上海交通大学遗传学课件

1、biochemical genetic disorders第八章第八章 生化遗传病生化遗传病 garrod(1899)提出先天性代谢差错提出先天性代谢差错的概念的概念 pauling(1949)提出分子病的概念提出分子病的概念 遗传方式大多数为遗传方式大多数为ar ,少数为少数为xr,极少数为极少数为ad一、珠蛋白生成障碍综合征一、珠蛋白生成障碍综合征(血红蛋白病与地中海贫血）血红蛋白病与地中海贫血）二、血友病二、血友病三、酶蛋白病三、酶蛋白病四、受体蛋白病四、受体蛋白病五、膜转运载体蛋白病五、膜转运载体蛋白病（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制1 1、

2、血红蛋白分子结构及其类型、血红蛋白分子结构及其类型2 2、珠蛋白基因和珠蛋白基因和珠蛋白基因的结构珠蛋白基因的结构3 3、珠蛋白肽链的发育演变、珠蛋白肽链的发育演变一、珠蛋白生成障碍综合征一、珠蛋白生成障碍综合征（血红蛋白病与地中海贫血）（血红蛋白病与地中海贫血）1 1、血红蛋白分子结构及其类型、血红蛋白分子结构及其类型hb (hemoglobin)=2 2( (非非）2 22 2、珠蛋白基因和珠蛋白基因和珠蛋白基珠蛋白基因的结构因的结构3 3、珠蛋白肽链的发育演变、珠蛋白肽链的发育演变 1、血红蛋白结构变异型血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制）血红蛋白结构变异的机制单个碱基变换

3、单个碱基变换(single base substitution) (single base substitution) 错义突变错义突变(missense mutation)(missense mutation)如：如：hb s (hb s (6 6谷谷缬缬） hb a hb a 链第链第6 6位密码子位密码子 hb s hb s 链第链第6 6位密码子位密码子 gaa(gag) ggaa(gag) gt ta(ga(gt tg)g)如：如： hb gchinese (2020谷谷谷胺谷胺） hb a hb a 链链3030位密码子位密码子 hb gchinese 链链3030位密码子位密码子

4、 gaa(gag) gaa(gag) c caa(aa(c cag)ag) （二）血红蛋白的异常（二）血红蛋白的异常无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)如如hb mckees rorkshb mckees rorks链链145145位密码子位密码子 终止密码子终止密码子 uauau u ua uaa a终止密码突变终止密码突变如如hb constant spring 简称简称hb cs,基因的第基因的第142位终止密码发生了突变位终止密码发生了突变终止密码终止密码 谷氨酰胺密码谷氨酰胺密码 uaa(142) caa直到直到173位位才出现

5、下一个终止密码才出现下一个终止密码, , 链延长到链延长到172个个氨基酸氨基酸密码子缺失或插入密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如如: hb lyon 1717赖赖0,180,18缬缬 00 hb grady 116-118116-118插入谷插入谷苯丙苯丙苏苏 hb leidon 6 6谷谷00 移码突变移码突变 (frame-shift mutation)插入或缺失的碱基不是插入或缺失的碱基不是3的倍数的倍数, ,造成突变造成突变部位以后的密码子均要发生改变部位以后的密码子均要发生改变, ,导致移导致移码突变。码突变。如：如：hb tak的的基因第基

6、因第146-147密码子之间密码子之间插入插入ac 终止密码终止密码 146 147 苏氨酸苏氨酸cac插入插入ac uaa cac-acu-aa.融合基因（联接基因融合基因（联接基因）(fusing gene)二种非同源基因的部分片段拼接二种非同源基因的部分片段拼接, ,称为融合称为融合基因。基因。血红蛋白变异体功能的改变血红蛋白变异体功能的改变 溶解度降低溶解度降低 hb s 不稳定血红蛋白不稳定血红蛋白 hb zurich o2 的亲和力增高的亲和力增高 hb chesapeake o2的亲和力降低的亲和力降低 hb kansas 形成高铁血红蛋白形成高铁血红蛋白 hb m boston

7、 合成速率降低合成速率降低 hb cs （2 2）血红蛋白结构变异的遗传）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现效应和临床表现主要临床症状主要临床症状: : 溶血性贫血溶血性贫血 紫绀紫绀 红细胞代偿性增多红细胞代偿性增多病例：病例：a）镰状细胞贫血）镰状细胞贫血 (sickle cell anemia) 即即hb s病病 发病原理发病原理: 6 6谷谷缬缬 ss hb s/s 正常：正常：cct-gag-gag hb s : cct-gtg-gag 临床特征：严重溶血性贫血临床特征：严重溶血性贫血 脾肿大脾肿大 血管阻塞危象血管阻塞危象 剧烈疼痛剧烈疼痛- -不通则痛不通则痛 遗传方式：遗传方

8、式：arb)hbc病病 发病原理发病原理: 6 6谷谷赖赖 cc hbc 临床特征：轻度溶血性贫血临床特征：轻度溶血性贫血 可伴有脾肿大可伴有脾肿大 遗传方式：遗传方式：arc c）hb m遗传性高铁血红蛋白血症遗传性高铁血红蛋白血症 发病机理：发病机理：hb m boston ( 58组组酪酪) ) 临床特征：紫绀临床特征：紫绀 继发性红细胞增多继发性红细胞增多 遗传方式：遗传方式：add）hb bristol不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病 发病机理：发病机理：hb bristol 67缬缬天天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成形成heinz小体小体 临

9、床症状：先天性溶血性贫血临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大黄疸、肝脾肿大 遗传方式：遗传方式：ad2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）（地中海贫血）1 1） 珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a a）缺失型）缺失型（b b）突变型）突变型2 2） 珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a a）缺失型）缺失型（b b）突变型）突变型1) 1) 珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血综合征 hb barts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -) (

10、- -/- -) 0珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血综合征发病机理：发病机理：hb barts 4 临床症状：临床症状：胎儿严重水肿，导胎儿严重水肿，导致自发性流产或出致自发性流产或出生后不久死于严重生后不久死于严重水肿。水肿。 遗传方式：遗传方式：adad+珠蛋白生成障碍性贫血综合征珠蛋白生成障碍性贫血综合征hb h病病 (- -/-)hb h(4)达达4 30% 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大肿大珠蛋白生成障碍性贫血性状珠蛋白生成障碍性贫血性状 (- -/或或-/-) 轻度小细胞性贫血轻度小细胞性贫血珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带

11、者珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(/-) 无临床症状无临床症状2 2） 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 重型重型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血( (cooley贫血贫血) () (地地/地地) ) 临床特征：临床特征： 半周岁时出现贫血，肝脾肿大半周岁时出现贫血，肝脾肿大 特殊面容特殊面容: :大头、颧骨突出、塌鼻梁、大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿眼距过宽、脸浮肿 遗传方式：遗传方式：arar 中间型中间型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 轻度贫血，无明显临床症状。约半数轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。病例有轻度到中度的脾肿大。

12、轻型轻型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 一般无任何临床症状一般无任何临床症状二、血友病二、血友病（一）血友病（一）血友病a (hemophilia a) 发病机理：缺乏凝血因子发病机理：缺乏凝血因子viii，即抗血，即抗血友病球蛋白友病球蛋白 (antihemophilic globulin, ahg) ahg基因位于基因位于xq28近侧，长近侧，长186kb,有有26个外显子，编码个外显子，编码ahg 2,332个氨基酸。个氨基酸。 临床特征：反复自发性或在轻微损临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜

13、、位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。致关节积血。 遗传方式：遗传方式：xrxr 治疗方法：替代疗法治疗方法：替代疗法（二）血友病（二）血友病b (hemophilia b) 发病机理：缺乏凝血因子发病机理：缺乏凝血因子ix（即血浆凝（即血浆凝血活酶成分血活酶成分 (plasma thromboplastin component,ptc) ptc基因于基因于xq27，长，长34kb,有有8个外显子，个外显子，编码编码ptc 415个氨基酸。个氨基酸。 临床特征：同血友病临床特征：同血友病a 遗传方式：遗传方式：xr 治疗方法：

14、替代疗法，基因治疗治疗方法：替代疗法，基因治疗三、酶蛋白病三、酶蛋白病（一）氨基酸代谢病（一）氨基酸代谢病（二）糖代谢病（二）糖代谢病（三）嘌呤代谢病（三）嘌呤代谢病（四）药物遗传（四）药物遗传（一）氨基酸代谢病（一）氨基酸代谢病1、苯丙酮尿症、苯丙酮尿症(phenylketonuria,pku)经典型经典型 发病机理发病机理:缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定该基因定位于位于12q22-q24.1 临床特征临床特征:(1)智力发育落后智力发育落后(2)肤色和发色浅淡肤色和发色浅淡(3)汗液和尿液中散发鼠臭味汗液和尿液中散发鼠臭味(4)锥体外系症状锥体外系症状,肌张力增高肌张力增高

15、(5)骨骼发育落后骨骼发育落后,门齿稀疏门齿稀疏(6)呕吐呕吐 遗传方式遗传方式:ar 治疗方法：新生儿筛查早发现，低治疗方法：新生儿筛查早发现，低苯丙氨酸饮食早治疗苯丙氨酸饮食早治疗恶性型恶性型 发病机理发病机理:缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于定位于4p15.1-16.1 治疗方法：替代疗法治疗方法：替代疗法3 3、眼皮肤白化症、眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism) 发病机理：缺乏酪氨酸酶发病机理：缺乏酪氨酸酶 该基因定位于该基因定位于11q14-q21 临床特征：皮肤白皙临床特征：皮肤白皙 毛发色浅毛发色浅 羞明、斜视羞明、斜视 遗传方

16、式：遗传方式：ar（二）糖代谢病（二）糖代谢病1 1、半乳糖血症、半乳糖血症(galactosemia) 发病机理：发病机理：经典型经典型 i i型型 缺乏半乳糖缺乏半乳糖-1-1-磷酸尿苷磷酸尿苷 转移酶，该基因定位于转移酶，该基因定位于9p139p13非经典型非经典型 iiii型型 缺乏半乳糖激酶，该基因定位缺乏半乳糖激酶，该基因定位 于于17q21-q22 17q21-q22 iii iii型型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异表异 构酶构酶 临床特征：临床特征：（1）呕吐、拒食、腹泻、脱水、烦躁）呕吐、拒食、腹泻、脱水、烦躁不安不安（2）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水

17、）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水（3）白内障）白内障(cataract)（4）智力障碍）智力障碍 遗传方式：遗传方式：ar3 3、粘多糖累积症、粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,mps)粘多糖粘多糖= =蛋白质蛋白质+ +氨基多糖氨基多糖（1 1）mps-imps-i型型a)mps-i-ha)mps-i-h型型(hurler(hurler综合征）综合征） 发病机理：缺乏发病机理：缺乏-l-l-艾杜糖苷酸酶，该基艾杜糖苷酸酶，该基因定位于因定位于4p16.34p16.3 临床特征：临床特征： (1)(1)渐进性智力发育不全渐进性智力发育不全 (2)(2)特殊面容特殊面容 (3

18、)(3)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手 (4)(4)肝脾进行性肿大肝脾进行性肿大 (5)(5)角膜混浊角膜混浊 (6)(6)其他症状其他症状: :脐疝、心脏杂音脐疝、心脏杂音 遗传方式：遗传方式：ararb)mps-i-s型型(scheie综合征）综合征） 发病机理：缺乏发病机理：缺乏-l-艾杜糖苷酸酶，艾杜糖苷酸酶，该基因定位于该基因定位于4p16.34p16.3 临床特征：临床特征： 同同mps-i-h型，但症状较型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒轻，可无明显的智力低下和侏儒 遗传方式：遗传方式：arc)mpsi-h/i-s型型(hurler/scheie综

19、合征）综合征）i-h/i-s复合杂合子复合杂合子(double heterozygote)：两个不同的突变（致病）的等位基因构成两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。的基因型。 发病机理：缺乏发病机理：缺乏-l-艾艾杜杜糖苷酸酶糖苷酸酶 临床特征：临床特征： 症状介于症状介于mps-i-h型和型和mps-i-s型之间型之间 遗传方式：遗传方式：ar（2）mps-ii型型(hunter综合征）综合征） 发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于酯酶，该基因定位于xq27.3-q28 临床特征临床特征: (1)特殊面容特殊面容 (2)骨骼畸形骨骼畸形

20、,身材矮小身材矮小 (3)肝脾肿大肝脾肿大 (4)无角膜混浊或较轻微无角膜混浊或较轻微 (5)ii-a型有智力落后，型有智力落后，ii-b型无智力落后型无智力落后 遗传方式：遗传方式：xr（3）mps-iv型型(ar)（4）mps-vi型型(ar)（三）嘌呤代谢病（三）嘌呤代谢病自残综合征自残综合征(lesch-nyhan syndrome) 发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于糖基转移酶，该酶基因定位于xq26-q27xq26-q27 临床特征：临床特征： (1)(1)强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）强迫性自残行为（咬嘴唇和手指） (2

21、)(2)大脑瘫痪大脑瘫痪 (3)(3)智力障碍智力障碍 (4)(4)痛风性关节炎痛风性关节炎 遗传方式：遗传方式：xrxr（四）药物遗传（四）药物遗传g-6-pd缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病）药物性溶血、蚕豆病） 发病机理：葡萄糖发病机理：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏 临床特征：溶血症状。可分为三型：临床特征：溶血症状。可分为三型： (1)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。小时内死亡。(酶酶活性小于正常的活性小于正常的10%) (2)轻型：头

22、痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 (酶活性酶活性相当于正常的相当于正常的10%-60%) (3)顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为无血红蛋白尿。所以不被诊断为g-6-pd缺缺乏症，易被忽视。乏症，易被忽视。 (酶活性大于正常的酶活性大于正常的60%) 遗传方式遗传方式:不完全不完全xd遗传（遗传（xr)可诱发可诱发g-6-pd缺乏者发生溶血的药物缺乏者发生溶血的药物1抗疟药抗疟药4磺胺类药物磺胺类药物 伯氨喹啉伯氨喹啉(primaqu

23、ine) 氨苯磺胺氨苯磺胺(sulfanilamide, aminobenzensulfonamide) 扑疟喹啉扑疟喹啉(pamaquine,plasmaquine) 磺胺吡啶磺胺吡啶(sulfapyridine) 戊氨喹啉戊氨喹啉(pentaquine) 磺胺异恶唑磺胺异恶唑(sulfisoxazole) 杀疟喹啉杀疟喹啉(quinocide) 磺胺甲氧吡嗪磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine, salfalene) 奎尼丁奎尼丁(quinidine) 磺胺醋酰磺胺醋酰(sulfacetamide) 喹喹 宁宁(quinine) 水扬酸偶氮磺胺吡啶水扬酸偶氮磺胺吡啶(sa

24、licylazosulfapy- ridine2解热镇痛药解热镇痛药5砜类药物砜类药物 乙酰水扬酸乙酰水扬酸(acetylsalicylic acid, aspirin) 氨苯砜氨苯砜(dapsone,diaminodiphenylsulfone) 乙酰苯胺乙酰苯胺(acetylphenylamine) 硫氧二砜硫氧二砜(sulfoxone) 非那西汀非那西汀(phenacetin,acetophenetidin)6其他其他 安替比林安替比林(antipyrine) 萘萘(naphthalene) 氨基比林氨基比林(aminopyrine,pyramidon) 苯肼苯肼(phenylhydra

25、zine)3呋喃类药物呋喃类药物 水扬酰胺水扬酰胺(salicylamide) 呋喃丹啶呋喃丹啶(furadantin,furantoin) 二巯基丙醇二巯基丙醇(2,3-mercaptopropanol) 呋喃西林呋喃西林(furacilin,furacin) 氯霉素氯霉素(chloramphenicol) 呋喃唑酮呋喃唑酮(furaxone) 维生素维生素 k（vitamin k） 呋喃它酮呋喃它酮(furaltadone) 蚕豆素蚕豆素(favisin)四、受体蛋白病四、受体蛋白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia) 发病机理：低密度脂蛋白发病机理：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,ldl)受体缺陷，受体缺陷，该受体基