科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗课件

1、12v乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体3 AIs氟维司群托瑞米芬乳腺癌内分泌治疗的百年历史乳腺癌内分泌治疗的百年历史189619221944197719511990195819661990s2002198

2、9Lancet. 1996, 348(9036): 1189-1196.1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年Lancet杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。100年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益3科室小讲课乳腺科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗癌的内分泌治疗4AIsAIs; ;LHRH, luteinising hormone-releasing hormoneLHRH, luteinising hormone-releasing hormoneTAMLHRH-A5v复

3、发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题6vM1 = distant metastasis (including metastases, cervical, or M1 = distant metastasis (including metastases, cervical, or contralateral internal mammary lymph nod

4、es)contralateral internal mammary lymph nodes)7v激素受体（激素受体（ERER和和/ /或或PRPR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗内分泌治疗 vHER-2HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选阳性复发转移乳腺癌，首选抗抗HER2HER2联合化疗联合化疗 v激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗化疗 8v尽量早期开始应用内分泌治

5、疗尽量早期开始应用内分泌治疗v化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下, ,应优先使应优先使用内分泌治疗用内分泌治疗v内分泌治疗进展的情况下内分泌治疗进展的情况下, ,还可考虑内分泌治疗还可考虑内分泌治疗91011v 一线内分泌治疗与化疗疗效类似一线内分泌治疗与化疗疗效类似v 内分泌治疗内分泌治疗SDSD的病人仍可获得较长的的病人仍可获得较长的OSOSv 内分泌治疗毒副作用小内分泌治疗毒副作用小v 无多药耐药现象无多药耐药现象v 简便经济简便经济12vTAMTAMvOA/OSOA/OSvOA/OS+TAMOA/OS+TAMvOA/OS+AIOA/OS+AI13A

6、uthors nRegimensRR, %TTP, daysIngle54OS/TAM37 vs 27476 vs 453Buchanan122OS/TAM21 vs 24410 vs 600Sawka39OS/TAM15 vs 25184 vs 126Oncology 2008;75(3-4):192-202Oncology 2008;75(3-4):192-202 三个小样本随机研究一致显示：一线治疗三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+HR+或不明的或不明的MBCMBC，OSOS与与TAMTAM疗效无差异疗效无差异14v19971997年一项年一项MetaMeta分析：一线治疗分析：

7、一线治疗ER+ER+或不明或不明的的MBCMBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服服TAMTAM，疗效相似疗效相似（按（按RRRR和和TTPTTP）Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 201210Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 20121015Klijn JGM, et al. JNCI, 2000; 92: 903-11.Klijn JGM, et al. JNCI, 2000; 92: 903-11.中位随访中位随访7.37.3年年LHRHLHRH* *(n(n=54)=54)LHRH+ T

8、amLHRH+ Tam ( (n n=53)=53)OR (CR+PR)OR (CR+PR)34%34%42%42%PFS (months)PFS (months) 9.7 OS (years)OS (years)3.7 * * Buserelin BuserelinTamTam(n(n=54)=54)28%28%2.9 p 0.05 p 0.0516Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 34353.34353.LH

9、RHa + tamoxifen (LHRHa + tamoxifen (n n=250)=250)LHRHa (LHRHa (n n=256) =256) 10010080806060404020200 00 02 24 46 68 810101212YearsYearsOSOS(%)(%)10010080806060404020200 00 02 24 46 68 810101212YearsYearsPFSPFS(%)(%)Median follow-up of 6.8 Median follow-up of 6.8 yearsyears Median PFS Median PFSLHRH

10、LHRH5.4 months5.4 monthsLHRH + tam LHRH + tam 8.7 months8.7 months HR =0.70;HR =0.70; P0.001P0.001 Median OS Median OSLHRHaLHRHa2.5 years2.5 yearsLHRHa + tam 2.9 yearsLHRHa + tam 2.9 years HR =0.78;HR =0.78; P=0.02P=0.02PFSPFSOSOSTAM+OA/OSTAM+OA/OS成为绝经前成为绝经前MBCMBC的一线选择（的一线选择（B B证据）证据）17绝经前绝经前晚期乳腺癌晚期

11、乳腺癌未接受内分泌治疗未接受内分泌治疗(N=119)(N=119)随机随机分组分组诺雷得诺雷得+ +阿那曲唑阿那曲唑(n=61)(n=61)诺雷得诺雷得+ +他莫昔芬他莫昔芬(n=58)(n=58)Milla-Santos A et al, S32.Milla-Santos A et al, S32.OR= 0.28 OR= 0.28 P = 0.0023P = 0.0023PDPD缓解率缓解率 % %53%53%80%80%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑OS (OS (月月) )14.314.318.918.90 05

12、 5101015152020他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑HR=0.41HR=0.41P=0.0001P=0.0001AIs + OSAIs + OS也是绝经前也是绝经前MBCMBC一种合理选择。一种合理选择。18vTAMTAMvAIAIvFASLODEXFASLODEX1920Adjuvant1st-line2nd-lineAI1. TAM2. Fulvestrant1. Fulvestrant2. TAM3. AITAMAI or FulvestrantFulvestrant or AI*TAMAIFulvestrantAI*2122ASCO 2012, Abs. e11016ASCO

13、2012, Abs. e11016临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生HR+ MBCHR+ MBCn = 93n = 93AIs, n = 29AIs, n = 29卡培他滨卡培他滨, n = 27, n = 27AIs + AIs + 卡培他滨卡培他滨, , n = 37n = 37PFSPFS，月，月一线一线二线二线13.013.03.06.0not-reached2年既往TAM治疗 vs未接受过TAM治疗随机来曲唑 2.5mg PO QD+达沙替尼 100mg PO QD来曲唑 2.5mg P

14、O QD如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑27最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD6月)方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI: 10%-40%282

15、9v 一线一线AIAI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+ +达沙替尼的达沙替尼的CBRCBR达到达到71%71%；与来曲唑单药的与来曲唑单药的CBRCBR（66%66%）没有差异）没有差异v 在这个在这个II II期非对照、平行研究中，来曲唑期非对照、平行研究中，来曲唑+ +达沙替尼治疗的患者的中达沙替尼治疗的患者的中位位PFSPFS达到达到20.120.1月，来曲唑治疗组的中位月，来曲唑治疗组的中位PFSPFS为为9.99.9月月v 这些发现提示达沙替尼可能抑制这些发现提示达沙替尼可能抑制AIAI治疗的获得性耐药的产生治疗的获得性耐药的产生30v复发和转移性乳腺癌患者

16、的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题31Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.减少死亡避免因复发而导致的生活质量恶化治疗目的避免复发32对照组45.0%38.326.55年三苯氧胺组33.2%24.715.16050403020100051015随访时间(年)复发率(%)15年的收益为11.8% (SE 1.3)Logrank

17、2p0.000016050403020100051015对照组34.8%5年三苯氧胺组25.6%25.717.811.98.315年的收益为9.2% (SE 1.2)Logrank 2p0.000016050403020100051015随访时间 (年)死亡率(%)EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-171733N = 1640; PremenopausalLymph node positiveER+/ER-CMF x 6 cyclesGoserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrsRandomizationMedian follow-up: 7.

18、3 yrsKaufmann M, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1711-1717.34Reprinted from Kaufmann M, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1711-1717, with permission from Elsevier.HR: 1.05; 95% CI: 0.88-1.24Time (Years)0123456789106059112126181187265263342333397380429427486470559537598591Patients at risk at the start of eac

19、h year0 (a) 1.0Proportion Alive and Disease FreeGoserelinCMF350 05 5101015152020yearsyearsControlControl52.2%52.2%40.8%40.8%Ovarian Ovarian ablation or ablation or suppressionsuppression20-y gain 11.5% (SE 2.6)20-y gain 11.5% (SE 2.6)Logrank 2p 0.00001Logrank 2p 0.00001Rec

20、urrenceRecurrenceEntry age 50Entry age 500 0101020203030404050506060Recurrence %Recurrence %OS/OA vs notOS/OA vs notNo chemoNo chemo41.0%41.0%32.4%32.4%36v年龄年龄 40 40 岁，岁，5-yr DFS 35-yr DFS 3组疗效相同。组疗效相同。 CMF + goserelin, 89%; goserelin, 85%; CMF + goserelin, 89%; goserelin, 85%; CMF, 85% (CMF, 85% (P

21、 P = .90) = .90)vCMF + goserelin CMF + goserelin 明显改善明显改善 39 39 岁乳癌患者岁乳癌患者5-5-年年DFS DFS CMF + goserelin, 88%; goserelin, 63%; CMF + goserelin, 88%; goserelin, 63%; CMF, 62% (CMF, 62% (P P = .04) = .04)Castiglione-Gertsch M, et al. J Natl Caner Inst. 2003;95:1833-1846.37J Natl Cancer Inst, 2003; 95:

22、1833J Natl Cancer Inst, 2003; 95: 18334646n = 1111n = 1111HR+, 68%HR+, 68%LNLNsurgery surgery radiotherapyradiotherapyGos (18m)+ CMFGos (18m)+ CMF6 6From 1990 to 1999, mFU = 84mFrom 1990 to 1999, mFU = 84mR RCMFCMF6 6Gos (24m)Gos (24m)0 01 12 23 34 4Years since randomizationYears since randomization

23、0 020204040100100Disease-free survival %Disease-free survival %606087%87%5y-DFS5y-DFSCMF+GosCMF+Gos80805 56 67 78 8CMFCMF82%82%RR = 0.80 (0.57-1.11), RR = 0.80 (0.57-1.11), p=0.17p=0.170 01 12 23 34 4Years since randomizationYears since randomization0 020204040100100606085%85%5y-DFS5y-DFSCMF+GosCMF+

24、Gos80805 56 67 78 8CMFCMF64%64%RR = 0.34 (0.14 -0.87), RR = 0.34 (0.14 -0.87), p=0.02p=0.02(ALL)(ALL)(40 yr)(40 yr)38v加加ZoledexZoledex改善改善 40 40 岁岁DFSDFS CAF-ZTCAF-ZT 9-year DFS: 64% 9-year DFS: 64% CAFZ 9-year DFS: 55% CAFZ 9-year DFS: 55% CAF 9-year DFS: 48%CAF 9-year DFS: 48%v表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效表明

25、增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效 Davidson NE, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5973-5982.390 02 24 46 68 810100 01.0probabilityprobabilityCAFZCAFZCAFCAFDFS (years)DFS (years)9yr DFS9yr DFS60%60%57%57%E5188E5188研究结论：研究结论：1 1、加、加Z Z至至CAFCAF中中不能不能改善预后改善预后 2 2、 4040岁以下岁以下患者有益患者有益JCO, 2005, 23: 59

26、73 JCO, 2005, 23: 5973 HR=0.93, p = 0.22HR=0.93, p = 0.220 02 24 46 68 810100 01.0probabilityprobabilityCAFZCAFZCAFCAFDFS (years)DFS (years)9yr DFS9yr DFS55%55%48%48%HR=0.78, p 0.01HR=0.78, p 0.01 40 yr 40 yrAllAll40复发率复发率LHRH+LHRH+化疗化疗 vs vs 化疗化疗乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率LHRH+化疗化疗 vs 化

27、疗化疗年龄年龄 40岁岁年龄年龄 ：40-49岁岁00.51.01.52.000.51.01.52.0年事件发生率比值年事件发生率比值OA/OS更好OA/OS更差OA/OS更好OA/OS更差Lancet, 2005, 365: 1687-17170.701.080.8041探索性分析表明探索性分析表明,ZOLADEX,ZOLADEX的应用对下列患的应用对下列患者有额外获益的趋势者有额外获益的趋势l 40 40岁的患者岁的患者l 雌激素仍维持在绝经前水平的患者雌激素仍维持在绝经前水平的患者l 化疗后未闭经的患者化疗后未闭经的患者 42研究名称治疗时间ZEBRA2年IBCSG VIII2年ZIPP

28、2年ABCSG 123年INT 01015年43v 绝经前乳腺癌的内分泌治疗绝经前乳腺癌的内分泌治疗 他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗分泌治疗 专家组强烈支持专家组强烈支持LHRHaLHRHa作为卵巢功能抑制的重要方法作为卵巢功能抑制的重要方法 专家组倾向于专家组倾向于LHRHaLHRHa最合适的使用时间是最合适的使用时间是5 5年年 尤其在复发高危人群和尤其在复发高危人群和/ /或或HER-2HER-2阳性患者中阳性患者中Goldhirch A et al, Annals of Oncology 2007; 18:1133-

29、1144.vvABCSG-12 ABCSG-12 Gnant M, et al. ASCO 2008. Abstract LBA4.Gnant M, et al. ASCO 2008. Abstract LBA4.研究设计：入组时间1999-2006年1,803例 （ER和/或PR阳性）绝经前乳腺癌患者I 期或 II期，阳性腋窝淋巴结ANA+ANA+戈舍瑞林戈舍瑞林Lancet Oncol. 2011, 12: 631-41戈舍瑞林联合TAM vs. 联合AIP0.05戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑P0.0545科室小讲课乳腺科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗癌的内分泌治疗46vABCSG

30、12ABCSG 12vSOFTSOFTvTEXTTEXTvPERCHEPERCHEvPROMISEPROMISE主要内容LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230 研究）2依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌随机研究（TEXT & SOFT 联合分析）133肥胖对绝经前HR+ 早期乳腺癌患者预后的影响（回顾性分析EBCTCG 70项研究）Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.N ENGL J MED 2014, June 1比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+ 早期乳腺

31、癌的随机III期研究：IBCSG TEXT & SOFT联合分析 研究背景：研究背景： 绝经前内分泌治疗现状绝经前内分泌治疗现状 绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确定确定 五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗 卵巢功能抑制可以作为额外治疗卵巢功能抑制可以作为额外治疗 IBCSGIBCSG设计了设计了TEXTTEXT和和SOFTSOFT研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择腺癌的最佳内分泌治疗选择TEXT&S

32、OFTTEXT&SOFT研究的问题研究的问题绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫昔芬？昔芬？评价在适合应用辅助评价在适合应用辅助TAMTAM治疗的患者中，卵巢功能抑制的治疗的患者中，卵巢功能抑制的作用作用本次研究结果报告了随访本次研究结果报告了随访6868个月后，个月后，TEXTTEXT及及SOFTSOFT比较依比较依西美坦西美坦+OFS+OFS和和TAM+OFSTAM+OFS疗效及安全性的联合分析结果疗效及安全性的联合分析结果TE

33、XT & SOFT：研究设计 目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、OFS方案（仅SOFT研究）l他莫昔芬他莫昔芬 + OFS 5年年l依西美坦依西美坦 + OFS 5年年合并分析合并分析 (N=4690)中位随访中位随访 5.7年年OFS=卵巢功能抑制Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1. 绝经前绝经前 手术后手术后12周周 计划计划OFS 可进行化疗（与可进行化疗（与OFS同步）同步）随随机机TEXT (N=

34、2672)他莫昔芬他莫昔芬 + OFS 5年年依西美坦依西美坦 + OFS 5年年 绝经前绝经前 手术后手术后12周周 无化疗无化疗或或 化疗后化疗后8个月保持绝经前个月保持绝经前状态状态随随机机SOFT (N=3066)他莫昔芬他莫昔芬 + OFS 5年年 依西美坦依西美坦 + OFS 5年年他莫昔芬他莫昔芬 5年年TEXT & SOFT：主要入组标准 绝经前激素受体阳性(ER和/或PgR10%)的浸润性乳腺癌，限于乳房腋窝淋巴结 接受合理的局部区域治疗且无残留疾病 TEXT研究中所有患者于术后12周内接受随机 SOFT研究中未接受化疗的患者于术后12周内接受随机 SOFT研究中既往

35、接受(新)辅助化疗的患者，当证明为绝经前状态时，在完成化疗8个月内接受随机 SOFT研究中允许在随机前接受口服内分泌药物治疗Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：治疗 OFS（卵巢功能抑制）- TEXT 所有患者开始曲普瑞林治疗(3.75 mg, IM q28d) 如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步 曲普瑞林治疗6个月后，可选择双侧卵巢切除术或放疗作为替代方法- SOFT 曲谱瑞林治疗、双侧卵巢切除或卵巢放疗 口服内分泌治疗- 依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/d- TEXT研究中 如有患者接受化疗，化疗与曲普

36、瑞林同步；待化疗结束后，开始内分泌治疗 如不接受化疗，在曲普瑞林治疗6-8周开始内分泌治疗如有适应症，允许患者接受辅助曲妥珠单抗；推荐每年进行乳房X线摄影和骨密度检测；不允许接受双磷酸盐，T评分-1.5或患者参与随机辅助研究除外Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：终点 主要终点：无疾病生存（DFS） 包括出现浸润性复发(局部、区域、远处)、对侧浸润性乳腺癌、继发(非乳腺)浸润性恶性肿瘤、非肿瘤事件造成的死亡 次要终点：- 无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧浸润性乳腺癌- 无远处复发间期(DRFI)：远处复发-

37、 总生存期(OS)：任何原因导致的死亡Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了: 40岁年轻患者（27%）；40岁以上(73%) 淋巴结阳性(42%)；淋巴结阴性（58%） 肿块2cm以上(36%)；2cm及以下(64%) HER2阳性 (12%)；HER2阴性(88%) TEST和SOFT研究中小于40岁年轻患者中未接受化疗的占全部入组患者5%，接受化疗的占全部入组患者21.6% SOFT研究中，接受化疗的患者从手术到入组的中位时间约为8个月；接受化疗的患者中年龄小于40岁的比例较TEXT研究高，占49.3%；

38、同时淋巴结阴性的患者比例亦较高。 入组患者特征统计入组患者特征统计TEXT & SOFT：患者特征无化疗TEXT(n=1053)无化疗SOFT(n=943)化疗TEXT(n=1607)既往化疗SOFT(n=1087)总体 (n=4690)年龄2cm (%)1915534736HER2阳性 (%)53171912中位手术至随机时间 (月)8.01.6Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：依西美坦联合OFS改善DFSDFS (%)时间 (年)依西美坦+OFS (n=2346)他莫昔芬+OFS (n

39、=2344)P=0.0002HR=0.72 (0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS差异3.8%中位随访5.7年Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：依西美坦联合OFS降低复发 依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌事件绝对获益4%（P0.0001） 目前两组总生存期分析未见统计学差异，考虑成熟度问题，需待后续继续分析Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.BCFI (%)时间 (年)E+OFS (n=2346)T+OFS (n=23

40、44)P97%Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.1008060402000123456TEXT（无化疗）（无化疗） BCFI (%)E+OFS (n=526)T+OFS (n=527)HR=0.41 (0.22-0.79)时间 (年)94.6%97.6%1008060402000123456SOFT（无化疗）（无化疗） BCFI (%)E+OFS (n=470)T+OFS (n=473)HR=0.53 (0.26-1.06)时间 (年)94.8%97.5%16% 2cm，21% 淋巴结阳性9% 2cm，8% 淋巴结阳性N=1996TEXT &am

41、p; SOFT：接受化疗亚组 依西美坦联合OFS的绝对获益：- 5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%- 5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%时间 (年)时间 (年)时间 (年)时间 (年)1008060402000123456100806040200012345610080604020001234561008060402000123456BCFI (%)BCFI (%)DRFI (%)DRFI (%)化疗化疗 TEXT既往化疗，既往化疗，SOFT化疗，化疗， TEXT既往化疗，既往化疗，SOFTE+OFS (n=806)T+OFS (n=801)HR=

42、0.64 (0.48-0.85)E+OFS (n=544)T+OFS (n=543)HR=0.82 (0.60-1.12)E+OFS (n=806)T+OFS (n=801)HR=0.77 (0.56-1.06)E+OFS (n=544)T+OFS (n=543)HR=0.81 (0.56-1.13)88.0%84.6%91.8%89.2%86.1%82.2%91.5%86.0%30% 2cm，66% 淋巴结阳性49% 2cm，57% 淋巴结阳性Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：部分不良事件依西美坦+OFS (n=

43、2318)他莫昔芬+OFS (n=2325)CTCAE v3.01-4级3-4级1-4级3-4级抑郁 (%)503.8504.4肌肉骨骼 (%)8911765.2骨质疏松 (T-2.5) (%)39 (13)0.425 (6)0.3骨折 (%)0.8高血压 (%)236.5227.3心肌缺血/梗死 (%)0.1血栓形成/栓塞 (%)1.0CNS缺血 (%)0.1CNS出血 (%)0.1热潮红 (%)92109312出汗 (%)55-59-阴道干燥 (%)52-47-性欲减退 (%)45-41-精神性性交困

44、难 (%)312.3261.4尿失禁 (%)130.3180.3Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT：不良事件与生活质量 不良事件特征与绝经后女性相似 预期的3-4级不良事件发生率相似- 31% & 29% 依西美坦联合OFS组出现更多的早期中止治疗事件 - 16% vs. 11% 患者自述报告存在差异，但两组总体生活质量相似Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT & SOFT联合分析结论l相比于他莫昔芬联合OFS，依西美坦联合OFS显著改善DFS、B

45、CFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择l两组总生存期无显著性差异，但该结论还为时过早，需继续随访l依西美坦联合OFS的AE特征与AI治疗绝经后女性相似l部分确诊为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著l需要长期随访Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.BIG1-98 -DFSIES 031-DFSATACTEXT&SOFT研究中绝经前乳腺癌患者使用依西美坦OFS治疗与他莫昔芬+OFS治疗相比，在改善疾病复发及乳腺癌复发方面与既往AI在绝经后人群中与他莫昔芬比较所得到的结果类似。讨论

46、讨论 1 1：绝经前绝经前 vs. vs. 绝经后绝经后 （TEXT&SOFT vs. BIG1-98/ATAC /IES031TEXT&SOFT vs. BIG1-98/ATAC /IES031） TEXT&SOFTTEXT &SOFT讨论讨论 2 2：绝经前绝经前 vs. vs. 绝经前绝经前 （TEXT SOFT vs. ABCSG-12TEXT SOFT vs. ABCSG-12）ABCSG-12HR=1.08, 95% CI (0.811.44); p=0.591 TEXT &SOFTTEXT &SOFTABCSG-12ABCSG-12

47、DFSDFS依西美坦+OFS 显著优于他莫昔芬+OFS阿那曲唑OFS与他莫昔芬OFS无统计学差异OSOS依西美坦OFS与他莫昔芬OFS无统计学差异阿那曲唑OFS显著低于他莫昔芬OFS (HR=1.75, 95% CI(1.082.83); p=0.02 )69他莫昔芬他莫昔芬 (N=2459) (N=2459) 来曲唑来曲唑 (N=2463)(N=2463)来曲唑来曲唑BIG 1-98BIG 1-98依西美坦依西美坦TEAMTEAM他莫昔芬他莫昔芬 (N=4868)(N=4868)依西美坦依西美坦 (N=4898)(N=4898)1 12 23 34 45 5阿那曲唑阿那曲唑ATACATAC他

48、莫昔芬他莫昔芬 (N=3116)(N=3116)阿那曲唑阿那曲唑 (N=3125)(N=3125)绝绝经经后后早早期期乳乳腺腺癌癌IESIES研究阳性结果研究阳性结果依西美坦依西美坦年年70ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365:60-62.ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365:60-62.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.ER+ER+人群人

49、群( (占所有人群占所有人群83%)83%)0.76 (0.67-0.87)0.76 (0.67-0.87)P=0.0001P=0.00010.84 (0.72-0.97)0.84 (0.72-0.97)P=0.022P=0.022阿那曲唑更有利阿那曲唑更有利他莫昔芬更有利他莫昔芬更有利HR (95%CI)HR (95%CI)100100个月个月0.85 (0.76-0.94)0.85 (0.76-0.94)P=0.003P=0.003DFSDFSTTRTTRTTDRTTDR6868个月个月HR 0.83HR 0.83P=0.005P=0.005HR 0.74HR 0.74P=0.0002P=

50、0.0002HR 0.84HR 0.84P=0.06P=0.067172BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months*Let:Tam: breast cancer events, 321:363second (non breast) malignancy, 101:115deaths without prior cancer event, 87:8773他莫昔芬他莫昔芬AIAI治疗治疗5 5年年R RIngel J et al, presented at 8th San Antonio Breast Cancer Symposium

51、Ingel J et al, presented at 8th San Antonio Breast Cancer SymposiumTrialsTrialsl ATACATACl BIG 1-98BIG 1-985 5 年年 AI vs. TAMAI vs. TAMER+ER+74相关研究相关研究l GABG/ARNOGABG/ARNOl BIG 2-97/IESBIG 2-97/IESl ABSCG 8ABSCG 8Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer SymposiumIngel J et al, prese

52、nted at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium他莫昔芬他莫昔芬AIAI治疗治疗2-32-3年年R R他莫昔芬他莫昔芬治疗治疗2-32-3年年75MA27MA27研究方法：研究方法：绝经后绝经后ERER阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究阿那曲唑起始治疗阿那曲唑起始治疗5 5年对比依西美坦起始治疗年对比依西美坦起始治疗5 5年年76Percentage# At RiskAnastrozoleExemestaneAnastrozoleExemestane0604020 MA.27 临床预后临床预后 (EFS)80时间

53、时间 (年年)# At Risk(Anastrozole)# At Risk(Exemestane)037873789136743655234873461331823190421902230572373465652 中位随访中位随访4.1 年年分层分层HR: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.8577Exemestane n (%) Anastrozole n (%)P- value3761 (100)3759 (100)2051 (55)253 (7)649 (17)40 (1)53 (1)47 (1)59 ( 2)12 (0)36 (1)38 (1)32 (1)72 (2)80

54、 (2)577 (15)1171 (31)358 (10)136 ( 4)2101 (56)231 ( 6)606 (16)61 (2)23 (1)19 (1)24 (1)3 (0)11 (0)32 (1)38 (1)46 (1)124 (3)665 (18)1304 (35)354 ( 9)136 (4)0.240.320.190.040.0010.0010.00010.040.00010.550.470.020.0020.010.0010.910.98潮热潮热关节炎关节炎/关节痛关节痛肌肉痛肌肉痛阴道出血阴道出血ALTAST胆红素胆红素痤疮痤疮雄性化雄性化心梗心梗中风中风/一过性脑缺血一过

55、性脑缺血/TIA房颤房颤高甘油三酯高甘油三酯a高胆固醇高胆固醇骨质疏松骨质疏松任何临床骨折任何临床骨折*脆性骨折脆性骨折*CTCAE V3.0.* At anytimeMA.27: 不良反应不良反应*- 各级别各级别 (70% 1/2级级)较好较好78v现有临床数据已经充分证实现有临床数据已经充分证实AIAI可以取代可以取代他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗vTAMTAM后序贯或转换后序贯或转换AIAI优于单用优于单用TAMTAM79v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患

56、者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题80v1338813388例志愿者入组例志愿者入组, ,安慰剂组安慰剂组67076707名名,TAM,TAM组组68816881名名, ,口服口服TAM 20mg,TAM 20mg,持续持续5 5年年v结果结果: :浸润性乳癌浸润性乳癌TAMTAM组组2.2%,2.2%,安慰剂组安慰剂组4.34%,p=0.001;4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌非浸润性乳癌TAMTAM组组3535例例, ,安慰剂组安慰剂组6969例例,p0.02,p0

57、.02v结论结论:TAM:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和可降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发生率非浸润性乳癌的发生率8119981998年年1010月月, ,美国美国FDAFDA批准批准TAMTAM用于乳癌高危人群用于乳癌高危人群的预防治疗的预防治疗82v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题83v辅助内分泌治疗的使用时间辅助内分泌治疗的使用时间v内

58、分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗药物的最佳剂量v内分泌治疗的联合用药内分泌治疗的联合用药84 TAM TAM 1 1年年 2 2年年 5 5年年 P ValueP Value减少复发（减少复发（% %） 21 29 47 2P 0.0000121 29 47 2P 0.00001减少死亡（减少死亡（% %） 12 17 26 2P0.00312 17 26 2P0.003减少对侧乳癌（减少对侧乳癌（% %） 13 26 4713 26 47Lancet 1998 55项随机对照研究，TAM vs No TAM 辅助治疗数据分析。 37000例患者10年生存结果。85DFS10090807060

59、50患者百分比（患者百分比（%） 05安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬年年7OS05年年10090807060507患者百分比（患者百分比（%） 安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬 服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高的风险较高82%78%94%91%P=0.03P=0.071 246313246DFS = 无疾病生存；OS = 总生存Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.86复发复发乳腺癌死亡乳腺癌死亡Adapted with permission. Earl

60、y Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687.年年84.973.5020406080100051015他莫昔芬他莫昔芬对照对照15%18%02040608010005101588.1年年他莫昔芬他莫昔芬对照对照8%17%91.7患者百分比（患者百分比（%） 患者百分比（患者百分比（%） 55.066.874.465.28700123456789101112复发风险比复发风险比年年ER (n=1305)ER+ (n=2257)ER = 雌激素受体Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:273