WHO造血与淋巴组织肿瘤分类-最新

1、WHO(2008)造血与淋巴组织肿瘤分类的形态学要点WHO从上世纪九十年代参与造血与淋巴组织肿瘤分类以来，已经出版过多个版本。 2008年分类是经22个国家130多位顶级专家深思熟虑、反复讨论研究，在2001年分类基础上而制定的，具有科学性和权威性。学习和掌握WHO(2008)分类对了解国际造血与淋巴组织肿瘤动态，统一国际、国内标准，促进国内外学术交流是非常有益的。一、WHO(2008)分类的特点1.WHO(2008)分类与2006造血与淋巴组织肿瘤病理学和遗传学中译版比较，从11部分扩展为14部分，增加了髓系肿瘤和淋巴系肿瘤分类的引言和概要，增加了伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB

2、或PGFR1基因异常，也增加了系列不明的急性白血病。而将肥大细胞增多症（或肥大细胞疾病）放入骨髓增殖性肿瘤中。2.增加了部分典型彩图，如Fig.1.04、Fig1.06。3.修改了部分图例，如Fig.2.12。4.更新了部分列表，如Fig.8.04。5.引入了一些最新遗传学资料，如光谱化核分型与形态学诊断（Fig.10.40）。光谱化核分型(Spectral Karyotyping SKY)是一种实验室技术能让科研人员同时看到全部23对染色体,而每对染色体又各带有不同的荧光色彩。二、髓系肿瘤髓系肿瘤介绍了骨髓增殖性肿瘤（MPN）、髓系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或PGFR1

3、异常、骨髓增生异常-骨髓增殖性疾病（MDS-MPD）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓细胞白血病和相关的原幼细胞肿瘤及系列未明急性白血病。表1 髓系肿瘤的主要类型及诊断特点疾病类型BM细胞增生程度骨髓原始细胞（%）成熟形态学造血血细胞计数器官肿大MPN一般增多，ET常正常正常或轻度增多；慢性期10%存在粒细胞，红系前体细胞相对正常，巨核细胞异常有效不定；一系或多系列在早期增多常见伴有嗜酸粒细胞增多的髓系/淋巴系肿瘤并伴有PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常增多正常或轻度增多；慢性期20%存在相对正常有效嗜酸粒细胞增多（1.5×109/L）常见MDS增多，偶尔细胞正常或细胞过

4、少正常或增多；20%存在一系或多系列细胞发育异常无效细胞减少不常见MDS/MPD增多正常或轻度增多；20%存在一般一系或多系列细胞发育异常；JMML常有微小发育异常各系列之间变化不定不定，WBC常增多常见AML一般增多增多20%，除外特异性细胞遗传学异常疾病或红白血病不定，常轻微 可伴有或不伴有一系或多系列发育异常无效或有效WBC不定，常有贫血及血小板减少不常见(一)骨髓增殖性肿瘤（MPN） 慢性粒细胞白血病（CML），BCR-ABL1阳性 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 真性红细胞增多症（PV） 原发性骨髓纤维化伴髓样化生（PMF） 特发性血小板增多症（ET） 慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）

5、，NOS* 肥大细胞增多症（或肥大细胞疾病） 皮肤肥大细胞增多症 系统性肥大细胞增多症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 MPN不能分类型（MPN-U） 1.慢性粒细胞白血病（CML）慢性粒细胞白血病临床上分慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)、急变期(CML-BP)。 （1）CML-CP外周血白细胞增多，中位数100×109/L。中性分叶和杆状核粒细胞比例增高，原粒细胞<2%，嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞增多，血小板正常或增多。骨髓增生极度活跃，中性粒细胞增多，原粒细胞<10%。中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显减低。(图68)。（2）CML-AP诊断标准

6、，有以下一项或一项以上 (图9)。 治疗无效的持续性白细胞数增加(10×109/L)和/或进行性脾肿大。 .治疗无效的持续性血小板增高>1000×109/L。 与治疗无关的持续性血小板减少100×109/L。 .有克隆性演变的证据。 .血中嗜碱粒细胞20%。 .骨髓或血中原粒细胞占10%19%。（3）CML-BP诊断标准，有以下一项或一项以上 (图1014)。 原始细胞占外周血或骨髓有核细胞20%。 有髓外原始细胞增殖。 骨髓活检有大的原始细胞簇和集簇。2.慢性中性粒细胞白血病（CNL） 图1518。外周血白细胞增多25×109/L。外周血中性分叶

7、和杆状核粒细胞持续增多，>80%，幼粒细胞<5%，中性粒细胞中毒性颗粒。骨髓增生极度活跃，中性粒细胞增多，粒/红高达20/1或以上。中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。3.真性红细胞增多症（PV） 图1920。PV为慢性进行性克隆性造血干细胞增殖性疾病，主要累及红系，粒系和巨核系也可增生，引起红细胞量绝对增多，正常25%，或血红蛋白升高，男性185g/L，女性165g/L，常伴白细胞和血小板增多及脾肿大。 4.慢性特发性骨髓纤维化（CIMF） 图2122。CIMF是一种主要以骨髓巨核细胞和粒系细胞异常增殖，伴有骨髓结缔组织（纤维组织）反应性增生和髓外造血为特征的克隆性骨髓增殖性疾病。外周

8、血幼红、幼粒细胞增多，明显红细胞异形性伴泪滴状红细胞。5.原发性血小板增多症(ET) 图2325。ET是累及以巨核细胞系异常增生为主的克隆性骨髓增殖性疾病。本病表现为骨髓巨核细胞增生，外周血血小板持久增多，450X109/L，临床上有出血和/或血栓，并有脾脏肿大。 6.慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL） 图2629。CEL克隆性增殖。外周血嗜酸性粒细胞增多，1.5×109/L，原始细胞2%。骨髓嗜酸性粒细胞增多，原始细胞519%。 CEL应与HES鉴别，HES是指不能证实其克隆性，原始细胞又不增多，但持续性嗜酸性粒细胞增多者。7.肥大细胞增多症 图3034。WHO分类中的肥大细胞增多症

9、，过去多单独列出，2008年分类将肥大细胞增多症放入骨髓增殖性肿瘤。系统性肥大细胞增多症骨髓中的肥大细胞25%，且为幼稚或不典型者。肥大细胞白血病外周血肥大细胞10%，骨髓肥大细胞20%。(二)髓系和淋巴系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或PGFR1异常 PDGFRA重排相关髓系（淋巴系）肿瘤。 图35。 PDGFRB重排相关髓系肿瘤 图36。 FGFR1重排相关髓系（淋巴系）肿瘤（8p11骨髓增殖综合征）(三)骨髓增生异常-骨髓增殖性疾病（MDS-MPD） 慢性粒-单核细胞白血病（CMML） 不典型慢性粒细胞白血病（aCML），BCR-ABL阴性 幼年型粒单细胞白血病（JMM

10、L） 骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤不能分类型（MDS-MPN,U） 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（与显著性血小板增多症相关）1.慢性粒-单核细胞白血病（CMML） 图3741。CMML是一组骨髓干细胞克隆性疾病，其单核细胞数量是界定疾病的主要指标，表现为外周血单核细胞绝对值>1×109/L，通常为25×109/L，单核细胞多>10%，粒系前体细胞<10%。无Ph染色体和BCR-ABL融合基因。骨髓粒系增生，原始细胞20%，病态造血可累及一系或一系以上髓系细胞。 2.不典型慢性粒细胞白血病（aCML） 图4246。aCML是骨髓干细胞疾病，可同时表现骨髓增生异

11、常和骨髓增殖性疾病的白血病，主要累及中性粒细胞，包括病态的幼稚和成熟细胞增多。外周血白细胞13×109/L。中位数为2496×109/L，原始细胞<5%，幼稚粒细胞1020%，单核细胞<10%，可见嗜碱粒细胞增多。骨髓原始细胞<20%。本病不是经典CML的变异，没有CML的标记物(Ph染色体和BCR-ABL融合基因)。3.幼年型粒单细胞白血病（JMML） 图4749。JMML是一种兼有骨髓增生异常和骨髓增殖性特征的疾病，是一种少见的儿童慢性髓系白血病。该病多发生于4岁以下儿童，以白细胞增多、血小板减少为特征。外周血白细胞在2535×109/L，单

12、核细胞增多1×109/L，原始细胞通常<5%。骨髓增生活跃，单核细胞一般为5%10%，原始细胞(包括幼单核细胞)<20%。4.骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤不能分类型（MDS-MPN,U） 图50。- 具有MDS之一的临床、实验室及形态学特点， 加上 有明显的骨髓增殖性表现，即PLT 450X109/L，伴巨核细胞增多或白细胞13×109/L。 加上无先前潜在的CMPD或MDS病史，无Ph染色体和BCR-ABL融合基因。 或 患者有MDS-MPN混合表现，且不能归入MDS 、 CMPD 或MDS-MPN。(四)骨髓增生异常综合征（MDS） 难治性血细胞减少伴单系发

13、育异常(RCUD) 难治性贫血（RA） 难治性中性粒细胞减少（RN） 难治性血小板减少（RT） 难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS） 难治性血性贫血伴多系病态造血 (RCMD) 难治性贫血伴原始细胞增多- (RAEB- ) 难治性贫血伴原始细胞增多- (RAEB- ) 伴单独del（5q）MDS MDS，不能分类（MDS-U） 儿童骨髓增生异常综合征(MDS) 儿童难治性血细胞减少(RCC) 表5 WHO分类MDS外周血及骨髓形态学特点疾 病外 周 血骨 髓伴有一系发育异常的难治性血细胞减少（RCUD）难治性贫血（RA）；难治性中性粒细胞减少（RN）； 难治性血小板减少 （RT） 单系列细胞

14、减少或双系细胞减少1无或罕见原始细胞（1%）2单系发育异常：某一系列细胞中发育异常细胞10%原始细胞5%红系前体细胞中环状铁粒幼细胞15%伴环状铁粒幼细胞难治性贫血（RARS） 贫血无原始细胞红系前体细胞中环状铁粒幼细胞15%伴多系发育异常难治性血细胞减少（RCMD） 血细胞减少无或罕见原始细胞（1%）2 无Auer小体单核细胞1×109/L2系中发育异常细胞10%（中性粒细胞和/或红系前体细胞和/或巨核细胞）髓原始细胞5%无Auer小体环状铁粒幼细胞±15%伴原始细胞增多难治性贫血-1（RAEB-1） 血细胞减少原始细胞5% 2 无Auer小体单核细胞1×109

15、/L一系或多系发育异常原始细胞59% 2 无Auer小体伴原始细胞增多难治性贫血-2（RAEB-2）血细胞减少原始细胞519%Auer小体± 3单核细胞1×109/L一系或多系发育异常原始细胞1019%Auer小体± 3MDS，不能分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞1% 2 伴有细胞遗传学异常时一系或多系中发育异常细胞低于10%可以认为有诊断MDS之可能原始细胞5%伴单独del(5q)MDS贫血血小板计数一般正常或增多无或罕见原始细胞（1%）巨核细胞正常至增多伴核分叶减少原始细胞5%无Auer小体1.偶尔可见双系细胞减少。各类血细胞减少应被分类为MDS-U。2.

16、如果骨髓原始细胞百分比5%但血中原始细胞24%，诊断分型应为RAEB-1。血中原始细胞为1%的RCUD和RCMD应分为MDS-U。3.有Auer小体且血中原始细胞5%，骨髓原始细胞10%应分为RAEB-2WHO(2008)对MDS发育异常的形态学特征作了说明。 异常红细胞生成包括核出芽、核间桥、核碎裂、多核、核过分叶、核巨幼样变、环形铁粒幼红细胞、空泡和PAS阳性等。 异常粒细胞生成包括粒细胞胞体小或常胞体大、成熟粒细胞核不分叶或分叶过少(假elger-Huët畸形)、可见双核或过分叶、胞质内颗粒过少或缺失、假Chedick颗粒、Auer小体等。 异常巨核细胞生成包括小巨核细胞、核低

17、分叶、多核。WHO也强调各系发育异常的形态表现的细胞10%，而且要求外周血分类计数200个白细胞，骨髓分类计数500个有核细胞。1.难治性贫血（RA） 图51。2.难治性中性粒细胞减少（RN） 图52。3.伴环状铁粒幼细胞难治性贫血（RARS） 图5355。4.伴多系病态造血难治性血性贫血( RCMD) 图5660。5.伴原始细胞增多难治性贫血(RAEB) 图61。6.伴单独del（5q）MDS 图62。7.儿童难治性血细胞减少(RCC) 图63。MDS的鉴别诊断很重要，应确定是克隆性疾病还是其他因素所致。发育不良不是克隆性疾病的证据，如维生素B12和叶酸缺乏、接触三氧化二砷、先天性红细胞造血

18、异常性贫血、微小病毒B19感染、化疗及粒细胞集落刺激因子等都可以引起血细胞形态学改变，应注意与MDS的鉴别。 图6469。(五) 急性髓细胞白血病和相关的原幼细胞肿瘤 1.重现性细胞遗传学异常AML 伴 t(8;21)AML 图7072。 伴 inv(16) 或t(16;16) AML 图73。 伴 t(15;17)急性早幼粒细胞白血病/AML 图7475。 伴 t(9;11) AML 图7678。 伴 t(6;9) AML 图79。 伴inv(3) 或t(3;3) AML 图80。 伴 t(1;22)AML（原始巨核细胞） 图81。 伴NPM1突变AML 伴CEBPA 突变AML 2.伴病态

19、造血相关改变AML（AML-MRC） 图8283。 3.治疗相关髓系肿瘤（包括t-AML、t-MDS、t-MDS/MPN） 图8486。4.AML，不作特定分类（NOS*） 微分化AML 图87。 不伴成熟AML 图8889。 伴成熟AML 图90。 急性粒-单细胞白血病 图9193。 急性原始单核细胞和单核细胞白血病 急性红白血病 图9499。 急性原始巨核细胞白血病 图100102。 急性嗜碱粒细胞白血病 图103。 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 图104。5. 髓系肉瘤 6. Down综合征相关的骨髓增殖性疾病 图105108。 过渡性异常骨髓增殖症 Down综合征相关的髓系白血病（先天性

20、和出生后发生的髓系白血病） 7. 原始浆细胞样的树突细胞肿瘤 图109。 (六)系列未明急性白血病* 1.急性未分化细胞白血病 图110112。 2.伴t(9;22) 或 BCR-ABL阳性混合表型急性白血病 3.伴t(v;11) 或 MLL 重排混合表型急性白血病 4.伴B 系和髓系特征NOS*混合表型急性白血病 5.伴T系和髓系特征NOS*混合表型急性白血病 6.罕见类型NOS*混合表型急性白血病 7.其他系列未明白血病 NK细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤*NOS:是指尚不能明确归属其他类型而（暂）不作特定分类者。AML，不作特定分类（NOS）是指包括不可以归入其他类型的AML（主要是指重现性

21、细胞遗传学异常AML、伴病态造血相关改变AML和治疗相关AML三类以外的FAB类型AML），主要依据形态学和免疫表型特征鉴定细胞系列和成熟程度，其临床意义（如与预后的关系）尚不明确。 *其中的混合表型急性白血病（MPAL）包括双表型和双系列型急性白血病，不包括重现性细胞遗传学异常AML、伴FGFR1突变的T系/髓系急性白血病、慢粒急变和治疗相关急性白血病 三、淋巴组织肿瘤(一)原始淋巴细胞肿瘤分类1. B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤不作特定分类（NOS*） 图113115。 不需要免疫表型进一步分型 2. B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常 B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22

22、);BCR-ABL 图116。 B原始细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL重排 B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(12:21); TEL-AML1或ETV6-RUNX1 B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体 B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体 B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)；IL3-IGH 图117。 B原始细淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19); E2A-PBX1和T 3.T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤 图118。 不需要重现性遗传学异常和免疫表型进一步分型B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/B-LBL）B-ALL/B-LBL为同一种生物学实体，仅表现

23、为瘤块不伴或仅有轻微血和骨髓累及时，诊为淋巴瘤，原淋巴细胞25%时，诊为急性淋巴细胞白血病。形态学为小至中等大的原淋巴细胞，胞质少，染色质致密至疏松，核仁不明显。T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）的原淋巴细胞近似B原淋巴细胞，大细胞者核仁相对明显，胞质内可见空泡。(二) 成熟B细胞肿瘤分类 1.慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 图119。 2. B幼淋巴细胞性白血病 图120 3.脾边缘带淋巴瘤 图121。 4.多毛细胞白血病 图122。 5.脾淋巴瘤 /白血病。无法分类 脾弥散红髓小B细胞淋巴瘤 图123。 多毛细胞白血病变异型 图124。 6.淋巴浆细胞淋巴瘤/

24、华氏巨球蛋白血症 图125127。 7.重链病 -重链病 -重链病 -重链病8.浆细胞骨髓瘤 意义未明的单克隆血症 浆细胞骨髓瘤 图128133。 骨孤立性浆细胞瘤 图134。 骨外浆细胞瘤 图135136。 单克隆免疫球蛋白沉积症 图137。 9.黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 10.结节内边缘带淋巴瘤儿童结节内边缘带淋巴瘤 11.滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤 12.原发皮肤滤泡淋巴瘤 13.套细胞淋巴瘤14.弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，不作特定分类（NOS） （富T细胞/组织细胞弥型；原发中枢神经系统型；原发腿皮肤型）老年EBV阳性的DLBCL 15.慢性

25、炎症的弥散性大B细胞淋巴瘤 16.淋巴瘤样肉芽肿17原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤18.血管内大B细胞淋巴瘤 19.ALK阳性大B细胞淋巴瘤20.原始浆细胞性淋巴瘤 21.HHV8阳性Castleman病相关的大B细胞淋巴瘤 图138。22.原发浆膜腔渗出性淋巴瘤 图139140。23.Burkitt淋巴瘤 图141。24.B细胞淋巴瘤，不能分类，Burkitt淋巴瘤样25.B细胞淋巴瘤，不能分类，霍奇金淋巴瘤样. 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）CLL/SLL为同一疾病的不同时相，SLL是具有组织形态和CLL免疫表型，但无白血病表现的病例。CLL变异型（CLL/PL

26、L）为幼淋巴细胞10%，但55%。B幼淋巴细胞性白血病（B-PLL）幼淋巴细胞多55%，通常90%，形态学特点为核圆，染色质中等致密，核仁明显，位于核中央，胞质浅蓝色。.淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）2008年WHO将Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)作为LPL有BM受累和任何水平单克隆IgM丙球病的亚型。血象浆细胞样淋巴细胞多见伴缗钱状红细胞，骨髓小淋巴细胞、浆细胞和浆细胞样淋巴细胞混合出现。(三)成熟T细胞和NK细胞肿瘤分类 1.T幼淋巴细胞白血病 图142。 2.T大颗粒淋巴细胞白血病 图143。 3.慢性NK细胞淋巴增殖性疾病 图144。 4.侵袭性NK细胞白血病 图145149。

27、 5.儿童淋巴增殖性疾病 儿童系统性EBV阳性T细胞克隆性淋巴组织增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤6.成人T细胞白血病/淋巴瘤 图150151。7.结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 图152。8.肠病相关T细胞淋巴瘤9.肝脾T细胞淋巴瘤 图153157。10.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11.蕈样霉菌病 图158。12.Sézary综合征 图159。13.原发皮肤CD30+ T细胞增殖性疾病 图160。淋巴瘤样丘疹病原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14.原发皮肤 -T细胞淋巴瘤 原发皮肤的CD8+侵袭矬嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发皮肤的CD4+小/中 T细胞淋巴瘤15.外周T细胞淋巴瘤，不作特定分类（NOS）16.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤17.间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性型 图161168。18.间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性型T幼淋巴细胞白血病(T-PLL)T-PLL以小至中等大小淋巴样细胞为主，胞质嗜碱性，无颗粒，可见胞质突起或空泡。核圆、椭圆或不规则，可见核仁。T大颗粒淋巴细胞白血病T-LGL)胞质丰富，淡蓝色，含有粗大或细小嗜天青颗粒。反应性淋巴细胞增生症通常淋巴细胞<5×109/L，而T-LGL淋巴细胞5×109/L，然而LGL的数量2×109/L可诊断。侵袭性NK细胞白血病淋巴