名家集体拟定处 方，功能主治和适应证较明确，有多年临床基础，药效可靠，制法可行。5. 法定处方 药典、部颁标准及各省市地方标准收载的处方。可从这类处方中筛选临 床疗效好，具有改变剂型、增加适应证可行性的方剂，研制为八类

21、新药。因该类制剂组方合 理，有一定基础理论研究和临床基础，从而为创制一、二、三类新药提供了一定条件。6. 传统中成方通过研究，对现有某些传统中成药改变剂型，或修方后改变剂型，以提 高药效，或扩大适用范围。或寻找有效成分，发掘开发新药。7. 新组方针对常见病、多发病、疑难病，根据国内外文献报道的有效方药及有效成分 组方。针对性较强，有较好的市场前景。但要注意报道的准确性、科学性，药效学实验结果 要确凿可靠。二、组方的筛选1药味筛选中成药组方既应精练、严谨，又要求具一般规律性。即使是古方、验方，也应将方中作用类同、次要，或配伍不当的药物去掉，以保留其精华部分，筛选出最基本的结构。(1)筛去作用不明

22、显或功能主治不符的药物：如用于引产的大花粉注射剂.即由民间验 方筛选而来。原方共八味，通过筛选，发现真正具有较强引产作用的只有方中的大花粉和牙 皂。将此二味制成大皂合剂有效，但作用太慢，后改为注射剂，又因牙皂有效成分具有较强 溶血作用，故将其去掉。用特殊工艺提取大花粉蛋白，配成注射剂，引产作用确切可靠。(2)筛去制备过程中发生化学变化、降低有效成分含量的物：如黄苓和黄连复方，在煎 煮过程中，小柴碱与黄苓忒发生反应产生沉淀，有效成分损失很多，应根据处方功效.择其一删除。2.剂量筛选剂量系指物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用的成人一日平均量，理想的剂量则要求达到最好的疗效，最小的不良反应。影

23、响中药复方制剂剂量的主要因素有病人体质、疾病轻重及性别、年龄、材质量、炮制方法、制剂加工及季节与地域等。筛 选的目的在于找出能适应不同地区、不同人群使用的安全有效剂量，筛选成人、婴幼儿及儿童、妇女用量折算比例。筛选方法：从文献中了解古今医家用药经验，作为用药剂量的基本参考数据；通过测定药物中主要有效成分的含量，确定一个能保证疗效的含量标准；通过药理实验，找到能呈现明显药效作用的剂量以供参考；通过数百例以上临床观察确定其有效而安全的剂量。几种方法拟综合应用。三、方解在组方确定之后，就应当进一步考察处方的组成是否合理。以及原有的疗效。研究该方所防治病证的病因、病机，治疗法则。应注意针对性要强，切忌

24、多法齐用。君臣佐使方剂组成是以病证为主体，辨证立法，以法统方，以方遣药。君、臣、佐、使 是组方配伍的基本原则。方中药物有君、臣、佐、使之分，但药味及用量的多少.完全取决 于病情和治法的需要。方中不可无君，但亦不必君、臣、佐、使俱全。君药：即针对主病或主证起主要治疗作用的药物，是方剂中不可缺少的药物， 其用量较大，甚至超过常用量。臣药：辅助君药治疗主病或主证的药物；对兼病或兼证起主要作用的药物。佐药：直接治疗次要症状的药物，但在本方中作用次于臣药；用以消除、减弱君、臣药的毒性或峻烈之性， 而又能起到相反相成作用的药物；反佐药是指在病邪太甚时，为防止拒药，而在配伍的与君药性味相反的药物。使药：引经

25、药，即利用其归经的特点以引导方中诸药直达病所的药物；调和药，即 具有调和方中诸药作用的药物。功能与主治方剂的功能应是对某种证的治疗法则，应针对性强，往往主要取决于方中君、臣药的功能特点，以及佐使药的协同作用，经过反复临床验证，抓住各味药的内在联系，集 中加以概括。一个方剂功能的确定，要求全面、准确，突出主要功效。方剂主治病证的确定，主要取决于药物功能范围和药力大小，用量多少。总的要求是主治病证明确。目标集中。不能“寒热虚实”均治。要突出中医辨证论治，主治范围应以中医 病证为主体；若用西医病名，则应确定其相应的中医证候。第四节中成药新药的剂型设计剂型设计是中成药新药研究的重要内容之一。不同剂型在

26、制备工艺及使用上各有特点， 不同剂型中成药质量、 稳定性、有效成分溶出和吸收、 药理作用强度及药效作用时间等均有 重要影响。目前中成药剂型约 60种，可分为固体剂型、液体剂型及外用剂型、注射剂等类。 掌握各类剂型的特点，对于搞好剂型设计无疑是十分必要和非常有益的。一、固体剂型的特点中成药最常用的固体类剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂（冲剂）、散剂、茶剂、膜剂等。这类剂型以口服应用为主， 使用方便，性质稳定，大多在胃肠道经崩解（溶散）、溶出而被吸收。（一）片剂、丸剂、胶囊剂的特点1 .吸收特点中药片剂、丸剂、胶囊剂进入体内后，药物吸收过程可归结为：药物在体内崩解、释放、溶解；物通过生物膜而被吸收。前过

27、程多受剂型因素支配，而后者则以生 理因素为主。对于具体药物，其吸收速度常取决于药物从剂型中的溶出扩散速度。不含原粉的胶囊剂和片剂，由于在制备过程中经过提取、精制，口服后有效成分易于 吸收。含原粉的胶囊剂、片剂、丸剂等，由于药材细胞未完全破坏，有效成分从细胞内溶出 必须经过浸润、渗透、溶解、扩散等阶段，整个过程十分复杂。其溶出速度与丸剂、片剂表 面的润湿性，毛细管作用及溶化作用等密切相关。蜜丸、浓缩丸（尤其是含浸膏量较多者）由于含蜜或者浸膏，使丸表面较粘，进入体内后，表面的粘性物质接触体液时，其吸水成粘稠 状进一步阻塞孔隙，同时产生溶解压，致使外面的水分子不易透过此溶液层，所以溶散时间延长，起效

28、较慢。水丸，是以水或其它水性液体为赋形剂，成型时粉粒相互粘结堆集，粉粒 间形成不规则的毛细管和孔隙，它们既是丸粒干燥时水分向外扩散的通道，又是丸粒溶散时水分向内渗透的通道。 这类丸剂溶散过程中毛细管作用和膨胀作用占主导地位，丸粒遇水后由于药粉的可湿润性，表面即被水润湿，水分通过毛细管和孔隙不断地进入丸粒内部，所含的淀粉和纤维等成分吸水膨胀。部分成分则溶解，同时丸粒松裂而散。糊丸是药材细粉用米 糊或面糊为赋形剂制成的小丸。由于粘合剂粘性强，丸表面与体液接触时较粘稠，水分不易进入丸内，药丸不易松散，故有效成分溶出较慢，取其迟化。蜡丸系将药粉用蜂蜡为粘合剂制成的圆球形丸剂。 金代李杲曾说：“蜡丸取其

29、难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。”蜡丸在体内释放药物极其缓慢，调节用蜡量，使其在胃中不溶而在肠中溶解，且可延长药效，是一种传统的缓释剂型。2赋形剂特点根据片剂、丸剂、胶囊剂等剂型特点和药物性质选用不同赋形剂，不但使其具有各自适宜的形式，而且因不同赋形剂理化性质的不同，对该类制剂的溶出释放和体内吸收均有影响。选用得当与否直接关系到制剂的质量，同时我们也可利用赋形剂特性， 制成速效或缓释等制剂。（二）颗粒剂（冲剂）、茶剂的特点颗粒剂（冲剂）指药材提取物加适量赋形剂或部分药材细粉制成的干燥颗粒。全浸膏型颗粒剂进入体内较易成为溶液状态，故能直接被吸收，作用迅速。即使含有不溶性药材原粉， 由于细度大，表面

30、积大， 有效成分也较易溶出，所以吸收也较其他固体剂型快。茶剂是以茶 叶或药物粉末加工制成的。用开水浸泡饮用。由于有效成分的浸出在体外已经进行.故服用后药物直接吸收，作用较快。 二、液体剂型的特点中药液体制剂是指以中药为原料， 采用适当的溶媒和方法， 提取有效成分，并分散于液 体分散溶媒中制成的供内服或外用的液体制剂。 中药液体制剂组成比较复杂， 成品中除含有 效成分外，往往还含一定量的无效成分。液体剂型的特点比相应的固体制剂吸收快，作用迅速。因有效成分分散度大，一经进入消化道即能较 快地被吸收并产生疗效；用量较小，剂量较易控制，服用方便；流动性大，能深入腔道，如 五官科使用液体制剂较为方便；久

31、贮易产生沉淀，水溶性制剂容易霉败， 非水溶媒多有药理作用，携带不方便等。 液体制剂的类型与疗效 液体制剂通常包括溶液型、胶体型、乳浊液和混悬液型。其分散相分别以颗粒、液滴、胶粒或分子、离子的形式存在于分散媒中。分散相的大小影响到制剂的疗效和稳定性。一般来说，溶液型的液体制剂吸收最快，胶体型其次，再次是乳浊液及混悬液。 因为任何药物只有形成分子或离子后才能被吸收，当吸收达到一定浓度时才呈现疗效。控制药物的分散度而改变药物的溶解速度是增强药物作用的重要手段，但从制剂稳定性来考虑，药物分散度越大，则越不稳定。此外，分散媒的性质对药物的吸收也有一定的影响。一般来说，水溶液和乙醇溶液容易吸收，其次是甘油

32、溶液，油溶液最差。所以，在进行液体制剂工艺设计时，首先应 明确是速效还是长效制剂，药物的溶解度和稳定性如何，然后再确定药物的分散度及分散媒。三、外用剂型的特点外用剂型系指将药物采用适宜的工艺和方法，加入适宜的基质，制成供外用的剂型。主要对皮肤起保护作用或局部治疗作用.也可透过皮肤或粘膜起全身治疗作用。外用半固体制剂主要包括软膏剂、 糊剂等，外用固体制剂主要有黑膏药、橡皮膏等，外用液体制荆主要包括搽剂、洗剂、涂膜剂等。（一）软膏剂的特点软膏剂系将中药的细粉或浸膏。加入适量的基质，制成容易涂布于皮肤或粘膜上的一种外 用半固体制剂。包括油脂性基质、乳剂基质、水溶性基质、软膏及糊剂。主要有保护、滑润

33、及局部治疗作用。软膏基质的特点脂肪性基质：适用于鱼鳞癣、烧伤脱痂、湿疹、皮炎以及冬季皮肤含水量减后呈现鳞屑、 干燥、落屑、较裂等皮肤病。此类基质因具有疏水性易使渗出液贮留在膏与皮肤之间，可能会刺激机体引起过敏性湿疹或感染，以至被重新吸收，招致发热或一些全身症状，特别是婴幼儿。故有大量渗出液的湿润、糜烂面不宜选用脂肪性基质，另外，对皮脂溢出性皮炎、粉 刺、瘗疮、酒渣鼻等疾病也不宜使用脂肪性基质，因为此类皮肤病是由于皮脂分泌过多或皮脂腺被阻塞引起的。乳剂性基质：此类基质对油、水均有一定的亲和力，易与剖面渗出液或皮肤分泌物混合， 适用于脂溢性皮炎、皮肤开裂、疱疹、疳等皮肤病。而且广泛用作化妆品、美容

34、制剂基质。 因其具有良好的穿透性和对分泌物的吸收性。用于分泌物较多的皮肤病时，可能与分泌物一起透入，反而使炎症恶化，故不宜用于有多量渗出液和糜烂面的皮肤。水溶性基质：此类基质具有吸湿作用， 用于湿润面效果显著，表皮形成也快。特别是水溶 性基质的糊剂，因含大量的粉末成分， 可吸收脓性分泌物而呈干燥性能，而且大量粉末在基质中形成较多的孔隙， 不妨碍皮肤的正常排泄， 在皮肤表面起保护作用， 适用于亚急性皮炎 或湿疹等慢性皮肤病，对结痴成疮、轻度渗出等病变也适用。（二）硬膏剂的特点硬膏剂系指药材、 植物油与铅丹炼制而成或与橡胶等基质混匀后，摊涂于裱背材料，供贴敷于皮肤的外用制剂。硬膏剂包括黑膏药、橡胶

35、硬膏、贴膏剂等。硬膏剂具有保护、治疗作 用。含药物的硬膏剂兼有局部治疗和全身治疗作用。由于膏药含有铅，又易污染衣物，故其应用受到一定的限制。硬膏基质的特点黑膏药的基质特点：基质主成分为铅肥皂。能较长时间或多次贴用， 释药连续而缓慢，兼 有防腐、防燥等作用，但含有重金属、且易污染衣物。多具有消肿止痛、软坚散结、拔毒生 肌的作用，用于溃疡伤口，可祛腐拔毒，经皮吸收可坚骨壮筋、舒筋活络；用于治疗寒湿， 可祛风散寒、除湿；适用于风湿痹痛、筋骨拘挛、关节疼痛、跌打损伤、骨质增生等类疾病。 急性、糜烂渗出性的皮肤病禁用。橡胶硬膏基质的特点：是橡胶与树脂、油脂性或类脂性物质及填充剂混合制成的基质。膏层较薄，

36、药效维持时间较短。多用于因风湿引起的关节痛。肌肉痛、扭伤、伤筋等。皮肤糜 烂、化脓及外伤者不适用。贴膏基质的特点：基质为天然或合成的高分子材料。给药剂量准确、不发生肝脏首过作 用.载药量较小。贴膏剂克服了膏药和橡胶硬膏的缺点，与膏药和橡胶硬膏的作用和适应范围相似。四、注射剂的特点注射剂俗称针剂， 是指专供注入体内的一种剂型。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体使用的无菌粉末等类型。注射剂的处方特点处方药昧宜少而精，其组分可以是有效成分、有效部位、或药材；处方组成无配伍禁忌；确有需要加用附加荆者应审慎选择，并应有充分的实验依据。所用的附加剂均应符合药用标准。静脉注射剂不得加用吐温类

37、增溶剂等五、剂型与中成药疗效的关系剂型影响中成的稳定性和有效成分含量剂型与中成药的物理性状、成分含量、抗微生物侵蚀能力等影响较大，剂型不同，中 成药的稳定性有显著差异。如某方由川菖、当归、黄芷、何首乌、炮姜组成，如制成汤剂， 易发霉发酵；如制成口服液，虽不受微生物影响。 但黄芷和何首乌所含某些成分在放置过程 中发生反应产生沉淀，使含量明显降低；如制成散剂，又易吸潮、发霉和“走气”（川菖、当归所含挥发油散发）；如制成浸膏片，崩解缓慢，片芯吸潮后更难崩解。比较起来。制成 包衣颗粒剂较为理想。剂型影响中成药有效成分的溶出和吸收中成药剂型不同，其中有效成分的溶出和吸收也不尽相同，主要体现在：因各种剂

38、型物质结构的不同、 载药形式不同、释放药物的方式与速度不同，它们在体内转运过程及其血药浓度与时间关系明显不同。剂型不同，给药后药物溶出、吸收不同， 则各自的起效时间、达峰时间、作用强度也随之各异。六、剂型设计的依据1. 根据临床需要病有缓急，症有表里，人有老幼，因此对于剂型的要求各不相同。梁陶鸿景指出又疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏者，亦兼参用所病之源以为其制耳。' 这充分说明不同的疾病，所需的剂型不同。急症用药宜速，可采用注射剂、气雾剂、滴丸、 灌肠等；慢性病用药宜和缓持久，可采用缓释剂型，如片剂、丸剂、内服膏剂、贴膏剂等； 皮肤病病灶在表.宜采用软膏、硬膏、涂膜

39、剂、洗剂等。荆型不同，其载药量、释放药物成 分的条件、数量、方式皆不一致，体内转运过程亦不同，因此，必须选择恰当的剂型以确保 临床疗效。2. 根据物物性质中药制剂多为复方，含有成分复杂，各种成分性质又不尽相同.因此不同处方，不同 药物，其适宜的剂型不同。神农本草经）序例中已记载：“药有宜丸者，宣散者，宜水煎煮 者，宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越”。若根据药物中有效成分的水溶性而设计剂型，则不溶或含有难溶性有效成分的药物，不宜制成以水为溶媒的口服液、注射制等液体制剂。例如紫雪散，由石膏、寒水石、滑石、磁石、 玄参、木香、沉香、升麻、甘草、丁香、芒硝、硝石

40、、水牛角浓缩粉、羚羊角、麝香、朱砂 组成，如制成口服液，方中石膏、寒水石、滑石、滋石、朱砂在水中溶解度小，而羚羊角、 水牛角浓缩粉、麝香又是细料药.为确保产品的质量，只能用原粉，故仍沿用散剂。易溶于 水，易吸湿潮解的药物不宜制成胶囊剂；含挥发油多的药物，应制成软胶囊等；具有特殊臭或味的药物，应制成包衣片或胶囊剂以掩盖不良臭味；有效成分在水中不稳定的药物，如易水解、聚合、氧化者，不宜制成液体制剂等等。若临床确实需要制成某种剂型，则可考虑选 用适宜适量的附加剂。第五节中成药新药的工艺研究工艺是将药物加工成制剂的各种手段，制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。工艺设计是中成药研制成败的关键环节。在新

41、中成药研究工作中，当课题、处方确定，并初步选定了剂型后，便要设计工艺路线及单元操作步骤和方法。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽 可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。一、工艺与疗效的关系1. 取舍有效成分的种类、数量及存在形式中药制剂系以中药材为原料，在制剂的前处理阶段或制剂过程中皆可选择特殊工艺 来取舍药材的各类成分，从而达到保存或

42、提高药物疗效或改变药物作用性质或降低其毒副作 用的目的。例如天花粉按一般方法口服给药，系一味清热生津、消肿排脓的中药。若将其鲜品榨汁，经丙酮提取，再行冷冻干燥，便可得较纯的大花粉蛋白质，该蛋白质肌注给药后能 使胎盘绒毛膜滋养细胞变性坏死而引起流产，成为一种引产药物。2. 控制有效成分的溶出速度固体制剂的奏效速度与其有效成分被吸收前的溶出速度紧密相关，它直接影响着达峰 时间快慢和血药浓度的高低。 制剂中通过特殊工艺处理，如通过不同的包衣工艺， 就可以控制释放速度。药物在体内溶解速度直接影响着药物疗效，当药物高度分散后，粒子细小，比表面积增大。极易溶解， 也就易于吸收而奏效。若采用固体分散法，选用

43、水溶性高分子材料 为载体，将药物制成固态分散物。则可制成高效、速效制剂。 二、剂型选择剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、工艺研究的方法与内容中成的生产工艺一般包括粉碎、过筛、提取、分离、蒸发浓缩、干燥、混合、成型等过 程。工艺研究，就是对所涉及到的过程进行最佳条件筛选，进而制定最佳生产工艺。1. 粉碎粉碎是中成药生产的最基本工艺，不论是固体剂型、半固体剂型或是液体剂型，生产 过程中都必须对药材进行粉

44、碎。粉碎应根据临床要求、药材性质，考虑以下问题：方中哪些药物需要粉碎i用什么方法进行粉碎；粉碎到什么程度；细粉收率是多少。2. 提取工艺研究提取有两种情况：一是对有效成分 倩K位）的提取，二是对中药复方的综合提取。对有效 成分或有效部位的提取， 应着重研究如下几方面：提取物的纯度.即含量如何，含杂质如何；收得率，原料和提取工艺都直接影响收率，也直接决定着成本。工艺的生产可行性，如提取皂忒，有的用 95%乙醇，有的用60%乙醇，前者就不具生产可行性。因为现有精储 塔皆难以使酒精纯度达到 95%,因而乙醇无法反复使用。提取物的特殊性质对粉剂加工 及产品稳定性的影响，中药复方的突出特点是：体积大，含

45、量低，取其综合疗效。对有效成 分尚不明确的中药复方现多采用综合提取，经过浸提处理。以去粗取精。对该步操作，应考查方中哪些宜于浸提，应该提出些什么成分；溶媒品种与用量；提取方法与工艺条件；提取液应如何处理，半成品的规格要求是什么；整个工艺的先进性、生产性及效益评价。由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除 少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。 针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。（一）药材的鉴定与前处理中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。 此外，还应根据方剂对

46、药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明 炮制目的，提供方法依据。（二）提取工艺路线的设计中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、 所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。（三）提取工艺技术条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，

47、采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）C3. 分离与纯化工艺研究中药复方提取液中既含有有效成分，也含有大量无效成分。制剂加工时，为了提高药 物浓度，浓缩体积，减少副作用，提高制剂稳定性，改善口感和外观等，需将水浸液中的无 效成分、微粒、药渣碎片等全部去除或大部分去除。这仍是目前中成药生产过程中的薄弱环节。杂质可分为两类：一类是可溶性杂质.另一类是固体杂质。分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物

48、的性质，选择相应的分离方法与 条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位， 可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。 方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质 等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分 的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、 可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。4. 浓缩与干燥浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应

49、以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。5. 制剂成型性研究制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺研究两方面。（一）制剂处方设计制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学 性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据

50、。最终应提供包括选 择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。（二）制剂成型工艺研究制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，笄选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备， 选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。6. 中试研究中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂制法达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处

51、方量的 10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应 性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂 通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。7. 研究资料的整理与要求制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等。研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。制备工艺流程图应直观简明地列出工艺条件及主要技术

52、参数。第六节中药新药质量标准研究质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。一、中药材质量标准（一）质量标准包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、 性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下： 1 .名称、汉语拼音、药材拉丁名 按中药命名原则要求制定。2. 来源来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和 产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中 药材（植、

53、动、矿等）均应固定其产地。（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名； 矿物的中文名及拉丁名。（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。3 .性状系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。4 .鉴别 选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制 片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱

54、鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品 或对照药材。5. 检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、碑盐、农药残留量、有关的毒 性成分及其它必要的检查项目。6. 浸出物测定 可参照中国药典附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。7 .含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规 范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。8. 炮制根据用药需要进行炮制的

55、品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮 制品的质量要求。9 .性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。10 .有关质量标准的书写格式，参照中国药典（现行版）。（二）起草说明 目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：1 .名称、汉语拼音、拉丁名阐明确定该名称的理由与依据。2. 来源（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、 动物

56、对比的资料。（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。3 .性状 说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。4 .鉴别应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合中药新药质量标准用对照品研究的技术要求 ”。5. 检查 说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依 据。重金属、碑盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。6 .浸出物测定 说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的 依据（至少应有10批样品20个数据）。7 .含量测定 根据样品的特点和有关化