细菌耐药性与生素使用

1、细菌的耐药性与抗生素合理使用 几个病例几个病例 说明细菌的耐药现状与治疗的说明细菌的耐药现状与治疗的关系关系mrsa感染重症肺炎女，女，1818岁，因重症肺炎，感染性休克入院。岁，因重症肺炎，感染性休克入院。给予泰能给予泰能1.5g1.5g日，治疗日，治疗3 3天体温仍在天体温仍在3939一一4040改用稳可信改用稳可信1g1g日治疗日治疗3 3天，血药浓度天，血药浓度5mg/l5mg/l。体温未降，体温未降，x x片两肺炎症较前加重，故又改用泰片两肺炎症较前加重，故又改用泰能上能能上能2 2一一3g3g日治疗，仍无效。转入日治疗，仍无效。转入icuicu。痰培养提示痰培养提示mrsamrsa

2、感染，改用稳可信感染，改用稳可信2g2g日治疗日治疗7 7天，体温下降，病情缓解。（血药谷浓度天，体温下降，病情缓解。（血药谷浓度5 5一一10ug10ugmlml）。）。肾移植病人肠球菌菌血症 肾移植后肾移植后4 4个月，发热，入院。个月，发热，入院。全身支持疗法，全身支持疗法，抗病毒治疗，并抗病毒治疗，并用泰能甲硝唑等，略有好转。用泰能甲硝唑等，略有好转。 1010天后又发热，同时痰分泌物培养为天后又发热，同时痰分泌物培养为-溶血链溶血链球菌球菌，改用头孢哌酮改用头孢哌酮/ /舒巴坦，舒巴坦，无明显好转。无明显好转。 血培养血培养2 2次报次报“ -“ -溶血链球菌溶血链球菌”， 改用哌拉

3、西林改用哌拉西林/ /他唑巴坦氨曲南甲硝唑。他唑巴坦氨曲南甲硝唑。 而后渐发展为而后渐发展为mofmof，疑，疑“ -“ -溶血链球菌溶血链球菌”为肠为肠球菌，建议万古霉素两性霉素球菌，建议万古霉素两性霉素b b头孢哌酮头孢哌酮/ /舒舒巴坦巴坦。当夜死亡。当夜死亡。 第二天报告，第二天报告，但对万古霉素，但对万古霉素敏感。敏感。mrsa肺炎反复发作患者男性，18岁，入院前半月在河中划破脚，一周前畏寒，发热、咳嗽、咳痰。入院后全胸x片显示为二侧肺炎。痰培养提示“mrsa”对万古敏感，对丁胺卡那中敏，舒普深中敏。万古霉素治疗一周，体温渐正常，但胸片仍提示少量阴影没有吸收。故给予丁胺卡那和氧氟沙星

4、继续抗炎。住院12天出院。出院后5天再次发热、畏寒。故又收入院。 x片仍显示为二侧肺炎。 抗生素的辉煌与耐药悲剧抗生素的辉煌与耐药悲剧 抗菌素的分类及作用机制抗菌素的分类及作用机制 细菌的耐药机制与耐药现状细菌的耐药机制与耐药现状 感染的机制与医院感染及医院感染的控制感染的机制与医院感染及医院感染的控制 抗生素管理与临床应用现状剖析抗生素管理与临床应用现状剖析优化策略优化策略(管理和学术管理和学术)概要概要terminology chemotherapy: the use of drugs to treat a disease antimicrobial drugs: interfere wi

5、th the growth of microbes within a host antibiotic: substance produced by a microbe that, in small amounts, inhibits another microbe selective toxicity: a drug that kills harmful microbes without damaging the host 抗感染性疾病抗感染性疾病治疗史构成了人类治疗史构成了人类医学史近半个世纪医学史近半个世纪以来的重要组成部以来的重要组成部分，而且仍将是现分，而且仍将是现代医学发展的重要代医

6、学发展的重要内容。内容。 但是但是. .抗生素的辉煌与耐药悲剧“磺胺磺胺”开创化学治疗时代开创化学治疗时代 2020世纪，不少致病的世纪，不少致病的“罪魁祸首罪魁祸首”细菌在高倍数的显微镜下原形毕露。细菌在高倍数的显微镜下原形毕露。 德国化学家格哈德德国化学家格哈德杜马克也开始了杜马克也开始了寻找细菌寻找细菌“克星克星”的工作。他整日泡在实的工作。他整日泡在实验室里，夜以继日地进行筛选工作。验室里，夜以继日地进行筛选工作。 终终于寻找到了具有杀菌作用的红色染料于寻找到了具有杀菌作用的红色染料“百浪多息百浪多息”。青霉素的发明青霉素的发明19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素 标志

7、着人类进入标志着人类进入抗生素抗生素时代时代1941年年 pfizer公司响应美国政府的号召，开始大量生产青霉素公司响应美国政府的号召，开始大量生产青霉素抗菌药物 “大爆发” 时间时间种类种类名称名称1907磺胺百浪多息，磺胺嘧啶1929青霉素类青霉素g,氨苄青霉素 1944氨基苷类链霉素、庆大霉素1947氯霉素类氯霉素1948四环素类金霉素、土霉素1952大环内酯类红霉素、阿奇霉素6070年代-内酰胺、喹诺酮类头孢菌素、诺氟沙星现在在临床上常用的现在在临床上常用的抗菌药抗菌药有有200多多种，种类每年还在递增种，种类每年还在递增图图 19001994年美国感染病所致死亡的变迁年美国感染病所致

8、死亡的变迁 0204060801001201401601802001900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990缺乏有效的治疗增加死亡率缺乏有效的治疗增加死亡率社区获得性肺炎死亡率耐药问题接踵而至19401940年，青霉素进入临床年，青霉素进入临床所有金葡球菌均对其敏感所有金葡球菌均对其敏感19421942年年报道对青霉素耐药的金葡菌报道对青霉素耐药的金葡菌19441944年，年，kirbykirby从从7 7株耐青霉株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶素金葡菌中提取出青霉素酶随着青霉素的广泛使用，金葡随着青霉素的广泛使用，金葡菌的耐药性迅速增加

9、菌的耐药性迅速增加19611961年，甲氧西林进入临床年，甲氧西林进入临床不久之后报告出现不久之后报告出现mrsamrsa万古霉素对万古霉素对mrsamrsa敏感敏感2020世纪世纪9090年代末期，对万古霉年代末期，对万古霉素敏感性降低的金葡菌的报告素敏感性降低的金葡菌的报告20022002年以来美国已先后报道年以来美国已先后报道3 3株株对万古霉素完全耐药的金葡菌对万古霉素完全耐药的金葡菌community-acquired shigella n.gonorrhea h.influenzae m.catarrhalis s.pneumoniaehospital-acquired s.aur

10、eus gram negative rods enterobacteriaceaemrsavreesbl1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000emergence of antibiotic resistant bacteria prsp美国医院感染中美国医院感染中mrsa的检出率的检出率 1975 - 1997yearmrsa % 耐药菌迅速蔓延mrsa: 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌vre: 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌fqrp:耐喹诺酮的铜绿假单胞菌耐喹诺酮的铜绿假单胞菌s. pneumoniae: prevalence of

11、penicillin- intermediate and -resistant strainssw usa12% 28%ne usa10% 20%brazil29% 1%mexico27% 25%south africa55% 25%saudi arabia44% 18%hong kong6% 74%pen-i (penicillin mic 0.121 g/ml)pen-r (penicillin mic 2 g/ml)the alexander project 1999, smithkline beecham data on file23s. pneumoniae: prevalence

12、of macrolide-resistant strainssw usa34%ne usa25%brazil4%mexico22%south africa23%saudi arabia18%hong kong82%macrolide resistance defined as erythromycin mic 1 g/mlthe alexander project 1999, smithkline beecham data on file美国美国nhsnnhsnjan.06jan.06oct.07 oct.07 icuicu插管相关感染病原体耐药性插管相关感染病原体耐药性细菌种类抗菌药物耐药率

13、%金黄色葡萄球菌苯唑西林56.2屎肠球菌万古霉素80.0氨苄西林90.4粪肠球菌万古霉素 6.9氨苄西林 3.8铜绿假单胞菌氟喹诺酮类30.7哌拉西林或哌拉西林-他唑巴坦17.5亚胺培南或美罗培南25.3产酸克雷伯菌头孢他啶或头孢三嗪16.8全国医院感染监测网大肠埃希菌耐药率020406080100氨苄西林哌拉西林头孢呋辛头孢曲松头孢他啶头孢吡肟庆大霉素抗菌药物种类耐药率 2002200320062007鲍曼不动杆菌耐药率010203040506070哌拉西林 头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 左氧沙星抗菌药物种类耐药率 2002200320062007铜绿假单胞菌耐药率01020304050哌拉

14、西林头孢他啶亚胺培南头孢吡肟左氧沙星抗菌药物种类耐药率2002200320062007金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌青霉素青霉素1960s青霉素耐药的金葡菌青霉素耐药的金葡菌甲氧西林甲氧西林1980s甲氧西林耐药的金葡菌甲氧西林耐药的金葡菌(mrsa)耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌 (vre)万古霉素万古霉素1990s1997对万古霉素对万古霉素 敏感性降低的金葡菌敏感性降低的金葡菌(visa/gisa) 2002 耐万古霉素耐万古霉素金葡菌金葡菌耐药的金黄色葡萄球菌mrsa在全球广泛流行意大利意大利: 50%希腊希腊: 34%英国英国: 27%法国法国: 21%西班牙西班牙: 19%香港

15、香港: 74% 日本日本: 72%新加坡新加坡: 62%台湾台湾: 61% 澳大利亚澳大利亚: 24% 南非南非: 42%美国美国: 34%阿根廷阿根廷: 43%智力智力: 45%巴西巴西: 34%墨西哥墨西哥: 11%中国大陆？中国大陆？1. diekema dj, et al. clin infect dis. 2001;32:s114-32. 全球全球mrsamrsa菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高2006-07年mohnarin 细菌耐药监测mohnarin (moh national antimicrobial resistant investigation net ) mr

16、samrsa与与mrsemrse的检出率分别为的检出率分别为56.1%56.1%和和81.0%;81.0%; 对青霉素不敏感的肺炎链球菌比率为对青霉素不敏感的肺炎链球菌比率为7.8%;7.8%; 已出现对万古霉素和替考拉宁耐药的粪肠球菌和屎肠球菌已出现对万古霉素和替考拉宁耐药的粪肠球菌和屎肠球菌; ; 大肠埃希菌、肠杆菌属对大多数被测药物耐药率大肠埃希菌、肠杆菌属对大多数被测药物耐药率 40.0% , 40.0% ,其中大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率约其中大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率约70.0% ,70.0% ,产超产超广谱广谱-内酰胺酶内酰胺酶(esbls(esbls) )比率为比率为

17、35.3%;35.3%; 非发酵菌对抗菌药物的耐药率非发酵菌对抗菌药物的耐药率20.0%20.0%40.0%40.0%。 多重耐药菌(multidrug-resistant organisms，mdros） 主要是指对临床使用三种或三种以上抗菌药物同时出主要是指对临床使用三种或三种以上抗菌药物同时出现耐药的细菌。现耐药的细菌。 “超级细菌” 指滥用抗生素使得细菌的抗药性越来越强，所以给这指滥用抗生素使得细菌的抗药性越来越强，所以给这类细菌统称超级细菌。不过是一个科普名词，是一个让市类细菌统称超级细菌。不过是一个科普名词，是一个让市民通俗易懂的名词。民通俗易懂的名词。 “超级细菌超级细菌”耐药性

18、之强、演变之快以及队伍之壮大耐药性之强、演变之快以及队伍之壮大远超出人们的预料。远超出人们的预料。 常见多重耐药菌常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsamrsa）、耐万古霉素肠）、耐万古霉素肠球菌（球菌（vrevre）、产超广谱）、产超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（esblsesbls）的细菌、）的细菌、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（crecre）如产碳青霉烯酶（如产）如产碳青霉烯酶（如产ndm-1ndm-1或产或产kpc kpc 酶）的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不酶）的肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（动杆菌（cr-abcr-a

19、b）、多重耐药）、多重耐药/ /泛耐药铜绿假单胞菌泛耐药铜绿假单胞菌（mdr/pdr-pamdr/pdr-pa）等。）等。 研究发现：研究发现：ndm-1ndm-1编码的编码的“新德里新德里- -金属金属-内酰胺酶内酰胺酶”能够分解碳青霉烯抗生素，而后者是迄今为止在抗感染治能够分解碳青霉烯抗生素，而后者是迄今为止在抗感染治疗中，抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛应疗中，抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛应用于重症感染患者的治疗。用于重症感染患者的治疗。院内感染常见的耐药菌革兰阴性菌 产esbl的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌 高产amp-c酶的肠杆菌科菌 耐药的非发酵糖菌（绿脓杆菌、不

20、动杆菌等）革兰阳性菌 耐甲氧西林的葡萄球菌（mrsa，mrscon） 耐万古霉素的肠球菌（vre）大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌屎肠球菌屎肠球菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌医院感染防控的重点防控耐药菌感染 美国每年发生200万例院内感染，其中50-60%由耐药菌引起 (weinstein ra, emerg infect dis 1998;4:416-420) 耐药菌院内感染住院时间和病死率大约是敏感菌的2倍 (murthy r, chest 2001;119: 405s-411s)抗生素使用与细菌耐药的变迁5050年代年代：青霉素应用青霉素应用, ,金葡菌出现耐药金葡菌出现耐药6060

21、年代年代：耐金葡菌酶新型青霉素应用，耐金葡菌酶新型青霉素应用，g g- -杆菌为主要病原菌，杆菌为主要病原菌，耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（mrsamrsa）出现）出现；70-8070-80年代年代：第第3 3代头孢菌素问世，耐药的代头孢菌素问世，耐药的g g+ +球菌和真菌日渐球菌和真菌日渐成为主要的医院病原菌。成为主要的医院病原菌。9090年代年代：多重耐药的多重耐药的g-g-杆菌出现，杆菌出现，产超广谱酶（产超广谱酶（esblsesbls）的）的肠杆菌及克雷伯菌；肠杆菌及克雷伯菌；mrsamrsa继续存在，耐万古霉素肠球继续存在，耐万古霉素肠球（vrevre）耐青霉素肺炎链球菌（）

22、耐青霉素肺炎链球菌（prpprp）出现、近年来又出现）出现、近年来又出现了中介的万古霉素金葡菌了中介的万古霉素金葡菌(visa)(visa)抗生素分类及其特点i.-内酰胺类ii. 氨基糖苷类iii. 大环内酯类iv. 林可霉素类v. 多肽类抗生素vi. 氯霉素类vii.磷霉素类viii.喹诺酮类ix. 抗真菌药青霉素类头孢菌素类头霉烯类碳青霉烯类单环-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂合剂（1）第一代头孢菌素（1962-1970）（2）第二代头孢菌素（3）第三代头孢菌素（1979-1988）（4）第四代头孢菌素:完成本关系图（根据自己的需要）完成本关系图（根据自己的需要）-内酰胺类青霉素类头孢菌素类头

23、霉烯类碳青霉烯类单环-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂合剂q -lactam antibiotics are frequently prescribed drugs that share a common structure and mechanism of action by inhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan in the cell wall of the microorganism -内酰胺类抗生素是一类具有相同化学内酰胺类抗生素是一类具有相同化学结构的临床常用药物，它们的共同作结构的临床常用药物，它们的共同作用机制是抑

24、制细菌细胞壁的肽聚糖合用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，成，青霉素类（1）青霉素g，青霉素v（2）耐酶青霉素，对mrsa无效 甲氧西林（methicillin） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin）（3）广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 替卡西林（羧噻吩青霉素） 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿朴西林（4）抗g-青霉素 美西林 替莫西林 福米西林头孢菌素类（1）第一代头孢菌素（1962-1970） 头孢唑林（cefazolin） 头孢拉定（cefradine） 头孢硫咪（cefathiamidine）（2）第二代头

25、孢菌素 头孢呋新 头孢孟多（3）第三代头孢菌素（1979-1988） 头孢噻肟、头孢唑肟(ceftizoxime） 抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。 头孢曲松：具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h 头孢他定：第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他g-杆菌亦有高效，对多种-内酰胺酶甚为稳定。 头孢哌酮：对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。 口服头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten） 抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长 （4）第四代头孢菌素: 头孢匹罗、 头孢吡肟、 头孢唑兰 与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产

26、染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱-内酰胺酶的细菌无效，也不适用于严重厌氧菌感染表120世纪90年代上市的新头孢菌素名称英文名商品名试验编号开发单位首先上市年份注射用头孢地秦1cefodizimeneucefthr-221hoechst日本1990(四代)头孢匹罗2cefopiromecefromhr-810hoechst瑞典1992头孢吡肟3cefepimemaxipimebmy-28142b.m.s.瑞典1993头孢唑兰4cefozopranfirstcinsce-2787武田日本1995头孢瑟利5cefoseliswinceffk-037藤泽日本1998口服

27、用头孢地尼6cefdinircefzonfk-482藤泽日本1991(三代)头孢布烯7ceftibutinceftem7432-s盐野义日本1993头孢泊肟酯8cefpodoxim proxetilbanancs-807三共日本1990头孢他美酯9cefetamet pivoxilglobocefro15-8075武田墨西哥1992头孢托仑酯10cefditoren pivoxilmeiactme-1207明治制果日本1994头孢卡品酯11cefcapene pivoxilflomoxs-1108盐野义日本1997(二代)头孢替安酯12cefotiam hexetilpansporinsce-

28、2174武田日本1991(一代)头孢丙烯13cefprozilcefzilbmy-28100bms美国1992氯碳头孢14loracarbeflorabidkt-3777协和发酵美国1992头霉烯类 头孢西丁：厌氧菌及放线菌作用强， 头孢美唑：对一般g+及g-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦：对需氧（尤其是g-菌）及厌氧菌均有活力 拉氧头孢：第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍。 碳青霉烯类 亚胺培南伊米培南+西司他丁 克倍宁帕尼培南+倍他米聋隆 美洛培南 帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要

29、加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱单环-内酰胺类 氨曲南（aztreonam）对g-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对g+球菌和厌氧菌几乎无活力。 卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。与-内酰胺酶抑制剂合剂 阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀） 替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1 特美汀） 氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林） 头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深） 哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）氨基糖苷类 链霉素 阿米卡星 奈替米星 福提米星

30、小诺米星 大观霉素 14元环：红霉素、克拉、罗红 15元环：阿齐霉素 16元环：白、麦迪、交沙、罗它大环内酯类 新大环内酯类抗生素的抗菌谱没有明显扩大，但因药代动力学改善而使副作用减少，是其明显的进步。大环内酯类与喹诺酮类药物类似，其细胞及组织类似，其细胞及组织穿透力强，组织中的浓度高于血药浓度，细胞内浓度高于细胞外，适用于支原体、衣原体、军团菌等在细胞内繁殖的病原体。目前多认为其可作为治疗社区获得性肺炎的第一选择。林可霉素类 林可霉素（洁霉素） 克林霉素（氯洁霉素） 抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗g+球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要

31、经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎（难辨梭状芽胞杆菌）。 多肽类抗生素 万古霉素，去甲万古霉素： 对g+球、杆菌包括mrsa、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（mrse）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎成人：1-2g，儿童20-40mg/kg，2-3次，15mg/min 替考拉宁(teicoplanin，壁霉素）： 抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%13%）比万古霉素（25%）低。 多粘菌素b、e：对g-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。氯霉素类 透血脑屏障强，脂溶性强 抗厌氧菌（脆弱类） 广谱磷霉素类 广谱 体内分布广 毒性小喹诺酮类

32、全化学合成药物 传统的分类方法： 第一代为现临床已不应用的萘啶酸； 第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸； 第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。 新的分类方法：第一代：原来一代、二代合称； 第二代：早期开发的氟喹诺酮类药物总称； 第三代：第二代基础上又增加了抗革兰阳性球 菌的活性； 第四代：第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活 性。喹诺酮类 第一代：萘啶酸、吡哌酸 ，抗g-杆菌 第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗g-杆菌为主 第三代：帕珠沙星、司帕沙星，抗g-杆菌、g+球菌 第四代：曲伐沙星、莫西沙星 ，抗g-杆菌、g+球菌、厌氧菌 喹诺酮类 诺氟沙星（1979年第一个氟喹喏酮） 培氟沙星 依诺沙星

33、氧氟沙星左旋氧氟沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星帕珠沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星 抗真菌药 二性霉素b 抗菌谱广，效力强，用于毛霉菌、曲菌感染； 吡咯类： 第一代：克霉唑 第二代：咪康唑，酮康唑、益康唑 第三代：氟康唑：念珠菌、隐球菌、球孢子菌 有效，曲菌、毛霉菌无效 伊曲康唑：对一般真菌及曲菌（？） 有效。 5氟胞嘧啶抗菌药物的作用机制 干扰细菌的细胞壁合成； 损伤细胞膜，破坏其屏障作用； 影响细菌蛋白质合成； 抑制细菌核酸的合成； 其他：（1）抑制细菌叶酸代谢； （2）抑制结核环脂酸的合成。the action of antimicrobial drugsfigure 20.2*1920-19

34、601920-1960年年g+g+菌菌葡萄球菌、链球菌葡萄球菌、链球菌*1960-19701960-1970年年g-g-菌菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌*7070年代末年代末-今今g+g+， g-g-菌菌mrsamrsa耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌vrevre耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌prspprsp耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌当前世界十大耐药问题1. mrsa; mrse; mrcns.2. 耐万古霉素的肠球菌(vre)3. 耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌.4. 氨苄耐药的流感嗜血杆菌.5. 青霉素耐药奈瑟氏菌.6. 青霉素耐药肺炎球菌(prp)7. 多重耐药结核菌(mdr-

35、tb)8. 产esbl大肠杆菌和克雷伯菌.9.产ampc酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。10. 多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽细菌耐药的遗传学基础细菌耐药的遗传学基础 inherent (natural) resistance 天然耐药天然耐药细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。 acquired resistance 细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。 vertical evolution mutation: 10-8 selection horizontal evolution conjugation transduction transfo

36、rmation 抗菌药物：抗菌药物：耐药基因转移方式耐药基因转移方式 transformation 转化转化:耐药菌耐药菌dna进入敏感菌并发生同种基因重组进入敏感菌并发生同种基因重组 transduction 转导转导:噬菌体将耐药基因转移给敏感菌噬菌体将耐药基因转移给敏感菌 conjugation 接合接合:耐药菌和敏感菌通过直接接触转移耐药基因耐药菌和敏感菌通过直接接触转移耐药基因 translocation or transposition 易位或转座易位或转座:耐药基因自质粒耐药基因自质粒a质粒质粒b；质粒；质粒染染色体；染色体色体；染色体噬菌体噬菌体 耐药性的生物化学基础耐药性的生

37、物化学基础 1.1.抗菌药物向无活性形式转化抗菌药物向无活性形式转化 各种水解酶的产生各种水解酶的产生 2.2.对抗菌药物的作用靶位的修饰对抗菌药物的作用靶位的修饰 基因突变基因突变 3.3.细菌对抗生素通透性的变化细菌对抗生素通透性的变化 膜改变膜改变 4.4.主动排出主动排出抗菌药物的作用机制干扰细菌的细胞壁合成 细菌具有细胞壁（哺乳动物细胞无细胞壁）：糖类、蛋白质、类脂质构成。 链状交叉的粘肽构成细胞壁。 鳞霉素抑制粘肽合成第一步（细胞质内） 杆菌肽、万古霉素抑制粘肽合成第二步（细胞膜内）。 -内酰胺类抑制粘肽合成第三步（细胞膜外），阻止粘肽链交联。 青霉素结合蛋白理论（pbp）。抗菌药

38、物的作用机制损伤细胞膜，破坏其屏障作用 细胞膜是一种半透膜结构：内外各一层蛋白质，中间一层脂质。 多粘菌素：与脂质结合，失去定向渗透作用，使胞内物质流失。 二性霉素、制霉菌素与真菌胞膜的麦角固醇结合，通透性增加。 咪唑类能抑制胞膜类固醇的生物合成，影响通透性。抗菌药物的作用机制影响细菌蛋白质合成 蛋白质合成三个阶段：起始阶段、延长阶段、终止阶段。 氨基糖苷、四环素、氯霉素可作用于全部过程。 红霉素、林可霉素作用与第二阶段。 细菌核糖体沉降系数：70s - 50s+30s 哺乳动物核糖体沉降系数：80s- 60s+40s 氨基糖苷、四环素作用于30s； 氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50s。抗菌

39、药物的作用机制抑制细菌核酸的合成 利福平：与dna依赖的rna聚合酶（转录酶） 亚单位结合，抑制mrna转录。 喹喏酮类：作用于dna复制过程中的dna旋转酶（或拓扑异构酶2） 氧氟沙星、环丙沙星具有其它作用机制。抗菌药物的作用机制其他 （1）抑制细菌叶酸代谢； 磺胺类、tmp，不能合成嘌呤，阻止核酸合成。 （2）抑制结核环脂酸的合成 异烟肼抑制结核环脂酸合成酶，合成减少，细胞壁缺损，细胞内容外漏，菌体死亡。b bantibiotic interactions with gram negative organismsantibiotic interactions with gram negat

40、ive organismspenicillin binding proteinspenicillin binding proteinsompfompfompcompc cephalosporinscephalosporins slower diffusion due toslower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges imipenemimipenem rapid diffusion due to small sizerapid diffusion due to small sizeand zwitterio

41、nic and zwitterionic +/- charge)+/- charge)pbp3pbp3pbp2pbp2pbp1apbp1apb1bpb1bbeta lactamases(hydrolyzing enzymes)cbd/rr青霉素结合蛋白pbp(penicillin-binding protein) pbp-存在于细菌细胞内膜的能与-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。 pbp1-3：细菌维持生命所必需。 pbp1：影响细菌伸长，形成原生质球。 pbp2：维持细菌形态，细菌变圆。 pbp3：与细菌分裂繁殖有关。合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物感染免疫反應殺菌抗藥性副作用耐受性

42、抗菌药物不合理应用抗菌药物不合理应用 (lover)(lover) 医医院感染院感染 耐药菌株耐药菌株 (husband) (husband) (wife) (wife) 关于医院感染与抗菌药物使用之间的关于医院感染与抗菌药物使用之间的危险危险“三角三角”关系关系 目前临床抗感染治疗中不尽人意的地方 不熟悉指南，抗菌药物选用缺乏原则性或与指南相距甚远 没有按照药物代谢/药效学应用药物 没有很好的依据个体差异选用合适药物 致病菌寻找的意识不强或相关检查不熟悉 没有了解当地的细菌耐药信息 受医药代表的影响中国中国抗菌药物抗菌药物滥滥用更加严重！用更加严重！ 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之

43、一中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一 抗菌药是国内抗菌药是国内耗量最大耗量最大的药物的药物 不合理用药现象严重 滥用误区2003年度中国与国际药品销售比较中国使用抗菌药物比例中国使用抗菌药物比例抗菌药物抗菌药物25%25%其它其它75%75%抗菌药物其它 销售额前销售额前10位药物位药物：v 中国：有中国：有4种抗生素种抗生素（多为头孢类抗生素）（多为头孢类抗生素）且排名第一、二、四、且排名第一、二、四、五位五位v 世界：没有抗菌药世界：没有抗菌药 不合理用药现象严重v抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比例最大v住院患者住院患者7979应用了应用

44、了1 1种或种或1 1种以上抗菌药种以上抗菌药v门诊感冒患者约有门诊感冒患者约有75%75%应用抗生素应用抗生素v外科手术抗生素使用率达外科手术抗生素使用率达95%95%，其中使用广谱抗，其中使用广谱抗生素和联合使用的占生素和联合使用的占58%58%v根据药敏试验而选择的只占根据药敏试验而选择的只占1414 v抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药v抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染v新、贵品种的疗效优于老、廉品种新、贵品种的疗效优于老、廉品种v一种抗菌药物即可达到药效的却用一种抗菌药物即可达到药效的却用2323种种v口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射滥滥 用

45、用 误误 区：区：抗菌药物滥用后果抗菌药物滥用后果3.耐药性耐药性耐药细菌引起的院内感染耐药细菌引起的院内感染滥用滥用1.毒副作毒副作用用2.负担加重负担加重感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重菌群失调和机会性感染我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用直接或间接死于抗生素滥用英国医生罢工与病人死亡的情况变化英国医生罢工与病人死亡的情况变化导致残疾甚至死亡导致残疾甚至死亡邰丽华邰丽华 高烧，大剂量注射链霉素导致了双耳失聪v国内每年有国内每年有20万人万人死于药品不良反应，其中有死于药品不良反应，其中有40%与抗生素相关与抗生素相关v中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而中

46、国三分之一的残疾人属于听力残疾，而60%到到80%的致聋原因与的致聋原因与使用抗生素有关使用抗生素有关姚姚 明明 急性肾炎过量使用抗菌药物导致左耳失聪急性肾炎过量使用抗菌药物导致左耳失聪中华医院感染管理专业委员会调查(1997)住院病人抗生素使用率： 三级医院 70 二级医院 80 一级医院 90who统计 30美国统计 20上海市院内感染质控中心督促(2003) 126家医院(3级32家、二甲37家、二乙57家)抗生素使用率 80三级8家、二甲13家、二乙16家903家(二乙，其中两家为中医院) 甲状腺等类手术 1家三级、4家二甲、13家二乙围术期抗生素应用1周问题的形式: 不合理用药(ir

47、rational/inappropriate drug therapy) 滥用药物(misuse of drug) 过度用药(overmedication 或overmedicine ) 大处方(overprescribing) 药物滥用(drug abuse) 表 抗菌药物应用不合理的类型(835疗程分析) 类型构成比(%)1.治疗病毒性或非感染性疾病 12.692.用作退热药 8.983.无预防用药的适应证 9.384.选用的抗生素不恰当 5.875.术前用药时间太长 22.046.术后用药时间太长 29.827.治疗疗程太短(频繁换药) 6.238.治疗疗程太长 3.359.伍用3种以上

48、抗生素无协同作用或有禁忌 1.2010.严重药物反应 1.44合 计 100.00原因分析v管理层面：v临床医师层面：素质、 知识和认识水平问题、 能力问题(分析、判断、决策) 行为惰性和学风问题v社会层面：抗生素合理使用原则抗生素合理使用原则选择因素 是感染性疾病吗？感染灶在哪？ 哪类致病菌？哪一种细菌？ 耐药菌还是敏感菌？ 选哪种抗菌药？ 组织浓度如何？ 药量、用法、途径？ 副作用、患者肝肾功能、过敏反应？ 是否便宜但效果仍好？ 用药疗程？ 会引起二重感染吗？ 会出现耐药菌吗？factors affecting the effect of antimicrobials at the sit

49、es of infections the concentration of the antimicrobial (influenced by its ease of access and rate of excretion) local ph and redox potential ability of the pathogen to destroy the antibiotic destruction of antimicrobial by host lysozymes and proteases renal and/or hepatic damage which can impair an

50、tibiotic excretion 抗菌药物应用指针太松抗菌药物应用指针太松 过度应用过度应用- 重复使用重复使用- 过大剂量使用过大剂量使用- 过长时间使用过长时间使用- 过多联合使用过多联合使用 对抗菌药物了解不足：抗菌活性、对抗菌药物了解不足：抗菌活性、抗菌谱药代药效特征、毒副反应抗菌谱药代药效特征、毒副反应 受不良社会风气影响受不良社会风气影响抗菌药物应用问题抗菌药物应用问题抗感染治疗失败的原因1及早确立感染性疾病的病原及早确立感染性疾病的病原诊断，严格掌握抗生素的适应症诊断，严格掌握抗生素的适应症（1）正确的临床诊断，特别是感染性疾病的病原诊断。（2）充分了解感染菌谱的分布及细菌耐

51、药性变迁。（3） 根据对感染的临床诊断、感染评估、年龄等因素来推测最可能的病原菌。选用合适的抗生素。抗菌药物：经验性用药弊端抗菌药物：经验性用药弊端 选择抗菌药物存在选择抗菌药物存在盲目性盲目性 同一部位感染可以是同一部位感染可以是多种细菌感染多种细菌感染，经验上判，经验上判断有时有误断有时有误 部分病人并部分病人并非非细菌感染细菌感染，造成治疗上失误，造成治疗上失误 应用抗菌药物造成应用抗菌药物造成诊断和治疗上不规范或失误诊断和治疗上不规范或失误 临床特征及疗效发生改变，造成临床特征及疗效发生改变，造成诊断困难和治诊断困难和治疗耐药疗耐药 2结合临床药理学和药代动力结合临床药理学和药代动力学

52、特点合理选药和给药方案学特点合理选药和给药方案 熟悉药物的抗菌谱。熟悉药物的抗菌谱。 熟悉临床药理和药代动力学特点。熟悉临床药理和药代动力学特点。 熟悉药物在感染组织中的浓度。熟悉药物在感染组织中的浓度。 浓度依赖性杀菌作用 时间依赖性杀菌作用 抗生素的后效作用（ pae）选择抗生素前参考 pk/pd基本概念（1）方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位药理药理毒理毒理抗菌抗菌作用作用 d药动学药动学药药效效学学(pharmacokinetics，pk) (pharmacodynamics，pd) pk/pd基本概念（基本概念（2）抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（mics;m

53、inimal inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（mbcs;minimal bactericidal concentrations)mic50、 mic90mbc50、mbc90 评定抗生素对感染病原体抗菌活性评定抗生素对感染病原体抗菌活性24小时小时auc/mic峰浓度峰浓度/mic 抗生素据杀菌活性分类（持续后效应-无或轻、中度） b-l abx（p、cef、氨曲、碳烯类），克林和大环,红、克）、四环 在mic4-5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过mic时间是与临床疗效相关的主要参数第一大类：第一大类：时间依赖杀菌作时间依赖杀菌作用用第

54、二大类第二大类 浓度依赖杀菌作用药物浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药投药目标达到最大药物接触，药 物浓度越高，物浓度越高， 杀菌率及杀菌范围杀菌率及杀菌范围 也越大也越大24小时小时auc/mic、峰浓度、峰浓度/mic 是疗效相关的主要参数是疗效相关的主要参数 抗生素合理应用的药理学考虑药动学药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数参数 药物药物高于高于mic时间时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林环、克林24h auc/mic氨基糖苷、氟喹酮、阿奇氨基糖

55、苷、氟喹酮、阿奇峰值峰值/mic 四环、万古、链阳四环、万古、链阳 氨基糖苷、氟喹酮氨基糖苷、氟喹酮主要抗生素b-内酰胺类 血药浓度高于mic时间最主要参数 给药间期并不需要都超过mic t%mic30-40% 起效 t %40-50% mic，有效 青、羧苄 ： t% mic稍低 给药剂量给药剂量按各种抗菌药物的按各种抗菌药物的治疗剂量范围治疗剂量范围给药给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感

56、染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。给药次数给药次数l青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红内酰胺类、红霉素、克林霉素等霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多消除半衰期短者，应一日多次给药次给药l氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)疗程疗程抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后

57、后7296小时，特殊情况，妥善处理小时，特殊情况，妥善处理 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发程方能彻底治愈，并防止复发3按照患者的生理、病理、免疫学状态合理用药（1）新生儿（2）老年人：（3）妊娠期：（4）抗生素在肝功能减退时的应用。（5）抗生素在肾功能减退时的应用。（6）抗生素在免疫缺陷者感染中的应用耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌

58、药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应强调综合治疗高机体抵抗力强调综合治疗高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。4、联合应用抗生素必须有明确的指征 联合应用抗生素后可出现联合应用抗生素后可出现“无关、相加、无关、相加、协同和桔抗协同和桔抗”四种作用四种作用。 联合用药的指征为：联合用药的指征为：病因未明的严重

59、感染、单一抗生素不能控制的严重感染、单一抗生素不能控制的混合感染、较长期用药细菌有产生耐药性可能者和联合用药使毒性较大的药量得以减少者。 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。 单一药物不能控制的严重混合感染单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性，如慢性 尿尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。 长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗如治疗结核病常用链霉素异烟肼。结核病常用链霉素异烟肼。联合用药的指征（

60、联合用药的指征（1） 抗菌药物不易渗入感染病灶部位时抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素如：青霉素 sd 治疗流行性脑脊髓膜炎治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素青霉素 克林霉素克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎喹诺酮类治疗骨髓炎 单一抗菌药不能有效控制的感染单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染 为了防止二重感染，为了防止二重感染，在使用广谱抗生素的同时常在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会 为了减少不良反应，为了减少不良反应，如两性霉素如两性霉素b+氟胞嘧啶联氟胞嘧啶