肺炎球菌流行病学及预防

1、编辑ppt1n 肺炎球菌及其血清型肺炎球菌及其血清型n 肺炎球菌疾病负担和易感人群肺炎球菌疾病负担和易感人群n 致病肺炎球菌血清型分布致病肺炎球菌血清型分布第一部分：致病性、疾病负担与血清型第一部分：致病性、疾病负担与血清型编辑ppt2: 100 nm肺炎球菌及其血清型肺炎球菌及其血清型n肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的双球菌膜的双球菌n肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖，荚膜多糖具有致病性糖，荚膜多糖具有致病性 1n荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，已有已有90种血清型种血清型 1，7种主要血清种主要血清型导致型导致8

2、0%以上侵袭性病例以上侵袭性病例 2n荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的抗体可对人体产生保护所产生的抗体可对人体产生保护作用，疫苗也以此为基础研制作用，疫苗也以此为基础研制 11. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121编辑ppt3肺炎球菌疾病肺炎球菌疾病 肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称。在局部，可

3、引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等；进入血流，可引起侵袭性疾病（IPD）：如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等编辑ppt4菌血症性菌血症性肺炎肺炎脑膜炎脑膜炎 菌血症菌血症中耳炎中耳炎, , 鼻窦炎鼻窦炎, , 非菌血症性肺炎非菌血症性肺炎进入血流进入血流局部浸润局部浸润定植定植穿越粘膜屏障穿越粘膜屏障侵袭性疾病侵袭性疾病（IPD，Invasive Pneumococcal Diseases）非侵袭性疾病非侵袭性疾病 CDC. MMWR. 1997;46( RR-8):1-24. SPSP疾病的侵袭性和非侵袭性疾病的侵袭性和非侵袭性Shanghai Childrens Hospi

4、tal Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University编辑ppt5Otitis mediaPneumoniaBacteremiaMeningitisDisease severityFor each caseof pneumococcal meningitis in a yearX 1000X 100X 10IncidenceInvasiveNon-invasive儿童肺炎链球菌疾病负担儿童肺炎链球菌疾病负担 American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376Annual inciden

5、ce of meningitis in 98%的门诊普通感冒患儿使用了抗生素的门诊普通感冒患儿使用了抗生素n1/3的患儿在来院就诊前已经使用过抗生素的患儿在来院就诊前已经使用过抗生素3. 何权瀛. 中国医刊 2000;35(1):5-64. 张海荣等. 护理实践与研究 2007;4(9):76 1 中华儿科杂志 2007;45(2):81-822. Vaccine 26 (2008) 4425-4433编辑ppt16儿童肺炎球菌疾病负担易被低估儿童肺炎球菌疾病负担易被低估n 婴幼儿标本采集困难，难以确定致病菌婴幼儿标本采集困难，难以确定致病菌n 肺炎球菌离开人体后很易死亡，痰培养分离率肺炎球菌

6、离开人体后很易死亡，痰培养分离率很低很低3n 婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本合格率低合格率低4n 婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加重缺氧和呼吸困难重缺氧和呼吸困难4编辑ppt17肺炎球菌疾病易感因素肺炎球菌疾病易感因素年龄因素1n2岁以下儿童岁以下儿童n65岁以上老人岁以上老人临床疾病因素1-3n早产儿和低出生体重儿早产儿和低出生体重儿n慢性疾病：慢性疾病：慢性心、肺疾病，尤其是紫绀型先天性心脏病和心力衰竭慢性心、肺疾病，尤其是紫绀型先天性心脏病和心力衰竭糖尿病糖尿病脑脊液渗漏脑脊液渗漏n免疫缺陷

7、免疫缺陷由于接受免疫抑制剂治疗或患恶性肿瘤、由于接受免疫抑制剂治疗或患恶性肿瘤、HIV感染等导致免疫缺陷感染等导致免疫缺陷先天性免疫缺陷病先天性免疫缺陷病肾衰或肾病综合征肾衰或肾病综合征n功能性或实质性无脾（如脾切除术后或患镰状细胞病）功能性或实质性无脾（如脾切除术后或患镰状细胞病）环境因素 4n人群聚居或社会经济条件低下人群聚居或社会经济条件低下 1. CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 2.Hjuler T, et al. CID 2007;44:1051-1056. 3. WHO. Weekly epidemiological record 2008, 83, 3

8、73-384 4. Fletcher MA. Int J Clin Pract 2006, 60, 450-456编辑ppt182 2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群n 各年龄组IPD的发病率（美国）病例数/100,000人口年龄组（岁） CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38.编辑ppt19早产儿和低出生体重儿发生早产儿和低出生体重儿发生IPDIPD的风险高的风险高人数IPD病例数预计病例数危险比出生体重出生体重750g200750999g20010001500g6410.156.715012500g81352.12.42500g88

9、162.32.6*胎龄32周9120.229.13236周59411.50.673638周148963.81.638周217495.61.6*P=0.02 P=0.06 根据出生体重2500g者以及足月儿的病例数来估计Pediatr Infect Dis J, 2002;21:1826编辑ppt20呼吸道飞沫传播呼吸道飞沫传播编辑ppt21肺炎球菌携带率肺炎球菌携带率: :发达国家达发达国家达63%, 63%, 发展中国家高达发展中国家高达72%,72%,作者研究地点研究时间筛查人数分离菌株数(%)王辉等王辉等1北京北京8所所幼儿园幼儿园1997年年9-11月月985244(25%)杨帆等杨帆

10、等2上海上海5所所幼儿园幼儿园1997年年12月月-1998年年3月月791222(28%)张璟等张璟等3武汉武汉2所所幼儿园幼儿园2004年年2-5月月469116(25%)刘彦慧刘彦慧等等4广东东莞广东东莞4所幼儿所幼儿园园2006年年400138(35%)1. 王辉等. 中华医学杂志, 1999, 79(4):253-256. 2 杨帆等. 中华医学杂志. 2001; 81(10): 589-592. 3. 张璟等. 中国感染与化疗杂志，2007; 7(2): 96-100. 4. 刘彦慧等. 中国抗生素杂志, 2006; 31(11): 697-701.我国我国25%以上的健康儿童携带

11、肺炎球菌，以上的健康儿童携带肺炎球菌，使儿童深处肺炎球菌的威胁之中！使儿童深处肺炎球菌的威胁之中！编辑ppt22致病肺炎球菌血清型分布致病肺炎球菌血清型分布编辑ppt237种血清型所致种血清型所致IPD占占80.5%(北美北美)Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121.80.5%80.5%0 05 51010151520202525303014146B6B 19F19F 18C18C23F23F4 49V9V 19A19A 6A6A 9N9N 18B18B 18F18F 7F7F3 31 122F22F 15C15C12F12F

12、11A11A33F33F 10A10A 38381313血清型血清型总的总的IPD（%）0 0101020203030404050506060707080809090100100累积累积 % %IPD：侵袭性肺炎球菌疾病编辑ppt246种血清型所致种血清型所致IPD占占89.7%(香港香港) 7. PL Ho Vaccine 2004;22:3334-3339血清型血清型病例数病例数累积覆盖率（累积覆盖率（%）89.7%编辑ppt25血清型分布 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A 其他 81.0% 81.4% 81.4% 81.8% 92.8% 疫苗

13、成分 PCV7 PCV9PCV10PCV11PCV13北京、上海、广州、深圳四地的儿童医院,5岁以下儿童肺炎病例，深部痰吸引取样,分离到279 株肺炎球菌PCV7所含的7种血清型所致肺炎球菌肺炎占81%PCV9、PCV10、PCV11的覆盖率与PCV7相比，没有明显增加PCV13的覆盖率较PCV7明显升高（2=17.16，P98% reduction in VT IPD cases Incidence (cases/100,000 p-y)编辑ppt37儿童肺炎球菌疾病被儿童肺炎球菌疾病被WHOWHO列为最高度优先列为最高度优先须使用疫苗预防的感染性疾病须使用疫苗预防的感染性疾病最高度优先高度

14、优先中度优先肺炎球菌疾病疟疾疟疾人乳头瘤病毒感染人乳头瘤病毒感染霍乱霍乱登革热登革热乙型脑炎乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎（A、C、W135、Y）狂犬病狂犬病轮状病毒感染轮状病毒感染季节性流行性感冒季节性流行性感冒伤寒伤寒黄热病黄热病甲型肝炎甲型肝炎戊型肝炎戊型肝炎流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎（B）腮腺炎腮腺炎风疹风疹水痘水痘考虑到疾病对公共卫生的影响，WHO 将一些疫苗可预防疾病（已经有疫苗可以预防但尚未在全球普及接种，或即将有疫苗可预防）分为三类世界卫生组织意见书 2008;83:1-16编辑ppt38总结总结 肺炎球菌是儿童肺炎、脑膜炎的主要致病菌，并且它所导致的后遗症发生

15、率及死亡率明显高于其他常见致病菌如Hib等 2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群 7种主要血清型（4, 6B, 14, 19F, 23F，18C，9V）导致80%以上肺炎球菌疾病，并且耐药状况突出 预防接种是对抗肺炎球菌的最佳方法之一 鉴于儿童肺炎球菌疾病的沉重负担，其被WHO列为最高度优先须使用疫苗预防的感染性疾病编辑ppt39儿童肺炎链球菌性疾病儿童肺炎链球菌性疾病防治指南概述防治指南概述及肺炎链球菌性疾病的预防及肺炎链球菌性疾病的预防编辑ppt40指南产生的背景指南产生的背景n 肺炎链球菌性疾病是肺炎链球菌性疾病是5岁以下儿童患病和死亡岁以下儿童患病和死亡的主要原因的主要原因n 不规范

16、使用抗生素使治疗难度加大不规范使用抗生素使治疗难度加大n 肺炎链球菌疫苗的出现使得主动预防成为可能肺炎链球菌疫苗的出现使得主动预防成为可能n 需要构建防需要构建防/治一体的疾病控制体系治一体的疾病控制体系编辑ppt41儿童肺炎链球菌性疾病防治指南加强儿科医生对疾病预防的重视提高预防医生对疾病危害的认知对合理使用抗生素和规范化使用疫苗提出建议建立完整的疾病控制体系建立完整的疾病控制体系降低我国降低我国5 5岁以下儿童的发病率和死亡率岁以下儿童的发病率和死亡率由临床、预防和微生物专家共同制定中华医学会和中华预防医学会共同发布引领合作引领合作权威指导权威指导规范使用规范使用编辑ppt42指南指南于于

17、20102010年年2 2月正式发表月正式发表n 发表机构：中华医学发表机构：中华医学会儿科学分会、中华会儿科学分会、中华预防医学会两大权威预防医学会两大权威机构联合发表机构联合发表n 发表杂志：中华儿科发表杂志：中华儿科杂志，杂志，2010年年2月刊，月刊，第第48卷，第卷，第2期期编辑ppt43指南指南的撰稿人来自多学科、多领域的撰稿人来自多学科、多领域陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永

18、弘、袁政安、曾光杨永弘、袁政安、曾光陆权教授上海交通大学附属儿童医院王辉教授中国医学科学院余宏杰教授中国疾病预防控制中心 执笔人执笔人 参与审定人员（以汉语拼音为序）参与审定人员（以汉语拼音为序）编辑ppt44指南指南的内容结构的内容结构编辑ppt45一般预防措施一般预防措施n 合理营养合理营养n 居住环境通风，减少烟尘居住环境通风，减少烟尘n 重视预防感染性疾病的一般措施重视预防感染性疾病的一般措施n 呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群拥挤的公共场所拥挤的公共场所编辑ppt46指南指南的内容结构的内容结构编辑ppt47WHOWHO疫苗可预防疾病分

19、级疫苗可预防疾病分级评估所参照的10个指标按重要性降序排列如下：n 死亡率n 流行或大流行的潜在可能性n 对经济的影响n 病死率n 疾病负担最高的区域的发病率n 长期后遗症n 发病率n 不公平性（对经济不发达的地区影响更大）n 缺乏其他可替代的防治措施n 症状的严重程度WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116编辑ppt48WHOWHO疫苗可预防疾病分级疫苗可预防疾病分级n 入选评级范围的疾病分为3级极高度优先高度优先中度优先肺炎球菌疾病疟疾人乳头瘤病毒感染霍乱登革热乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎（A、C、W135、Y）狂犬病轮状病毒感染季节性流行性感冒伤寒黄热病甲型

20、肝炎戊型肝炎流行性脑脊髓膜炎（B）腮腺炎风疹水痘注：一些疾病（如注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116编辑ppt49儿童肺炎球菌疾病预防的历程儿童肺炎球菌疾病预防的历程首个肺炎球菌多糖疫苗首个肺炎球菌多糖疫苗(14价价)注册使用注册使用发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，随后发现尽管随后发现尽管使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡出现青霉素耐药，重新研发多价肺出现青霉素耐药，

21、重新研发多价肺炎球菌疫苗炎球菌疫苗2000年，首个肺炎球菌结合疫苗年，首个肺炎球菌结合疫苗(沛儿沛儿)在美国上市在美国上市满足了满足了2岁以下儿童免疫预防的需要岁以下儿童免疫预防的需要1911年年19101910191023价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市但不能用于但不能用于2岁以下儿童的免疫预防岁以下儿童的免疫预防开始研发肺炎球菌疫苗开始研发肺炎球菌疫苗1940194019401940s1960196019601960s1970197019701977年年1980198019801983年年2000200020002000年年编辑ppt50现有肺炎球菌疫苗的特点和适用

22、人群现有肺炎球菌疫苗的特点和适用人群 肺炎球菌结合疫苗 PCV（7价）肺炎球菌多糖疫苗 PPV（23价）抗原成分肺炎球菌荚膜多糖+白喉变异蛋白肺炎球菌荚膜多糖免疫原性B细胞免疫应答+T细胞免疫应答B细胞免疫应答免疫特点可诱导形成T细胞依赖性免疫反应n 对2岁以下婴幼儿具有免疫保护作用n 可诱导免疫记忆，再次接种时，可产生增强的抗体反应无法诱导T细胞依赖性免疫反应n 对2岁以下婴幼儿无免疫保护作用n 不会产生免疫记忆适用对象5岁以下儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿 2岁以上的高危人群和65岁以上老人编辑ppt51指南指南的内容结构的内容结构编辑ppt52以下儿童应该考虑接种以下儿童应该考虑接种PPV

23、23PPV23n 2岁以上的具有长期健康问题的儿童，如心脏病、肺疾病、镰状红细胞病、糖尿病、脑脊液漏等；n 2岁以上的因患病、服药或某种治疗造成对细菌感染的抵抗力下降的儿童，如患何杰金病、淋巴瘤、肾衰竭、多发性骨髓瘤、肾病综合征、艾滋病、脾脏损伤或切除、器官移植等，或者长期应用激素、肿瘤化疗药物、放射性治疗等。n 如果患儿10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿10岁，接种35年后应再次接种。 编辑ppt53指南指南的内容结构的内容结构编辑ppt547 7价肺炎肺炎球菌结合疫苗（价肺炎肺炎球菌结合疫苗（PCV7PCV7）n 血清型覆盖率血清型覆盖率n 安全性安全性n 免疫原性免疫原性n 有

24、效性有效性n 人群应用后效果人群应用后效果n 接种程序接种程序编辑ppt55PCV7PCV7在儿童在儿童IPDIPD的血清型覆盖率的血清型覆盖率05101520253014 6B 19F18C23F 49V 19A 6A 9N 18B18F 7F31 22F15C12F11A 33F10A 38 130102030405060708090100Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121.血清型分布疫苗覆盖血清型疫苗覆盖血清型总侵入性疾病百分率累积覆盖率编辑ppt56 北京、上海、广州、深圳四地的儿童医院，北京、上海、广州、深圳四地的

25、儿童医院，5 5岁以下儿童肺炎病例，岁以下儿童肺炎病例，深部痰吸引取样深部痰吸引取样, ,分离到分离到279 279 株肺炎球菌株肺炎球菌 PCV7PCV7所含的所含的7 7种血清型所致肺炎球菌肺炎占种血清型所致肺炎球菌肺炎占81%81% PCV9PCV9、PCV10PCV10、PCV11PCV11的覆盖率与的覆盖率与PCV7PCV7相比，没有明显增加相比，没有明显增加 PCV13PCV13的覆盖率较的覆盖率较PCV7PCV7明显升高（明显升高（ 2 2=17.16=17.16，P P0.0010.001）姚开虎等. 中国循证儿科杂志 2008年3卷6期 中国儿童肺炎中中国儿童肺炎中PCVPC

26、V的血清型覆盖率的血清型覆盖率疫苗成分疫苗成分覆盖率覆盖率%81.081.481.481.892.8编辑ppt57安全性安全性编辑ppt58GACVSGACVS意见意见n GACVS: Global Advisory Committee on Vaccine Safety （全球疫苗安全委员会）（全球疫苗安全委员会）n由由WHO成立，以处理疫苗安全性问题成立，以处理疫苗安全性问题n 2006年年11月应月应WHO免疫专家顾问团（免疫专家顾问团（SAGE）要求，审阅要求，审阅PCV-7 62个研究的安全性，得出以个研究的安全性，得出以下结论：下结论：nPCV7的安全性证据可靠的安全性证据可靠n没

27、有安全性方面的担忧没有安全性方面的担忧nPCV7 将在发展中国家肺炎球菌疾病和整体婴将在发展中国家肺炎球菌疾病和整体婴儿发病率和死亡率会产生重大影响儿发病率和死亡率会产生重大影响n安全性监测非常重要安全性监测非常重要Weekly Epidemiological Record. 2007, 82, p24 编辑ppt59中国健康婴儿的免疫原性中国健康婴儿的免疫原性0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%46B9V1418C19F23F第1组第3组基础免疫后抗体浓度0.35g/ml 受试者比例（PCV7组v

28、s.对照）血清型血清型3剂基础免疫后的有效应答率在剂基础免疫后的有效应答率在92%至至100%第第4剂接种后表现出明显的加强免疫效果剂接种后表现出明显的加强免疫效果Rong Cheng Li, etal. Vaccine. 2008, 26: 22602269抗体浓度GMC（g/ml ）（加免前vs.加免后）编辑ppt60临床试验中临床试验中PCV7PCV7预防疫苗血清型预防疫苗血清型IPDIPD的有效性的有效性n 美国，1995年10月1999年4月n 随机, 双盲, 对照临床试验 n 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为 97.4%Black S. et al.

29、Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195有效性：有效性：97.4%编辑ppt61美国将美国将PCV7PCV7纳入纳入NIPNIP之后的效果之后的效果儿童儿童IPDIPDIPDIPD发病率：病例数发病率：病例数/100,000/100,000人人全部全部IPD疫苗血清型疫苗血清型IPD下降下降77%下降下降98%1. CDC. MMWR. 2005, 54: 893-897.2. CDC. MMWR. 2008, 57: 144-148.编辑ppt62美国将美国将PCV7PCV7纳入纳入NIPNIP之后的效果之后的效果儿童肺炎住院次数儿童肺炎住院次数Grijal

30、va CG et al. Lancet 2007; 369: 1179-86下降下降39%下降下降65%全部肺炎全部肺炎肺炎球菌肺炎肺炎球菌肺炎肺炎住院次数肺炎住院次数/100,000/100,000次住院次住院每年避免了每年避免了2 2岁以下儿童中岁以下儿童中41,00041,000例例肺炎住院肺炎住院编辑ppt63美国将美国将PCV7PCV7纳入纳入NIPNIP之后的效果之后的效果对非接种人群的效果对非接种人群的效果Catherine A. Lexauet al. JAMA 2005; 294: 2043-51 Average from 1998 to 19992003上市前（上市前（19

31、98-1999）上市后（上市后（2002-2003）下降下降55% 50岁以上中老年人岁以上中老年人编辑ppt64PCV7PCV7的其他效果的其他效果n 降低青霉素耐药感染发病率降低青霉素耐药感染发病率1n 降低儿童中疫苗血清型携带率降低儿童中疫苗血清型携带率7%2n 降低儿童病毒相关肺炎的住院次数降低儿童病毒相关肺炎的住院次数31%3，提，提示在流感大流行预案中的作用示在流感大流行预案中的作用1Kyaw MH, et al. Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. N Engl J Med. 2006; 354:1455-63. 2 Millar EV, et al. CID 2006;43:8-153 Madhi SA. Nat Med. 2004;10:811-813Klugman KP.