天普洛安ICU临床应用科室会议

1、国家重点高新技术企业国家重点高新技术企业首批通过国家首批通过国家GMPGMP认证认证广东省蛋白质药物工程中心广东省蛋白质药物工程中心世界最主要尿蛋白质生物制药企业世界最主要尿蛋白质生物制药企业天普洛安 成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary trypsin inhibitor） 商品名：天普洛安商品名：天普洛安 通用名：乌司他丁通用名：乌司他丁 英文名：英文名：Ulinastatin(Bikunin, Urinastatin, Miraclid) 缩写：缩写：UTI 规格：规格：2.5万万U/瓶，瓶，5万万U/瓶，瓶，10万万U/瓶瓶 制剂：冻干粉针制剂：冻干粉针

2、保存：室温下保存三年保存：室温下保存三年乌司他丁分子结构示意图乌司他丁分子结构示意图 Mizushima S, Nii A, Kato K, Uemura A. (1998) Biol Pharm Bull. 21,167-9.Jessen, T.E, Odum, L., Johnsen, A.H. (1994) Biol Chem Hoppe Seyler. 375,521-526.Mizon, C., Balduyck, M., Albani, D., Michalski, C., Burnouf, T., and Mizon, J. (1996) J. Immunol. Methods

3、190, 61-70.Pratt, C.W., Swaim, M.W., Pizzo, S.V. (1989) J. Leukoc. Biol. 45,1-9.基础知识炎症等疾病状态炎症等疾病状态趋化因子趋化因子中性粒细胞中性粒细胞血液血液血管内皮细胞血管内皮细胞血管内皮细胞血管内皮细胞组织组织水解酶水解酶123正常炎症反应炎症过度抑炎平衡乌司他丁前体：乌司他丁前体： ITI（间（间- 胰蛋白酶抑制剂）胰蛋白酶抑制剂）乌司他丁：乌司他丁：UTI乌司他丁乌司他丁膜结构稳定剂膜结构稳定剂水解酶抑制剂水解酶抑制剂基础知识 在体外实验中，研究者发现，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分在体外实验中，研究

4、者发现，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据。溶酶体膜活性的直接证据。 在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现，乌司他丁能减少在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现，乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用。也有稳定作用。Oda, T., Miyawaki, T., Sameshima, T., Miyao, J. (1984) Masui

5、. 33,137-142.Nakakuki, M., Yamasaki, F., Shinkawa, T., Kudo, M., Watanabe, M., Mizota, M. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74,104-111. Ishigami M, Eguchi M, Yabuki S. (1991) Nephron. 58,300-305.Umeki S, Tsukiyama K, Okimoto N, Soejima R. (1989) Am J Med Sci. 298,221-226.Nakatani, K., Takeshita, S.

6、, Tsujimoto, H., Kawamura, Y., Sekine, I. (2001) J. Leukoc. Biol. 69,241-247.抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生。抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生。抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡。性物质的动态平衡。减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻再灌注损伤。再灌注损伤。 应用药理应用药理(日日). 1986. 31(3): 663675中华麻醉学杂志中华麻醉学杂志. 2004。 24(4)

7、: 301302 天普洛安天普洛安抑制水解酶抑制水解酶l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶l 抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放l 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注稳定膜结构稳定膜结构MODS SIRS急性循环障碍急性循环障碍严重感染严重感染急性肺损伤急性肺损伤严重创伤严重创伤大型手术大型手术急性胰腺炎急性胰腺炎严重烧伤严重烧伤乌司他丁的安全性 无免疫原性无免疫原性 无明显副作用无明显副作用( (乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,7108,710例例病例中，有病例中，有747

8、4例（例（0.8%0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。的使用有关，但不能确定。) ) 配伍禁忌少配伍禁忌少 经过经过60106010小时加热灭活病毒处理小时加热灭活病毒处理人体耐受性试验证实单次给药人体耐受性试验证实单次给药120120万万U/dU/d及多次及多次给药给药9090万万U/dU/d为安全剂量。为安全剂量。乌司他丁的药代动力学乌司他丁的药代动力学1：半衰期：半衰期40分钟分钟 30万单位的冻干制剂用万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，分钟内静脉推注，180分钟内血中乌司他丁的

9、浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。分钟。2：主要通过肾脏代谢：主要通过肾脏代谢 给药后在肾与肝迅速积累，给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的分钟达到峰值，分别为给药剂量的25%和和14%，以后迅速下降，给药，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟分钟-1小时达到高峰，给药小时达到高峰，给药2小时在肠小时在肠胃的分布约为给药剂量的胃的分布约为给药剂量的12%。 药物主要通过肾脏排出，给药后药物主要通过肾脏排

10、出，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为小时，通过尿和粪便排泄分别为73%和和2.3%，72小时达到小时达到83%和和4.1%。在。在30分钟时，尿中主要以原分钟时，尿中主要以原形排泄，形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。小时时尿中几乎全部为降解产物。3：不与血浆蛋白结合：不与血浆蛋白结合天普洛安（乌司他丁）对遭受炎症打击的天普洛安（乌司他丁）对遭受炎症打击的机体能够提供保护的证据是什么？机体能够提供保护的证据是什么？假如机体没有乌司他丁会是怎样的？假如机体没有乌司他丁会是怎样的？ 这是一项用乌司他丁天然缺失（这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两）与正常表达两种基因型小鼠所进

11、行的对比性研究。种基因型小鼠所进行的对比性研究。 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱导全身炎症反应。导全身炎症反应。 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。机体内缺失乌司他丁会机体内缺失乌司他丁会? ?基础知识血液学数据显示：与正常基因型的动物相比，血液学数据显示：与正常基因型的动物相比，乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、纤维蛋白原明显升高、白细胞明显降低。纤维蛋白原明显升高、白细胞明显降低。* P 0.05 versus vehicle-treated mic

12、e. * P 0.01 versus vehicle-treated mice.# P 0.05 versus LPS-treated WT mice. # P 0.01 versus LPS-treated WT mice.UTI缺陷鼠缺陷鼠-注射内毒素注射内毒素UTI缺陷鼠缺陷鼠-注射缓冲液注射缓冲液自然野生鼠自然野生鼠-注射缓冲液注射缓冲液自然野生鼠自然野生鼠-注射内毒素注射内毒素基础知识肺肺肾肾肝肝* P 0.05 versus vehicle-treated mice *P 0.01 versus vehicle-treated mice# P 0.05 versus LPS-tre

13、ated WT mice#P 0.01 versus LPS-treated WT mice 野生野生 野生野生-SIRS 缺陷缺陷 缺陷缺陷-SIRS在乌司他丁缺陷动物，大量白细胞聚集在各器官在乌司他丁缺陷动物，大量白细胞聚集在各器官 野生野生 野生野生-SIRS 缺陷缺陷 缺陷缺陷-SIRS 野生野生 野生野生-SIRS 缺陷缺陷 缺陷缺陷-SIRS基础知识 与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内的全身更严重的器官损害的全身更严重的器官损害 因此，乌司他丁可以保护机体免受炎性损

14、害。因此，乌司他丁可以保护机体免受炎性损害。基础知识UTI在危重症中的应用 休克（失血性、中毒性、感染性）休克（失血性、中毒性、感染性） 严重创伤、多发伤、脑外伤、脑部手术严重创伤、多发伤、脑外伤、脑部手术 肺损伤（包括肺损伤（包括ARDS、SARS） 脓毒症、败血症脓毒症、败血症 中毒（有机磷、毒鼠强、中毒（有机磷、毒鼠强、 H2S中毒、三光气、蛇毒）中毒、三光气、蛇毒） 急性动脉栓塞急性动脉栓塞 大中型手术后高危病人大中型手术后高危病人 体外循环体外循环 急性重症胰腺炎急性重症胰腺炎 烧伤烧伤ICUICU天普洛安天普洛安应用应用 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价.中华急诊医学

15、杂志. 2003. 12(9): 628-629 UTI在急性呼吸窘迫综合症（ARDS）模型中的肺保护作用 乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症.中华医学杂志，2007，87（7）ICUICU乌司他丁治疗创伤后多器官乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价功能障碍综合征疗效评价浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院 对象：对象： 63例收治的例收治的MODS患者，随机分为乌司他丁治患者，随机分为乌司他丁治疗组疗组(n=30)和对照组和对照组(n=33)方法：采用组间对照方法。对照组治疗原则：原发病方法：采用组间对照方法。对照组治疗原则：原发病治疗基础上给予各器官支持和对症治

16、疗。治疗治疗基础上给予各器官支持和对症治疗。治疗组在上述治疗基础上加用天普洛安组在上述治疗基础上加用天普洛安 。ICUICU天普洛安天普洛安 可以抑制促炎细胞可以抑制促炎细胞因子水平的升高因子水平的升高 治疗组和对照组治疗后血液中治疗组和对照组治疗后血液中TNF- 、IL-1、IL-6参数变化参数变化( xs) 注：表与对照组相比注：表与对照组相比 P0.05, * P0.01 治疗天数治疗天数TNF- （pg/ml）IL-1 （pg/ml）IL-6 （pg/ml）治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组第第1天天69.6222.3571.722.8514.90

17、4.6214.764.2331.175.3831.033.54第第4天天127.1930.46159.8333.99*27.456.3626.414.55*65.904.8178.4915.01*第第7天天78.9517.8095.2818.06*14.532.9619.582.37*36.0110.5357.017.97*ICUICU天普洛安天普洛安 治疗可以降低病死率，治疗可以降低病死率，缩短住院时间缩短住院时间 两组成活率与病死率比较两组成活率与病死率比较 治疗组治疗组30例，成活例，成活21例，成活率例，成活率70.0% 对照组对照组33例，成活例，成活20例，成活率为例，成活率为60

18、.6。 两组患者住两组患者住ICU时间比较时间比较 住住ICU时间，治疗组为时间，治疗组为12.043.47 d 对照组为对照组为19.833.36 d 两组比较差异非常显著两组比较差异非常显著(P0.01)。 ICUICUUTI在急性呼吸窘迫综合症（ARDS）模型中的肺保护作用 日本日本Oita大学麻醉科研究人员采用向大大学麻醉科研究人员采用向大鼠静脉注射油酸的方法制作鼠静脉注射油酸的方法制作ARDS模型，模型，在此基础上对照研究了乌司他丁对急性在此基础上对照研究了乌司他丁对急性肺损伤的保护作用。肺损伤的保护作用。 Injury, 2005, 36:387-394. Koji Ito et

19、al. ICUICU肺部中性粒细胞计数肺部中性粒细胞计数 中性粒细胞数量中性粒细胞数量Sham（假手术对照组）（假手术对照组） 0.25 0.16OA（油酸致（油酸致ARDS组）组） 1.47 0.29*OA+UTI（乌司他丁组）（乌司他丁组） 0.83 0.19yData are expressed as mean S.D. The number of neutrophils per field was counted in lung samples obtained 4 h after OA administration.* P 0.01 vs. sham. y P 0.05 vs. OA

20、.乌司他丁能够明显减少肺组织中乌司他丁能够明显减少肺组织中的白细胞浸润的白细胞浸润中性粒细胞的激活、积聚浸润和释放炎性介质是急性肺损中性粒细胞的激活、积聚浸润和释放炎性介质是急性肺损伤的重要原因之一。伤的重要原因之一。ICUICU油酸注射后油酸注射后4小时各组大鼠肺组织的病理学改变小时各组大鼠肺组织的病理学改变 (a)(a)假手术组假手术组(b)(b)油酸油酸+ +生理盐水组生理盐水组(c)(c)油酸油酸+ +乌司他丁组乌司他丁组 假手术组肺组织未见明显病理改变假手术组肺组织未见明显病理改变 油酸油酸+生理盐水组肺组织中可见明显生理盐水组肺组织中可见明显的间质水肿和中性粒细胞浸润的间质水肿和中

21、性粒细胞浸润 应用乌司他丁则可明显减轻油酸所应用乌司他丁则可明显减轻油酸所诱导的肺组织病理学改变诱导的肺组织病理学改变ICUICU 乌司他丁可以通过抑制白细胞浸润，乌司他丁可以通过抑制白细胞浸润，有效保护肺功能，减轻油酸诱导的急性有效保护肺功能，减轻油酸诱导的急性肺损伤。肺损伤。ICUICU乌司他丁、乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症胸腺肽联合治疗严重脓毒症对象与方法对象与方法：多中心（：多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。照研究。第一阶段第一阶段：91例，对照组例，对照组47例，治疗组例，治疗组44例。治疗方案：例。治疗方案：常规治疗基础上，天普洛安

22、常规治疗基础上，天普洛安10万万U，tid，1胸腺肽胸腺肽1.6mg/d，连续，连续7天。天。第二阶段第二阶段：342例，对照组例，对照组167例，治疗组例，治疗组175例。治疗方例。治疗方案：常规治疗基础上，天普洛安案：常规治疗基础上，天普洛安 20万万U，tid，1胸腺肽胸腺肽3.2mg/d，连续，连续7天。天。脓毒症免疫调理治疗临床协作组脓毒症免疫调理治疗临床协作组北京市科技计划重大项目北京市科技计划重大项目(京科技发京科技发2002641号号)ICUICU项目项目第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组28天病死率天病死率（% ）56.82%53

23、.19%38.3%25.1%*90天病死率（天病死率（%）98.23%84.09%52.1%37.1%*28天天APACHE II下降（下降（%）30.9043.9738.2639.5823.140.829.647.3*28天天Marshall 下下降（降（%）36.4843.9530.9862.0332.346.937.565.5*多中心（多中心（2121家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究ICUICU 本研究治疗方案能够明显改善严重脓本研究治疗方案能够明显改善严重脓毒症患者毒症患者2828天和天和9090天预后，具有积极推广天预后，具有积极推广价值；治疗的有效性具有剂量依赖性，最价值；治疗的有效性具有剂量依赖性，最佳剂量有待进一步探讨。佳剂量有待进一步探讨。ICUICU在在4040个医疗单位对除心源性休克以外的各种休克患者个医疗单位对除心源性休克