慢性肾脏病及透析

1、杂谈：慢性肾脏病（CKD）及透析治疗数字（心血管VS肾脏病） 我国心血管病防治工作已取得初步成效，但仍面临严峻挑战。总体上看，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1 300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450 万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。 中国CKD 患病率调查显示，CKD 的总患病率为10.8%。来自上海长宁地区一项针对社区老年人CKD 患病率的调查显示，在24886 名平均年龄（74.97.0）岁的老年人中，CKD 的

2、患病率为16.4%。推算中国有CKD患者近1.2亿。 年龄、女性、高尿酸血症、CVD、高血压、高胆固醇血症及吸烟是老年CKD 的独立危险因素。 血液透析(hemodialysis，HD)是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一。 它通过将体内血液引流至体外，经一个由无数根空心纤维组成的透析器中，血液与含机体浓度相似的电解质溶液(透析液)在一根根空心纤维内外，通过弥散/对流进行物质交换，清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡;同时清除体内过多的水分，并将经过净化的血液回输的整个过程称为血液透析。 血液透析机就相当于患者的人工肾。 小分子物质：分子量500，尿素、胍类、肌酐等； 中分子物质：分

3、子量500-5000，PTH； 高分子物质：分子量5000 ，糖基化终末产物（AGE）， 2-微球蛋白。尿毒症毒素尿毒症毒素（二）尿毒症症（二）尿毒症症状的发生机制状的发生机制肾毒素聚集、营养素缺乏 排泄代谢产物排泄代谢产物 调节水、电解调节水、电解质、酸碱平衡质、酸碱平衡 内分泌内分泌水、电解质及酸碱平衡紊乱激素产生及代谢障碍 正常人肾脏清除卡尼汀正常人肾脏清除卡尼汀1-3ml/min。 HD时清除率可达时清除率可达130ml/min或或7.8L/h.是正常肾脏清除率的是正常肾脏清除率的30倍倍. Erans等观察到每等观察到每4小时的小时的HD左卡的总清除量是左卡的总清除量是350umol

4、/L,可使血浆中的卡尼汀浓度下降可使血浆中的卡尼汀浓度下降70-75%. Moorthy观察观察CAPD与与HD 每周卡尼汀丢失量分别为每周卡尼汀丢失量分别为1100和和1500ummol/L. 观察发现血透观察发现血透3个月的病人个月的病人90%以上患者左卡尼汀缺乏以上患者左卡尼汀缺乏. 慢性肾衰分期慢性肾衰分期 肌酐清除率(Ccr) 血肌酐(Scr) 说明 ( ml/min ) (mol/L)肾功能代偿期 50-80 133-177 CKD2期肾功能失代偿期 20-50 186-442 CKD3期(氮质血症期) 肾功能衰竭期 10-20 451-707 CKD4期(尿毒症前期)尿毒症期ES

5、RD 10 707 CKD5期国家国家中国中国日本日本透析设备约140000台 135211（2016年底）透析患者45万人（血液透析）+7万（腹膜透析）329609人（血液透析占97.26%）透析管理水平专职工程技师的单位不足 15%. 取决于医疗保险支付比例的调整上国际前列，患者管理、设备管理、透析用液体的管理水平高。年增加透析人数7-8万人4623 （2016年比2015年）透析中心数50004396（2016年底）慢性透析患者的患病率不足 0.4，目标1.52接近 2.6血液透析(HD)、血液透析联合灌流(HP+HD)、血液透析滤过(HDF)三种血液净化方式治疗慢性维持性血液透析(MH

6、D)患者慢性并发症的疗效。HP+HD、HD+HDF均可缓解MHD远期并发症,HD+HP对比HDF具有明显优势,更可以调节内环境,临床应用价值较高。慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKDCKD）的分期）的分期分期 描述 GFR(肾小球滤过率) (ml/min/1.73m2) 1 肾脏损伤，GFR正常或增加 90 2 肾脏损伤，GFR轻度下降 60-89 3 GFR中度下降 30-59 4 GFR严重下降 15-29 5 ESRD(肾衰竭 ) 15（或透析）尿（排尿）是肾脏的一面镜子。临床表现临床表现早期：基础疾病表现。晚期：尿毒症表现。 1、消化系统 7、代谢异常 2、血液系统 8、免疫系统 3、循环系

7、统 9、皮肤症状 4、神经系统 10、肾性骨营养不良症 5、呼吸系统 11、水电酸硷平衡失调 6、内分泌系统 1 1消化系统：消化系统：最早期、最常见表现。 消化道出血多为胃粘膜糜烂或消化性溃疡。 限制蛋白饮食及血透能减少和缓解胃肠道症状。贫血贫血EPO肾毒素聚集肾毒素聚集骨 髓 抑 制骨 髓 抑 制红 细 胞 寿红 细 胞 寿命缩短命缩短食欲不振食欲不振铁、叶酸、蛋白铁、叶酸、蛋白质等摄入减少质等摄入减少 CRF3 3循环系统：循环系统：高血压：水钠潴留容量依赖性， 肾素增高肾素依赖性。 心力衰竭：尿毒症最常见死因，贫血、毒素潴 留引起的尿毒症心肌病、高血压、水钠潴留、 内瘘。 心包炎：多为

8、血性，与毛细血管破裂有关。尿 毒症毒素蓄积、低蛋白血症、心力衰竭等所致。 动脉硬化和血管钙化：高脂血症、高血压所致。4 4神经系统：神经系统：中枢神经：尿毒症脑病。 周围神经：感觉神经较运动神经显著， 下肢远端为甚。 肌肉：肌无力。近端肌受累常见。5 5呼吸系统：呼吸系统： 深大呼吸，尿毒症肺水肿（毒素致肺泡毛细血管渗透压增高，致肺充血，肺部照片示“蝴蝶翼”征）。水钠潴留、心衰致胸腔积液。6 6内分泌系统：内分泌系统：自身激素：肾素正常或增高，促红细胞生成素 减少，1，25（OH)2D3减少。 激素代谢：降解减少，如胰岛素、甲状旁腺素。 下丘脑-垂体内分泌功能紊乱，性腺功能下降。7 7代谢异常

9、代谢异常： 基础代谢率下降，体温过低。（细胞膜钠钾ATP酶活性下降、尿毒症毒素作用于体温中枢） 三大营养物质代谢异常：糖耐量下降（胰高糖素升高、胰岛素受体障碍使外周组织对胰岛素应答受损，糖利用率下降），高甘油三脂及高胆固醇，负氮平衡。 高尿酸血症。叶酸维生素B6缺乏。8 8、免疫系统：、免疫系统： 尿毒症毒素、酸中毒、营养不良使白细胞趋化、吞噬、杀菌功能下降，细胞免疫异常，易感染。 9 9、皮肤症状：、皮肤症状： 尿毒症面容（面部肤色常较深且萎黄，有 轻度浮肿感），尿素霜，搔痒（与继发性甲 旁亢有关） 。 1010、肾性骨营养不良：、肾性骨营养不良： 早期诊断依靠骨活检。 包括：纤维性骨炎继发

10、性甲旁亢所致 骨软化症1，25（OH）2D3不足所致 骨质疏松症酸中毒动员骨钙缓冲所致 骨生成不良 外源性钙使血PTH浓度降低 1111、水电酸碱平衡失调：、水电酸碱平衡失调：水平衡：水中毒、脱水。电解质平衡： 钠：低钠血症（稀释性或假性多见） 钾：高钾血症（摄入、药物影响、代酸、感 染、创伤） 钙：低钙血症（摄入少、钙磷乘积70mg/dl 时磷酸钙沉积于组织，骨化三醇分泌不 足、代酸。） 磷：高磷血症。其与低钙血症、活性维生素 D缺乏可诱发甲旁亢与肾性骨病。肾小球高滤过学说肾小球高滤过学说残余肾单位负荷增加高灌注、高跨膜压力、高滤过肾单位损坏、肾小球硬化肾单位损坏、肾小球硬化足突融合、系膜细

11、胞增生、基质增加肾小球通透性增加致蛋白尿损伤肾小管间质内皮损伤、血小板聚集、炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡 2肾单位高代谢学说 残余肾单位肾小管耗氧增加 ，氧自由基增多，小管内液Fe2+生成和代酸所引起补体旁路途径激活和膜攻击复合物（C5b-9）的形成可导致肾小管间质损害。 早期死亡的时间界限并无统一的定义，根据多国文献和研究，一般把开始透析治疗最初 90 天或 120 天作为早期透析死亡界定点。据文献报告显示，透析后第一年（尤其是 90 天内）死亡率最高，我国透析 3 个月内死亡率约为 18.7%，同时血液透析最初 90 天的死亡风险是 120 天 1.32 倍，90 天后死亡风险率会逐渐下降。

12、血液透析患者早期死亡常见风险因素及应对措施 1. 导管（隧道或无隧道）感染风险率高。美国感染学会推荐做法：无菌操作，规范操作，注意透析后卫生，并采取后路静脉置管。 2. 新进入透析患者要进行结核、艾滋病等筛查。这些患者本身健康状况不佳，需要特别关注和评估。 3. 透析液和透析用水内毒素检测。一些基层医院由于条件受限，会采取人工配置透析液，或者透析用水水质不达标，这些都会增加死亡风险。 4. 年老体弱患者风险排查。调查显示与非老年患者相比死亡率增加，特别是不爱活动喜欢卧床的患者，对这些患者要注意营养和体质的调理。 5. 早期容量、酸碱、电解质失衡。透析间期（容量负荷）体重增加（3 公斤以上）的患

13、者死亡风险增加。 透析失衡也是风险之一，现已少见，但对危重患者操之过急、稍不注意仍有可能出现。为避免透析失衡，有两个数据可供参考： 尿素氮（BUN）：首次治疗 2 个小时以上下降不要超过 40%； 尿素清除指数（KT/V）最初两次设置在 0.4-0.5。 除此之外，空气栓塞，溶血，血管出血、置管脱落，过敏原反应也都是早期死亡的风险因素。血液透析患者早期死亡主因：心血管因素 心血管疾病是透析早期死亡的主要原因，其中最常见的传统因素是室速、室颤、房颤，除此之外还有氧化应激、血管钙化等原因，加上透析液和滤过膜本身就会对机体产生刺激，使其处于不稳定期，导致心血管事件容易发生。 针对室速、室颤等情况，临

14、床医生在患者透析期间要做好心电监护、除颤准备，是完全可以避免这类死亡发生的。透析早期死亡风险相关指标血液透析的心脑血管相关危险因素并不是：吸烟、性别、年龄、高脂血症、肥胖。血液透析的心脑血管相关危险因素并不是：吸烟、性别、年龄、高脂血症、肥胖。年提出是：炎症、营养不良、氧化应激、内皮功能异常和高血压。年提出是：炎症、营养不良、氧化应激、内皮功能异常和高血压。 1. C 反应蛋白：偏高时，早期死亡风险增加； 2. 心脏射血分数：心脏射血分数在 0.6 以上时死亡风险较低；0.3 以下者死亡风险明显增高； 3. 白蛋白：白蛋白含量低时，死亡风险高。现常将其和蛋白质能量消耗（PEW）联合分析，也就是

15、说患者能量代谢、营养状况越差，透析时心血管事件和感染风险也就越高； 4. 血凝：处于低凝状态的患者营养状况差，感染风险增加；而血凝过高时，又会增加患者心血管事件的发生； 5. 血压变异：患者从非透析期进入早期透析时发生血压变异情况非常多。总的来说：患者透析前血压就低的，透析后早期死亡率高；透析中出现低血压的，透析后早期死亡率高；透析中高血压，透析间期血压也异常的患者，透析后早期死亡率也较高，并且透析当中出现的高血压要比原发性高血压带来的风险和变化更多。这就要求临床医生要密切关注患者透析前、中、后在家期间的血压变化，对患者进行个性化的分析和治疗。 在国内外左卡尼汀已经广泛地用于血液净化患者出现促

16、红素耐受、低血压、肌痉挛、肌无力、恶心呕吐食欲减退、HD及CAPD时出现的充血性心力衰竭、心律失常及冠心病（心绞痛、心肌梗塞）等时。并作为预防用药. 广泛地用于原发和继发的左卡尼汀缺乏症例如：休克、急、慢性广泛地用于原发和继发的左卡尼汀缺乏症例如：休克、急、慢性心功能不全、急性心肌梗塞、缺血性心脏病、心律失常、缺血性心功能不全、急性心肌梗塞、缺血性心脏病、心律失常、缺血性脑血管疾病、急慢性肝炎肝硬化、肌肉萎缩、糖尿病、脑血管疾病、急慢性肝炎肝硬化、肌肉萎缩、糖尿病、ESRD尤其尤其是长期血液净化的患者、此外全是长期血液净化的患者、此外全 肠外营养、减少抗肿瘤药物对心肠外营养、减少抗肿瘤药物对心

17、脏的毒性、新生儿营养不良、产后子宫收缩不良等的辅助治疗。脏的毒性、新生儿营养不良、产后子宫收缩不良等的辅助治疗。 长链脂肪酸的转运长链脂肪酸的转运 外侧外侧 内膜内膜 内侧内侧 左卡尼汀左卡尼汀 左卡尼汀左卡尼汀 acylcarnacylcarn translocase translocase 酰基卡尼汀酰基卡尼汀 酰基卡尼汀酰基卡尼汀 辅酶辅酶A A 辅酶辅酶A A 左卡尼汀左卡尼汀 左卡尼汀左卡尼汀 酰基辅酶酰基辅酶A A acylcarn acylcarn translocase translocase KRESKRESCYCECYCE ACSACS酰基酰基COA+ATP AMP+PPi

18、COA+ATP AMP+PPi酰基辅酶酰基辅酶A A 长链长链脂脂肪酸肪酸Acety-COA 氧化氧化CATCAT 1酰基辅酶酰基辅酶A AAMP+PPi中、短链中、短链脂脂 肪肪 酸酸ACS24.膜稳定作用1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化2.调节线粒体内酰基辅酶A：辅酶A的平衡3.清除酰基 肌无力、心脏病风险增大、营养障碍、脂肪肝、肥胖肌无力、心脏病风险增大、营养障碍、脂肪肝、肥胖左卡尼汀缺乏左卡尼汀缺乏脂肪酸代谢障碍脂肪酸代谢障碍游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多甘油三脂水平升高甘油三脂水平升高L积聚积聚载脂蛋白含量增加载脂蛋白含量增加下降下降 多种酶系统活性下降多种酶系统活性下降乙酰胆碱生

19、成减少乙酰胆碱生成减少细胞膜稳定性下降细胞膜稳定性下降血糖水平增高血糖水平增高乳酸生成增多乳酸生成增多 ECG改变改变能量产生障碍能量产生障碍生成减少生成减少正常心肌代谢特点Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.60%-70%来自游离的脂肪酸20%-30%为葡萄糖有氧氧化成5%-10%糖酵解游离脂肪酸代谢途径比葡萄糖氧化途径需要消耗更多的氧。因此从氧的消耗方面考虑，葡萄糖氧化途径比游离脂肪酸氧化途径更高效。心肌的能量产生主要通过氧化两种主要物质：即葡萄糖及游离脂肪酸 Mechanism of Improvement of

20、Lactate Metabolism by L-carnitine During Atrial Pacing缺血降低酰基辅酶A/辅酶A 比值丙酮酸 乳酸盐三羧酸循环左卡尼汀解除丙酮酸脱氢酶活性抑制 正常人肾脏清除卡尼汀正常人肾脏清除卡尼汀1-3ml/min。 HD时清除率可达时清除率可达130ml/min或或7.8L/h.是正常肾脏清除率的是正常肾脏清除率的30倍倍. Erans等观察到每等观察到每4小时的小时的HD左卡的总清除量是左卡的总清除量是350umol/L,可使血浆中的卡尼汀浓度下降可使血浆中的卡尼汀浓度下降70-75%. Moorthy观察观察CAPD与与HD 每周卡尼汀丢失量分别

21、为每周卡尼汀丢失量分别为1100和和1500ummol/L. 观察发现血透观察发现血透3个月的病人个月的病人90%以上患者左卡尼汀缺乏以上患者左卡尼汀缺乏.左卡尼汀不是辅助，而是必需药物！左卡尼汀不是辅助，而是必需药物！ 肾脏衰竭、血液透析患者肾脏衰竭、血液透析患者 美国美国孤药法孤药法批准的终末期肾病的三个药物批准的终末期肾病的三个药物（1 1） 每次血液肉碱丢失高达每次血液肉碱丢失高达 且与血透时间呈负相关。且与血透时间呈负相关。（2 2）贫血促红细胞生成素肉碱缺乏症肉碱缺乏症左卡尼汀左卡尼汀高磷酸盐血症醋酸钙1.美国孤药法（Orphen Drug Act) 2.徐洪实 国外医学泌尿系统分

22、册 1995；15：6-8 血液透析病人的低卡尼汀水平的 临床相互关联 (1) Kudoh 1983 低水平的血浆游离卡尼汀相应增加心胸比率 van Es 1992 Pearsons 在 评估卡尼汀水平和血浆游离卡尼汀的相关系数 .60 (p 0.02);卡尼汀水平= 1.65 X血浆游离卡尼汀+ 7.02 Nicolaos 2000 低水平的血浆游离卡尼汀减少红血球的可变形能力 Matsamura 1996 低水平的血浆游离卡尼汀增加红血球的渗透脆弱 Kooistra 1991 低水平的血浆游离卡尼汀削弱对促红细胞生成素的反应 血液透析病人的低卡尼汀水平的 临床相互关联 (2) Kooist

23、ra 1991 - 在血浆总卡尼汀水平和维持每周重组人促红细胞生成素剂量上有负相关性 Matsumura 1996 - 血浆卡尼汀水平在红血球脆性和每周维持重组人促红细胞生成素剂量上有负相关性 Steiber 2004 - 在血浆游离卡尼汀水平和血球容积上有肯定的相关性 Hiatt 1992 -在肌肉中卡尼汀的含量和最大运动耐力之间有确实的相关性 在血液透析中内源性血浆浓度0510152025303540455000.511.522.533.5时间 (小时) 浓度(M)正常水平19.5透析前时期透析后时期Evans A, Clin Pharmacol Ther 2000摄入减少摄入减少血液透析

24、患者卡尼汀缺乏原因血液透析患者卡尼汀缺乏原因卡尼汀是高度水溶性小分子物质卡尼汀是高度水溶性小分子物质, 易被透析清除易被透析清除肾功能不全肾功能不全, 卡尼汀合成减少卡尼汀合成减少肾小管重吸收减少肾小管重吸收减少 尿毒症透析患者左卡尼汀缺乏的临床表现尿毒症透析患者左卡尼汀缺乏的临床表现骨骼肌病心肌病心律失常透析中低血压肌痉挛透后虚弱无力脂肪酸代谢障碍，细胞能量缺乏左卡尼汀缺乏糖和蛋白利用增加合成代谢分解代谢红细胞脆性红细胞寿命促红素敏感性营养不良贫血加重38位病人经过可益能治疗, 44位病人经过安慰剂治疗。左卡尼汀治疗组症状明显改善Ahmad S., Robertson T., Golper

25、TA., et al. Kidney Int 1990; 38:912-918低血压 P0.02肌痉挛P0.02虚弱P0.0420151050(B) (T) (B) (T)(B) (T)(B) (T)(B) (T) (B) (T)左卡尼汀安慰剂(B) 治疗前 (T) 治疗后临床研究报告临床研究报告血浆卡尼汀含量血浆卡尼汀含量正常组正常组透析前透析前透析后透析后正常个体（正常个体（n=43n=43）与病人）与病人 （n=39n=39） 经过常规透析后的卡尼汀含量经过常规透析后的卡尼汀含量Leschke M, Rumpfw, Eisenhauer T et al. Kidney Int 1983;

26、24(suppl 16).143-1466040200Umol/Ln=4349.8P0.01P0.001n=3939.833.2临床研究报告磷肌酐尿素氮76510090801716.51615.51514.5治疗前治疗时间（月）治疗前治疗前治疗时间（月）治疗时间（月）1-3 4-61-3 4-61-3 4-6可益能安慰剂经过1-6个月的治疗后，血清中磷、肌酐、尿素氮浓度（n=43) 血清学指标得到明显改善(P0.004) Ahmad S., Robertson T. , Golper TA., et al. Kidney Int 1990; 38:912-9181009080706050403

27、0201003150537291645906638501123好转或消失率好转或消失率%左卡尼汀组左卡尼汀组安慰剂组安慰剂组体力体力精神状态精神状态食欲食欲恶心恶心呕吐呕吐 透析透析耐受性耐受性透析中肌痉挛透析中肌痉挛或低血压的发生或低血压的发生季大玺等季大玺等 中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 1999：15（3）：）：181-184P0.01血色素水平的升高维持性血透患者经左卡尼汀或安慰剂治疗后血色素水平 (g/dL)的变化Savica V Journal of Renal Nutrition 2005 15(2) 225-230血清白蛋白的增加Savica V.Journal of Renal Nutrition 2005 15(2) 225-230维持性血透患者经左卡尼汀或安慰剂治疗后血清白蛋白水平 (g/dL)的变化体重指数的增加Savica V.Journal of Renal Nutrition 2005 15(2) 225-230 血液透析患者的脂肪酸代