可研报告内容

1、可研报告内容3、产品国内、外市场供需情况的现状和主要消费D-对羟基苯甘氨酸是一种用途广泛的医药中间体，外观为白色结晶粉末，可通过化学法和酶法制备，主要用于合成-内酰胺类半合成抗菌素的侧链，是阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢哌酮等药物的重要中间体。仅阿莫西林全球的年需求约3万吨，国内主要用户：联邦制约、石药集团、华北制药集团、哈药、鲁抗等。国内产能约2万吨左右。国内年需求D-对羟基苯甘氨酸约1万吨。 国外用户主要有印度阿拉宾度、DSM 、KANNEK等。 国内外近几年已有的和在建的生产能力、产量情况及变化趋势预测，国内、外近期、远期需要量的预测和消费覆盖面的发展趋势 序号企业名称产量（吨）备注1DSM

2、3500 2KANNEK2000 3中天2000 4鸿安500 已停产5联邦10000 停产6星湖科技不详停产7浙江友邦不详停产8宏源2500停产9横店5000 计划扩产10四通4000 11海德80012浙江云涛不详13江苏海德不详合计4、产品的销售预测、竞争能力和进入国际市场的前景，国内、外产品价格的现状，产品价格的稳定性及变化趋势预测 D-对羟基苯甘氨酸 销售价格约75元/公斤，出口价格 ，由于医保及新农合报销比例提高，预计将提高阿莫西林的用药量，进而拉动 D-对羟基苯甘氨酸的需求，同时由于联邦制约、石药集团的 D-对羟基苯甘氨酸项目停产及国内环保、安全等监管的加强，将进一步增加生产成本

3、，预计价格将稳中有升。 5、产品方案及生产规模5.1产品概述5.1.1.1化学名：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐 英文名：D（-）-p-HYDROXY PHENYL GLYCINE DANE SALT 分子式：C13H14O5NK 分子量：303 CH3 结构式： HO CHNHC=CHCOOCH3 COOK 简称：羟邓盐5.1.1.2理化性质白色或类白色结晶粉末，易溶于水及稀酸、稀碱。5.1.1.3主要用途 主要用于阿莫西林、头孢哌酮等ß-内酰胺类抗生素的合成。5.1.2.1化学名：左旋对羟基苯甘氨酸 英文名：D（-）-p-HYDROXY PHENYL GLYCINE 分子式：C8H9O

4、3N 分子量：167.16 结构式： HO CHCOOH NH2 简称：DPA 或对羟酸5.1.2.2理化性质白色结晶粉末，难溶于水，易溶于稀酸、稀碱。5.1.2.3主要用途 主要用于羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄及其他新型青霉素类抗生素的合成。5.1.3.1化学名： 左旋苯甘氨酸邓钾盐（简称邓盐）英文名： D（-）Phenylglycine & Dane Salt分子式：C14H16O4NK分子量：301.38结构式： 5.1.3.2理化性质白色或类白色结晶粉末，易溶于水及稀酸、稀碱。5.1.3.3主要用途主要用于氨苄西林、头孢氨苄等ß-内酰胺类抗生素的合成。5.1.3,4化学名

5、： 左旋苯甘氨酸甲酯英文名：Methyl D-(-)-4-hydroxy-phenylglycinate分子式：C14H16O4NK分子量：181.1885 结构式： 5.1.3.2理化性质白色或类白色结晶粉末5.1.3.3主要用途主要用于阿莫西林等ß-内酰胺类抗生素的合5.2生产规模及产品方案5.2.1生产规模： 本项目拟建D-对羟基苯甘氨酸系列产品生产线分别生产 ： DL-对羟基苯甘氨酸 3000吨/年 D-对羟基苯甘氨酸 3000吨/年 D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐 3000吨/年 D-对羟基苯甘氨酸甲酯 1000吨/年 D-苯甘氨酸邓钾盐 2000吨/年5.2.2 产品

6、方案： 主要用于国内外阿莫西林、头孢羟氨苄等药品生产厂家的供应。 6、产品现有品种、型号、规格、质量标准情况和用途品种质量标准用途DL-对羟基苯甘氨酸外观类白色用于D-对羟基苯甘氨酸的生产干燥失重25%含量94%D-对羟基苯甘氨酸外观白色或类白色结晶性粉末用于D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐的生产比旋度-156.0°-161.0°含量98.0%干燥失重0.3%碱吸光0.12D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐外 观白色或类白色结晶性粉末用于阿莫西林（化学法）的生产鉴别试验正反应比旋20D-87.0° -89.0°PH8.09.0干燥失重(%)0.25吸收度0.02含量（%）

7、98.5游离对羟基苯甘氨酸（%）0.5D-对羟基苯甘氨酸甲酯外 观白色或类白色结晶性粉末用于阿莫西林（酶法）的生产比旋20D-144.0° -149.0°吸收度0.1干燥失重(%)0.5D-苯甘氨酸邓钾盐外观白色或类白色结晶性粉末用于氨苄西林（化学法）的生产比旋度D20-79.0°-81.0°PH0.4吸收度0.03含量98.5游离苯甘氨酸（%）0.37、产品方案是否符合国家产业政策，行业发展规划、技术政策、产品结构和国家清洁生产的要求 项目属于国家重点支持的高新技术领域中：二、生物与新医药技术（三）、化学药11、手性药物和重大工艺创新的药物及药物中间体

8、；8、原料路线确定、国内、外工艺技术概况及 工艺技术方案的比较和选择理由拆分是D-对羟基苯甘氨酸生产中的关键技术，主要有诱导结晶拆分法、酶拆分法、化学拆分法。 8.1、化学拆分法8.1.1、原理：化学拆分法是广泛使用的一种方法。它是用光学活性的拆分试剂与消旋体反应，利用生成的非对映异构体的物理性质（如溶解度、蒸汽压、吸收系数等）的差异将其进行拆分。常用的拆分剂有酒石酸、3-溴樟脑磺酸等。8.1.2、工艺描述：以3-溴樟脑磺酸做拆分剂为例，利用D,L-HPG 与3-溴樟脑磺酸所成的盐在溶剂中的溶解度不同进行拆分。单程收率为41%，旋光纯度99.99%。总收率为71%77%，纯度为98.4%99%

9、。由于 D-3-溴樟脑磺酸价格昂贵、生产成本高。8.2、诱导结晶拆分法8.2.1、原理：诱导结晶拆分法是利用氨基化合物的旋光异构体，在一定温度时比外消旋体的溶解度小而易于析出的性质，在外消旋体的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体先行析出，借此达到分离目8.2.2、工艺描述：通过苯酚与乙醛酸的缩合反应合成对羟基扁桃酸，再经氨解得到DL-对羟基苯甘氨酸，再采用诱导结晶法，在DL-对羟基苯甘氨酸（两性的氨基酸）的硫酸或者对甲苯磺酸饱和溶液中加入晶种，拆分后精制得D-对羟基苯甘氨酸。D-对羟基苯甘氨酸与乙酰乙酸甲酯溶解于有机溶媒甲醇中，在碱性、回流条件下发生邓氏反应，羰基打开与

10、氨基成键同时脱去一分子水生成D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐。8.2、生物酶拆分法20世纪90年代以来，国外普遍采用生物催化法生产D-对羟基苯甘氨酸，国内也对这种方法进行了深入研究。以对羟基苯海因为底物进行生物催化，在D-海因酶和N-氨甲酰水解酶的作用下，不对称水解开环生成D-对羟基苯甘氨酸。目前国内较先进的生产方法是一菌双酶一步法得到D-对羟基苯甘氨酸。该方法生产条件温和，转化率高，但由于所使用的酶未经固定，提取、回收困难且产品质量不稳定。 三种生产方法各有优势，鉴于诱导拆分工艺具备原料易得、反应条件温和，成本较低，有一定的竞争优势。建议选择诱导结晶拆分工艺。 10、工艺流程和车间（装置）的工艺流程

11、说明附工艺流程图1 产品说明【产品名称】 左旋对羟基苯甘氨酸； D（-）-对羟基苯甘氨酸。（简称DPA）【英文名】 Benzeneacetic acid ， D-(-)-p-Hydroxy Phenylglycine。【结构式】 【分子量及分子式】 分子式C8H9O3N，分子量167 【质量标准】 企业标准名称项目质量标准引用标准DPA外观白色或类白色结晶性粉末Q/HY Z02-2010比旋度-156.0°-161.0°含量98.0%干燥失重0.25%碱吸光0.12可见黑点数6【性状】 白色或类白色结晶性粉末, (c=1mol/LHCL)【用途】 与氢氧化钠、氢氧化钾反应可

12、得到邓钠盐和邓钾盐，后者是制备半合成青霉素（阿莫西林）和头孢类抗生素头孢羟氨苄（商品名欧意）；头孢哌酮等的重要侧链化合物，还可生产羟氨苄唑头孢，头孢罗齐，头孢曲嗪等，因其用途广且合成的医药产品既可注射又可口服，临床疗效优于氨苄西林。2 原料中间体质量标准、包装规格、岗位定员【原采料质量标准】名 称项 目质量标准盐酸QB/HY122010外观无色或淡黄色液体，无机械杂质含量30.0%活性炭QB/HY132010外观黑色粉末或颗粒 、无臭、 无味干重50.0%（湿炭）；90.0%（干炭）吸附值9ml 对甲苯磺酸QB/HY142010外观白色或略带淡灰色针叶状结晶体游离酸含量3.0%磺酸含量90.0

13、%2%水溶液清液体氢氧化钠QB/HY172010外观无色透明液体，无可见杂质含量30.0%水杨醛QB/HY182010外观淡黄色或棕红色透明状液体，不允许有悬浮物含量95.0%DLPAQB/HY242010外观类白色（见实物）干燥失重250%含量94.0%碱溶液无沉淀酸吸收度0.15【包装规格】双层塑料袋（包括双层黑色、双层蓝色、双层黑白色）QB/HY172010外 观质地均匀,无破损尺 寸1150(±50)×640(±5)mm厚 度0.09 mm重 量250（±10）g热合底线宽度8mm静电电压2kv白塑料袋QB/HY172010外 观质地均匀,无破损

14、尺 寸900(±20)×580(±5)mm厚 度0.09 mm重 量90（±5）g热合底线宽度8mm静电电压2kv牛皮纸袋QB/HY252010外 观质地均匀,无破损尺 寸长a 950(±20)mm 宽b 550(±10)mm宽c 折后的宽度455(±10)mm重 量170（±10）g【岗位定员】岗位名称岗位定员岗位名称岗位定员岗位名称岗位定员拆分134消旋21纯化17脱盐16脱盐烘料8结盐29回收21机修21管理人员113 工艺过程3.1 拆分岗位3.1.1 岗位设备流程及岗位工艺流程3.1.1.1 岗位设备流程

15、3.1.2 岗位化学反应3.1.3 岗位定员：134人3.1.4 投料顺序压母液 升温 投料 测旋光 调旋光 降温 测旋光 分离3.1.5 反应过程工艺控制使用压空系统，将母液压入投料罐中。根据上批出料量进行投料，检测母液旋光度，选取左拆物料或右拆物料投入。升温溶解后补加晶种，保温充分反应后降温。当出现晶体时，开始关闭循环水，使用离心机进行固液分离。分离完毕将母液压回反应罐，固体物料转入下一工序。3.2 纯化岗位3.2.1 岗位设备流程及岗位工艺流程图3.2.1.1 岗位设备流程3.2.2 岗位化学反应3.2.3 岗位定员：17人。3.2.4 投料顺序饮用水左拆3.2.5 反应过程工艺控制按比

16、例将水、左拆依次投入投料罐中。用蒸汽升温至90-95，保温30min左右，降温进行物料分离。将料液压入该反应罐内，母液套用两次，回收处理。3.3 消旋岗位3.3.1 岗位流程3.3.2 岗位化学反应3.3.3 岗位定员：213.3.4 投料顺序投料顺序：饮用水（母液）右拆SAD 3.3.5 反应过程工艺控制将右旋体溶解在一定量饮用水中，加入催化剂，升温至105115左右进行高温回流，反应完毕进行蒸馏回收催化剂，待催化剂回收完成。使用循环水系统降温，进行离心分离，固体物料转入下一工序，液体利用压空压入反应罐。3.4 脱盐岗位3.4.1 岗位流程3.4.2 岗位化学反应3.4.3 岗位定员：24人

17、3.4.4 投料顺序饮用水 精品DPAB 活性碳 过压滤器 结晶罐 调碱 分离 烘料 3.4.5 反应过程工艺控制将水、精品DPAB依次投入反应罐，利用蒸汽系统升温至85-95，加入活性碳保温使固体物质完全溶解脱色，将料液用压空从投料罐中通过压滤器压至结晶罐中，过滤活性碳及固体不溶物。自液碱高位槽将液碱经管路放入结晶罐，调节体系PH 值。搅拌降温进行固液分离，固体烘干包装，液体转入结盐岗位回收利用。3.5 结盐岗位3.5.1 岗位流程3.5.2 岗位化学反应3.5.3 岗位定员：29人。3.3.5 投料顺序浓缩脱母盐酸DLPA升温保温降温分离母液浓缩3.5.6 反应过程及工艺控制将脱盐母液压到

18、结盐一次浓缩罐内进行浓缩，浓缩到一半时（搅拌上有液位指示卡），停止浓缩，利用泵将浓缩好的脱盐母液打到一次反应罐中，自盐酸高位槽将盐酸经管路放入到已压脱母的罐内。搅拌1520min后，加入DLPA，加热反应。当温度升温至95100后，保温2030min，降温至2030左右分离，滤液（母液）浓缩到1/22/3时，降温分离出结盐二次。滤出的母液继续浓缩至1/2时，抽入到三次结晶罐中。降温至30左右，分离出结盐三次。4 经济指标4.1 经济指标（单耗）：原材料名称单位单耗定额DLPAkg/kgDPA1.205对甲苯kg/kgDPA0.23盐酸kg/kgDPA1.05液碱kg/kgDPA1.10SADk

19、g/kgDPA0.017EDTA-2Nakg/kgDPA0.004硅藻土kg/kgDPA0.004活性碳kg/kgDPA0.024.2 动力消耗指标：水 0.0146 Kg /Kg 电 0.2330 Kg /Kg 汽 3.3524 Kg /Kg5 物料平衡收率计算：5.1 生产过程收率计算：DPA 重量收率：38.5%（对DLPA） 产出DPA干重- ×100%投入DLPA干重合格范围38.5% ±5%5.2 包装岗位物料平衡计算公式内包品重+余料重+地角粉量+取样量- ×100%包装前前物料重 合格范围：98%100% 5.3 包材平衡计算公式使用数+残损数+剩

20、余数-×100%内包材领用数合格范围：100%1 产品说明【产品名称】 左旋对羟基本苯甘氨酸邓钾盐（简称羟邓盐）【英文名】 D(-)-2P-HYDROXY PHENYLGGLYCINE Dane salt【结构式】【分子量及分子式】 303.3，C13H14O5NK【质量标准】 企业标准项 目质 量 指 标优级品合格品外 观白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末鉴别试验正反应正反应左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐的质量分数（%）， 98.598.5比旋光度D20-87.0°-89.0°-86.0°-89.0°pH值8.09.08.09.0干燥失重

21、的质量分数（%），0.250.30吸光度（50g/L）， 0.0120.030水溶解性可见黑点个数10个可见黑点个数10个游离对羟基苯甘氨酸（%），0.50.5【性状】 白色或类白色结晶性粉末。【用途】 合成-内酰胺类、半合成抗菌素的侧链，用于羟氨苄青霉素（俗称阿莫西林）、头孢哌酮、头孢拉啶、头孢罗奇等抗生素类药物的重要中间体。2 原料中间体质量标准、包装规格、岗位定员【原采料质量标准】名 称项 目质量标准碳酸钾钾QB/HY052010（抽检项，每换一个新的厂家或同一厂家连续供货3次抽检一次）外观白色片状或块状含量90.0%铁（抽检）0.05%工业甲醇QB/HY092010外观无色透明液体，无

22、可见杂质水份0.10%高锰酸钾试验5min小试验证合格（101车间）工业乙酰乙酸甲酯QB/HY102010外观无色至微黄色澄清液体含量99.0%水分0.2%密度20，g/cm31.0701.080小试验证合格DPA（外采）QB/HY232010外观白色或类白色结晶或粉末比旋D20-156.0° -161.0°干燥失重0.5%碱吸收度0.12含量98.0%【包装规格】名称项目质量标准包装纸袋QB/HY25-2010外观质地均匀，无破损尺寸长：950±20毫米宽：550±10毫米内折后的宽度：455±10毫米重量170±10克塑料袋(双层

23、) QB/HY35-2010外观质地均匀，无破损尺寸1150（±50）*640（±5）毫米重量125（±10）克厚度0.09毫米产品标签QB/HY26-2010外观质地均匀，无破损；字迹端正清晰，无墨迹尺寸长：230（±2）毫米，宽：120±2毫米粘度实验合格包装纸箱QB/HY38-2010外观箱体无明显外观缺陷，箱体内外清洁，无污迹内径长：350（±5）毫米宽：350（±5）毫米高：460（±5）毫米重量1.4±0.1g铝箔袋QB/HY34-2010外观质地均匀，无破损尺寸（外径）980*600（

24、77;10 ）毫米厚度0.1毫米单层黑膜QB/HY35-2010重量140±10g3 工艺过程3.1 岗位工艺与设备流程甲醇加乙酰乙酸甲酯烘干分离投料DPAKB 回流 降温 包装母液处理一次母液 3.2岗位化学反应3.3 基本反应过程及工艺控制： 使用真空系统将乙酰乙酸甲酯抽到高位槽，开启甲醇打料泵向罐内打入规定量甲醇，搅拌条件下加入KB、DPA，利用蒸汽系统开始升温，50-55缓慢加入乙酰乙酸甲酯控制反应速度，加入完毕继续回流至规定时间。盐水系统降温离心分离。湿料经干燥包装入库。3.4 岗位定员合成8分离16母液处理4烘干243.5 投料顺序甲醇 KB DPA 二次结晶 乙酰乙酸甲

25、酯3.6 反应过程工艺控制3.6.1 投料：将碳酸钾、DPA、二次结晶。投入甲醇中搅拌升温至50-55后，加入乙酰乙酸甲酯。3.6.2 回流：加完乙酰乙酸甲酯后，升温到60-68充分回流使反应进行完全。3.6.3 降温：降温分离晶体与母液。3.6.4 离心分离：将物料分离后，分别用甲醇将物料冲洗两次，再甩干至规定时间。3.6.5 一次母液处理原理是：在常压下将母液蒸馏，蒸出的甲醇再经过精馏回收利用，母液经过浓缩后降温，离心分离后得到二次结晶。母液蒸馏回收，残液交环保部处理。3.6.6 成品干燥：闪蒸干燥器，经干燥工序后，干燥失重0.30%。4 经济指标4.1 经济指标原材料名称单位单耗定额DP

26、Akg/kg0.578乙酰乙酸甲酯kg/kg0.434碳酸钾kg/kg0.240甲醇kg/kg0.1204.2 动力消耗指标 水 0.24 Kg/Kg 电 0.19 Kg/Kg汽 7.04 Kg/Kg5 物料平衡收率计算5.1 生产过程收率计算：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐重量收率：要求173%（对DPA） 产出羟邓盐干重- ×100%投入DPA干重合格范围173% ±2%5.2 包装岗位物料平衡计算公式内包品重+余料重+地角粉量+取样量- ×100%包装前物料重 合格范围：98%100%5.3 包材平衡计算公式使用数+残损数+剩余数- ×100% 内包材领

27、用数合格范围：100%1 产品说明【产品名称】 左旋苯甘氨酸邓钾盐（简称邓盐）【英文名】 D（-）Phenylglycine & Dane Salt【结构式】 【分子量及分子式】 C14H16O4NK，分子量301.38【质量标准】 企业标准，Q/01HYC04-2010项目质量指标外观白色或类白色结晶性粉末鉴别符合要求比旋度D20-78.0°-81.0°PH，9.510.5水分（%），0.50吸收度， 0.04含量（%），98.5【性状】 白色或类白色粉末【用途】 合成半合成青霉素和头孢菌素的中间体，用于制造氨苄青霉素，头孢氨苄等。2 原料中间体质量标准、包装规格

28、、岗位定员【原采料质量标准】名 称项 目质量标准KB盐QB/HY272010外观白色粉状或颗粒状含量99.0%灼烧失量0.05%铁0.001%异丙醇QB/H Y302010外观透明液体，无机械杂质水分0.20%含量99.5%小试验证合格工业乙酰乙酸乙酯QB/HY312010外观无色透明或略带微黄色含量99.0%水分0.20%密度20，g/cm31.0201.030小试验证合格左旋苯甘氨酸QB/HY322010外观白色结晶性粉末比旋D20 -157.0°水分0.20%含量98.5%吸光度0.03【包装规格】项 目质 量 标 准外 观质地均匀,无破损尺 寸长a 950(±20)

29、mm 宽b 550(±10)mm宽c 内折后的宽度455(±10)mm重 量170（±10）g【产品标签质量标准】产品标签（QB/HY28-2006）外观质地均匀，无破损；字迹端正清晰，无墨迹尺寸长：230（±2）毫米，宽：120±2毫米粘度实验合格3 工艺过程3.1 岗位工艺与设备流程异丙醇加乙酰乙酸乙酯投料KB成品分离 回流、采出 降温取样D-酸一次母液烘干 3.2岗位化学反应3.3 基本反应过程及工艺控制： 按照真空泵标准操作规程用真空系统将乙酰乙酸乙酯抽到高位槽，开启异丙醇打料泵向罐内打入异丙醇，搅拌条件下加入KA、D-酸，利用蒸汽系统

30、升温，加入乙酰乙酸乙酯，加入完毕继续回流至规定时间，降温至规定温度，离心分离。固体湿料在双锥干燥器中干燥并称量包装入库。3.5 岗位定员：23人。3.6 投料顺序异丙醇 KA D-酸 乙酰乙酸乙酯3.7 反应过程工艺控制3.7.1 投料：将KA、D-酸投入异丙醇中搅拌升温至70-80后完全溶解后，加入乙酰乙酸乙酯。迅速升温至回流。回流 保温 过滤 降温：降温至30±5。3.7.2 离心分离：将物料分离1分钟后，分别用异丙醇将物料冲洗两次，再甩干，约12-15分钟。3.7.2.1 一次母液处理原理是：在常压下将母液蒸馏，蒸出的异丙醇再经过精馏回收利用，母液经过浓缩后降温，离心分离后得到

31、二次结晶。3.7.2.2 二次母液处理原理同一次母液，回收异丙醇。3.7.2.3 残夜交环保处理。4 经济指标4.1 经济指标原材料名称单位单耗定额苯甘氨酸kg/kg0.525乙酯kg/kg0.490氢氧化钾kg/kg0.216异丙醇kg/kg0.180环己烷kg/kg0.0174.2 动力消耗指标水 0.49 Kg/Kg 电 0.85 Kg/Kg汽 17.2 Kg/Kg5 物料平衡收率计算5.1 生产过程收率计算：左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐重量收率：要求190-191%（对左旋苯甘氨酸） 产出邓盐干重- ×100%投入左旋苯甘氨酸重量合格范围190% ±3%5.2 包装岗位

32、物料平衡计算公式内包品重+余料重+地角粉量+取样量- ×100%包装前物料重 合格范围：98%100%5.3 包材平衡计算公式使用数+残损数+剩余数-×100% 内包材领用数合格范围：100%1 产品说明【产品名称】 对羟基苯甘氨酸（简称DLPA）【英文名】 2P-HYDROXY PHENYLGGLYCINE 【结构式】 【分子量及分子式】 分子式C8H9O3N，分子量167 【质量标准】项目外购质量标准自产质量标准 依据标准外观类白色（见实物）类白色（见实物）Q/HY Z04-2010干燥失重20%25%含量92%95%【性状】 白色或类白色结晶性粉末, (c=1mol/LHCL)【用途】 合成DPA的原料。2 原材料质量标准、包装规格、岗位定员【原料中间体质量标准】名 称项 目质量标准乙醛酸QB/HY012010（抽检项，每换一个新的