综述：肠黏膜屏障与细菌易位研究进展

1、综 述肠黏膜屏障与细菌易位研究进展马炳强【作者单位】甘肃省人民医院普外科（甘肃兰州 73000）；【作者简介】 马炳强（1982-），男，甘肃人，医学硕士，主治医师，主要从事临床营养支持及肠瘘治疗的临床及科研工作，E-mail:bq_ma。摘要：危重病人存在肠屏障功能障碍，导致肠道细菌易位，引发全身炎症反应综合症和多器官功能障碍，肠屏障功能障碍和细菌易位互为因果，形成恶性循环。此文就肠屏障功能障碍和细菌易位的发病机制、治疗措施进展作一综述。关键词：细菌易位；肠屏障功能障碍Advances in Intestinal barrier dysfunction and Bacterial trans

2、locationAbstract: Evidence suggests that low Intestinal barrier dysfunction indeed exist in critically ill patients, this can lead to Bacterial translocation, and Then SIRS and MODS will happed. This review will provide a progress on the pathogenesis and therapeutic measures of Intestinal barrier dy

3、sfunction and Bacterial translocation.Key Words: Bacterial translocation; Intestinal barrier dysfunction0、引言健康成人胃肠道内寄居有多种细菌而不引起感染，主要是因为人体存在肠黏膜屏障，能有效阻止细菌侵入机体。但在严重创伤、缺血再灌注、感染等情况下肠道屏障功能受损，发生细菌易位，对机体造成“二次打击”，可继发全身炎症反应综合症（SIRS）、多器官动能障碍（MODS）甚至导致病人死亡，目前肠道屏障功能已成为影响危重病人预后的重要因素。因此，如何防治细菌易位显得尤为重要。本文就肠黏膜屏障损伤以及

4、细菌易位的防治等方面的进展进行综述。1、 肠黏膜屏障的组成正常健康成人胃肠道约有500种细菌，分为个30个种属，总数达1014个，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌1，如此数量的细菌与宿主和平共处，归因于肠道黏膜屏障的完整性。肠道黏膜屏障主要包含以下几个方面的内容：机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障等。1.1 机械屏障 机械屏障由肠道黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成，是肠黏膜屏障的最重要部分2，其上皮细胞层中的杯状细胞分泌粘液，在肠黏膜表面形成一层疏水粘液膜，可以阻止肠道细菌的穿透； 黏液糖蛋白的化学基团与肠上皮表面结构具有相似性，可被细菌识别和黏附3，并且能抑制肠上皮细胞表面的黏附

5、素受体，有效阻止肠道细菌的黏附定植4；黏液糖蛋白本身带有负电荷，有利于包裹细菌，和肠道黏膜表面的sIgA形成一抗体黏膜屏障，捕捉黏液层中的细菌，通过肠的蠕动将其清除出体外5。上皮细胞间的紧密连接由多种蛋白质组成，受肠腔内容物成分和细胞因子、黏附素的调控，开放和关闭具有可控性6-7，通常情况下，细胞间的紧密连接结构能阻止细菌的穿透，在肠黏膜缺血等情况下，肠道黏膜细胞萎缩活坏死，肠上皮细胞间的紧密连接损伤，细菌或内毒素可通过损伤的紧密连接跨越黏膜屏障，从而进入机体，此为细菌和内毒素进入机体的细胞旁路径8 , 如下图。Reiner Wiest，Bacterial translocation in t

6、he gut1.2 生物屏障 人体胃肠道内的500多种细菌大致可分为三种：需氧菌、厌氧菌及兼性菌，他们寄居与肠腔或定植于肠黏膜表面，既相互作用有相互依赖，形成一微生态系统，构成了肠道的微生物屏障9。肠腔内的细菌可分为三群：膜菌群肠黏膜表面的厌氧菌，双歧杆菌与乳杆菌，紧贴黏膜表面，与黏膜上皮细胞表面紧密粘连，为肠道内共生菌，具有重要生理意义，膜菌群中紧贴于黏膜表面的专性厌氧菌被糖衣所包被，形成相对稳定的膜菌群，能够阻止肠腔内的潜在致病菌和过路的致病菌粘附于肠黏膜表面的细胞，并且还可以竞争抑制肠道内的兼性厌氧菌和需氧菌等条件致病菌对肠黏膜的粘附9；中层为类杆菌、消化链球菌、韦荣球菌、优杆菌；腔菌群

7、：大肠杆菌、肠球菌等需氧与兼性厌氧菌。兼性厌氧肠杆菌可以消耗肠道中的游离氧，并可以在肠道中形成厌氧菌必需的氧化还原电位，能有效维持肠道的厌氧环境，并在厌氧菌的定植中起重要的作用10。1.3 免疫屏障 肠道是人体内最大的免疫器官，主要包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT)和弥散免疫细胞。肠相关淋巴组织主要指分布于肠道的集合淋巴小结，又称为Peyer 结(peyers patches)，是免疫应答的诱导和活化部位，弥散免疫细胞则是肠黏膜免疫的效应部位10。在肠道的免疫系统中，有多种细胞和细胞因子参与免疫应答11，以M细胞和上皮内淋巴细胞最为活跃

8、。M 细胞是位于黏膜淋巴结滤泡上皮中的抗原递呈细胞，是一种特化的扁平上皮细胞12，因其具有膜样结构而称作膜样细胞(membranous cell)或膜性细胞(membranecell)，简称M细胞13，有研究表明细胞是大分子颗粒抗原进入上皮下淋巴组织的主要途径14，主要表现为M细胞能摄取和运输多种大分子物质（微生物），将其运送至黏膜下的淋巴组织15。完整的过程为肠黏膜细胞表面的微生物等抗原物质与M细胞膜结合后，以吞饮小泡的形式进入M细胞内并被直接转运至上皮下淋巴组织，在此过程中微生物等抗原几乎不被M细胞的溶酶体作用，这样抗原就以完整的活性形式跨越M细胞16。上皮下淋巴组织内的抗原提呈细胞（巨噬

9、细胞和树突状细胞）识别抗原后将其提呈给T、B淋巴细胞产生免疫应答：包括细胞免疫和体液免疫17。人体内70 %90 %产生免疫球蛋白的细胞分布于肠道，全身约90 %的循环免疫球蛋白直接作用于肠腔抗原18；其中分泌型IgA (secretory immunoglobulin A，sIgA)是胃肠道黏膜表面主要免疫球蛋白，对消化道黏膜防御起着重要作用，是防御病菌在肠道黏膜黏附和定植的第一道防线19-20，肠黏膜表面的sIgA 能阻止肠道微生物在肠黏膜表面的黏附，并中和其产生的毒素，与补体同时发挥抗菌作用21。1.4 化学屏障 化学屏障由肠黏膜上皮细胞分泌的粘液、消化液和肠道寄生菌产生的抑菌物质构成。

10、胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的黏附和定植22；溶菌酶能破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解；黏液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用；肠道分泌的大量消化液可稀释毒素，冲洗清洁肠腔，使潜在的条件致病菌难以黏附到肠上皮细胞表面。在长期禁食、营养不良和长期全肠外营养情况下，各种消化液及消化酶的分泌减少，化学杀菌作用减弱，削弱了限制外籍菌过度繁殖的因素，加速了外籍菌的过度繁殖，为细菌进入机体提供了可能性。2、细菌易位 细菌易位这一概念最初由首先由Berg和Garlington提出23，随后逐渐演变为活菌和非活菌以及细菌的产物，如内毒素，自肠腔内穿过肠上皮组织迁移到肠系膜淋巴结

11、以及其他脏器的过程24。细菌易位可能为肝硬化时自发性细菌性腹膜炎的原因，也可能和失血性休克、烧伤、脓毒症时的多器官功能衰竭有关，在一些消化道疾病诸如肠梗阻、营养不良、胆道梗阻等，均可导致细菌易位。3. 肠黏膜屏障损伤及细菌易位的原因 目前对肠道黏膜屏障功能的研究发现，多种因素可导致肠黏膜屏障功能损伤，主要有：严重创伤、烧伤、肠梗阻、胆道梗阻、急性胰腺炎、蛋白质营养不良、长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂、电离辐射等，各种原因导致黏膜屏障功能损伤的机制有多种：肠道微生态失调、肠道缺血再灌注、各种炎症介质、内毒素、肠黏膜免疫功能受损、NO以及全身炎症反应综合症等25。3.1 肠道微生态失调 正常情况下

12、，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体肠黏膜免疫系统及健康有重要作用26。肠道内共生菌的作用主要是激活肠道免疫系统的活性，增加sIgA、sIgM 抗体的活性。肠腔内的细菌带有丰富的免疫刺激分子，在肠腔内的细菌进入机体后即可引发免疫反应，这种免疫反应是阻止细菌进入机体的免疫屏障，在对SPF小鼠的研究中发现，针对正常菌群的分泌型IgA可阻止细菌膜蛋白和其他的细胞壁成分进入体内。而在体内，有种被称为CPG-DNA的细菌DNA是免疫刺激物质，其免疫活性与DNA中非甲基化的胞嘧啶-鸟嘧啶核苷酸(CPG)有关，这种DNA可激活树突样细胞、巨噬细胞参与免疫应答反应27。动物实验发现在肠道

13、细菌移位的过程中，兼性厌氧菌和厌氧菌群覆盖在黏膜的表面，限制外袭菌的定植和过度生长。选择性的清除厌氧菌会导致小肠内的细菌过度增生，并发生细菌的移位22。肠道细菌微生态失衡导致肠道细菌移位，肠道细菌通过肠黏膜到达肠系膜淋巴结，并进一步侵犯远端脏器，引起免疫屏障的损伤。3.2 肠道缺血再灌注 在某些休克、创伤性失血等病理情况下，机体为了保证心脑等重要器官的血供应，减少内脏血流，在这种血液再分布情况下，肠道是最早发生缺血缺氧的器官并且恢复血流的时间最晚，也就是说肠道是最容易受到损伤的器官，在这种情况下，肠黏膜及黏膜下层血流减少，黏膜上皮细胞坏死，黏膜修复能力降低，肠黏膜由于处于低灌注状态下而受到损伤

14、28；同时由于肠黏膜缺血缺氧，上皮细胞进行无氧代谢导致酸中毒，细胞内H+浓度增加，导致细胞内外离子交换，并激活pH 值依赖的浆膜Ca2+通道，细胞内Ca2+浓度增加，导致紧密连接的松解，影响上皮细胞的功能进而损伤黏膜屏障。酸中毒还可以通过产生氧自由基从而增加黏膜的通透性。这些物质扰乱黏膜的细胞骨架，从而增加上皮通透性29-30。肠黏膜上皮细胞含有丰富的黄嘌呤脱氢酶，肠缺血期间，细胞内大量ATP 分解成次黄嘌呤，促使黄嘌呤脱氢酶向氧化酶转化，组织内次黄嘌呤大量堆积，再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，产生大量氧自由基，造成组织细胞过氧化或氧应激损伤。组织再灌注后， 肠黏膜细胞产生的前列腺素、

15、促凝血素、前列环素和白细胞三烯等，又会频繁地引起血管收缩和舒张，增加了血管的渗透性31；缺血时ATP耗竭也是引起肠上皮屏障功能不全的一个重要因素32。3.3 细胞因子大量的促炎症细胞因子如INF-、IL24、TNF-、PAF等能增加动物模型肠上皮细胞的通透性。在对血小板活化因子PAF的研究中发现，PAF在肠缺血再灌注、肠黏膜屏障损伤和细菌移位的病理改变中起关键作用，并在全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的发生过程中促进关键性介质的释放33。有学者认为PAF在肠缺血再灌注、肠黏膜屏障功能损害和细菌移位的病理变化中起关键

16、作用，它被认为是在SIRS中促进关键炎性介质释放的重要因子，抑制其活性可改善肠上皮的通透性。实验表明，TNF-通过改变肠细胞单层的形态和功能，还可使其表达粘附因子异常和肌动蛋白解聚而影响肠黏膜通透性。INF-的作用可能是刺激NO 的生成增多而破坏肠上皮的通透性34。缺氧对肠黏膜可造成不可逆的损伤，还表现为大肠杆菌产生肠内细胞因子产物并降解DNA，最大程度地造成肠黏膜的损伤和肿瘤坏死因子（TNF）的增加，释放出更多的致炎细胞因子35。3.4 饥饿和营养不良 当饥饿或营养不良时，全身蛋白分解增加，合成减少，在肠道可表现为肠黏膜细胞DNA含量减少，蛋白质合成及细胞增生下降，直接导致肠腔内黏液层变薄，

17、黏膜萎缩，肠黏膜酶活性下降，肠黏膜免疫功能受损。饥饿时，蛋白质-热量营养不良降低机体蛋白质水平，引起淋巴细胞减少、免疫球蛋白水平下降、巨噬细胞功能不良，甚至影响肠道和全身的免疫功能36。长期禁食或全肠外营养，可引起肠黏膜萎缩、肠道激素分泌及蠕动降低、肠黏膜上皮通透性增加、肠道免疫功能障碍，肠壁细胞增殖与凋亡失衡从而引起肠道细菌移位，甚至导致肠源性败血症37。3.5 一氧化氮（NO） 目前研究普遍认为一氧化氮(NO)作为生物体内重要的气体信使不仅对维持细胞的生理功能是必需的，而且在炎症等病理过程中也发挥重要作用38。肠道内有许多细胞可产生NO，NO可调节生理状况下的肠屏障功能，并能下调急性病理生

18、理下的肠上皮通透性。NO对肠屏障的保护机制包括维持血流、抑制血小板与白细胞粘附、清除超氧化物等反应性氧代谢产物；同时NO的过度生成对肠屏障的完整性有害。动物实验表明，高浓度的NO会诱发大鼠胃黏膜的损伤，降低大鼠结肠上皮细胞的活力39-40。在慢性炎症期，抑制NO的合成可减轻肠道的损伤。除此之外，高浓度的NO会损伤紧密连接，使紧密连接缝隙变大，破坏细胞骨架，并抑制ATP合成，从而使肠道通透性增加41。NO的过度生成可还引起亚硝基过氧化物(ONOOH)的过度堆积，导致线粒体功能受损、DNA断裂，细胞凋亡，细胞凋亡使肠上皮出现短时裸区而引起肠屏障功能减退，发生细菌移位42。3.6 内毒素 内毒素是革

19、兰阴性菌细胞壁的成分之一脂多糖(LPS)。通常有少量内毒素在肠道吸收，由门静脉进入肝脏，被枯否细胞清除。当机体受到严重创伤或在长期的肠外营养情况下，肠黏膜通透性可增高，导致细菌和内毒素易位。当门静脉血内毒素浓度过高时，刺激肝脏枯否细胞释放一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、IL1、IL6、自由基等引起全身多脏器的损害43，特别是在胃肠道黏膜，内毒素可以引起黏膜下水肿，黏膜血流量减少，肠绒毛顶端细胞坏死，肠通透性增加。4 细菌易位的部位和途径 研究发现，细菌经过肠黏膜的途径主要有两种：跨细胞的经细胞内转移途径和通过紧密连接的经细胞旁转移途径44。细胞内转移主要是通过肠上皮的M细胞，由通道和

20、细胞膜泵控制的45。在大鼠细菌易位模型中，活菌（包括E.coli和奇异变形杆菌）通过肠上皮细胞的胞饮作用直接穿过上皮细胞从而侵入肠黏膜46，有研究表明，sIgA参与这一过程47。使用标记的大肠杆菌研究表明，细菌经过上上皮细胞进入黏膜固有层是通过肠细胞的运输48，然后被巨噬细胞吞噬。这些巨噬细胞迁移至肠系膜淋巴结，当他们失去杀菌能力后细菌可被释放出来49，吞噬细胞的这种行为在沙门菌由肠道内易位至血管的研究中得到了证实50；细胞旁转移途径则是由于肠腔内渗透压浓度增高，引起肠上皮细胞骨架损伤，导致由肌动蛋白丝和微管组成的蛋白质支撑结构受到破坏，细菌和内毒素就是先到达上皮的黏膜层，然后通过各种途径进入

21、机体。这种途径在细胞毒性化疗药破坏紧密连接而导致肠道的通透性增高的例子中得到证实51。在随后的过程中，吞噬细胞起着重要作用，他们可将吞噬的细菌活产物带到全身各处。研究发现，吞噬细胞可将惰性粒子吞噬后穿过肠上皮，循淋巴循环的路径易位至远隔器官52。 目前对黏膜屏障损伤和细菌易位发生部位的研究相对较少，就目前在各种动物模型中的研究结果看，各种模型细菌易位的部位并不相同。在内毒素血症时，肠道黏膜的损伤回肠和盲肠较空肠为重53；全肠外营养时肠道屏障功能的损伤在小肠和盲肠（而非结肠），但是要素饮食时肠道通透性的增加只在回肠54；在烧伤模型的研究中，离体肠道的空肠、回肠和近端结肠具有相同的C14标记的大肠

22、杆菌易位率55；然而，肠系膜淋巴结的培养中发现，空肠段的细菌数量大于结肠和回肠。正常情况下，上段肠道内细菌数量较少，在回结肠交界处细菌的种类和数量与结肠相似。这就是说，在下端肠道细菌的种类和数量较多，其消灭易位细菌的能力也较强；加之，结肠于小肠有着不同的通透性特性，结肠对被动吸收的离子有低通透性和高电阻的特性56。事实上，相同浓度的大肠杆菌在小肠较结肠有更高的易位率，这表明在小肠更容易发生细菌易位57。5 肠道细菌易位的防治 细菌易位常发生于原发病基础上，使病人病情变得尤为复杂、治疗相当困难，甚至导致病人死亡，因此细菌易位的防治显得格外重要。目前的研究表明，在健康机体也有少量的细菌易位，但并不

23、致病24。因此，细菌易位的防治应该首先是治疗原发病，只有去除了引起细菌易位的病因，才能真正有效地预防肠道细菌移位的发生，但与此同时，不能忽略肠道屏障功能的局部维护。5.1 营养素合理的供给 合理的营养支持能很好的维护肠道黏膜屏障，氨基酸、维生素、膳食纤维对正常肠黏膜的生长及损伤后的再生、修复发挥着重要作用。在上世纪90年代以前，人们在使用静脉营养的过程中发现，部分病人在较长时间的肠外营养后出现严重感染，但未能找到明确的感染源，这使人们逐渐将注意力转向肠道的黏膜屏障功能和细菌易位。到目前为止，众多的实验证实肠内营养能维持肠道屏障功能的完整性。在对肠功能障碍的研究中发现，早期肠内营养可改善肠黏膜的

24、屏障功能，并减少细菌移位的发生率; 其中膳食纤维可增强黏膜屏障功能，是限制肠道细菌移位的必要成分58。近年来对谷氨酰胺的研究发现，谷氨酰胺是肠黏膜和淋巴细胞的重要营养物质，使用谷氨酰胺有助于维持肠道屏障的完整性，防止肠黏膜萎缩，增加小肠黏膜的厚度、重量，降低肠道细菌移位的发生率59，研究还发现，谷氨酰胺具有免疫增强功能，能有效阻止肠黏膜浆细胞和其它淋巴细胞的减少，增强其功能，减少肠道细菌及内毒素的移位，降低危重病人肠原性感染的发生率60。精氨酸能促进肠黏膜上皮细胞分化和更新、维持肠黏膜屏障的完整61，并且代谢后可生成NO，扩张微血管，改善局部血液灌注，同时肠内营养中补充精氨酸可刺激肠黏膜pey

25、ers结的淋巴细胞增生及IgA分泌，有效地保护肠道免疫屏障62。在肠内营养中添加膳食纤维可对肠黏膜有营养和保护作用63，能够促进肠蠕动，抑制肠道细菌的过度生长，从而调节肠道菌群的生态平衡，防止细菌的附着和移位，膳食纤维在肠道细菌的作用下产生短链脂肪酸，能剌激肠黏膜上皮细胞生长，同时膳食纤维可增强肠道免疫细胞的功能64。5.2 选择性肠道去污染 目前对肠道去污染治疗存在分歧。有学者认为：口腔菌群和肠道需氧菌在重症患者中可能导致细菌移位并引发感染，包括肺炎、菌血症和泌尿系统的感染65，治疗可以口服非肠道吸收性抗生素，临床在对ICU患者的随机对照研究发现，局部应用肠道去污染能降低死亡率，缩短住院时间

26、，减少耐药菌感染66。但又有人认为抗生素缺乏明确的靶向性，去污染的同时去除了肠道厌氧菌，无特别是具有重要生理作用的双歧杆菌和乳杆菌。致使菌群失调使临床病情更为复杂。在临床对23 例烧伤儿童进行了随机双盲试验中发现选择性肠道去污染治疗并不能减少肠道和创面细菌繁殖，且治疗后腹泻发生率增加67。5.3 肠道微生态制剂 微生态制剂包括益生菌、益生元及合生元。微生态制剂能补充人体肠道内的正常菌群或选择性刺激正常菌群的生长繁殖，抑制外来菌和过路菌的定植，限制内源性条件致病菌的过度生长，有效抑制肠道内菌群失调，调节肠道微生态平衡，减少细菌易位68-69。在对内毒素血症的小鼠研究发现，富含益生元的饮食可增加p

27、eyer结中淋巴细胞的数量而改善肠道免疫功能71。因此，肠道黏膜屏障的维护和细菌易位的防治不能忽略对肠道微生态平衡的维护，而微生态制剂可对肠道微生态平衡的维持提供很好的帮助。6 存在的问题及前景目前对肠黏膜屏障和细菌易位的研究较多，从发病机制、临床监测、通透性与病原检测、临床防治等方面已经有了较为成熟的认识。但限于检测手段的敏感性和特异性差异，临床和动物实验的差别等原因，肠黏膜屏障和细菌易位的早期诊断尚有缺陷。目前国内外对肠黏膜屏障功能的测定尚无统一的标准，使用较多测定方法为双糖试验，但此方法必须要求病人能够口服乳果糖和甘露醇，在肠梗阻病人可能产生较大误差，加之乳果糖和甘露醇在结肠可能被肠道细

28、菌部分分解，可能造成测定结果的误差。在细菌易位的检测中，虽然已有较多的方法，例如外周血培养，但在培养出细菌时也已产生严重的肠源性感染，加之培养阳性率较低、并且有一定的滞后性，不能作为监测细菌易位的理想手段；外周血内毒素和细菌DNA的测定敏感性较高，但由于技术复杂、花费较高尚不能普及。在对肠黏膜屏障功能损伤和细菌易位的临床治疗中，选择性肠道去污(SDD)应用较多，但不能选择性去除致病菌、降低MODS的发生率及病死率，其应用价值还需进一步评估；口服益生菌可调节微生态平衡，但其不易在肠道定植，受胃酸和临床抗生素使用的影响较大。还有部分治疗手段在动物试验中得到证实，但应用于临床还需要进一步的完善。总之

29、，近年来在肠黏膜屏障的防护和细菌易位的防治中已经取得了显著成就，但仍需更进一步的深入研究以完善诊断和治疗方法。参考文献1. 尹军霞,林德荣.肠道菌群与疾病J.生物学通报,2004;39(3):26.2. Hurley BP, McCormick BA. Intestinal epithelial defense systems protect against bacterial threatsJ.Curr Gastroenterol Rep,2004,6(5):355.3. 罗治彬,吴嘉惠.肠道黏膜屏障结构的研究进展J.胃肠病学和肝病学杂志 1997;6:372-375.4. Lu L, Wa

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