多脏器功能衰竭与全身炎症反应综合

1、严重中毒、多脏器功能衰竭与全身性炎症反应综合征 危重病抢救中，经常面临这样的挑战，如严重危重病抢救中，经常面临这样的挑战，如严重感染的患者经过大剂量有效抗生素治疗，病菌感染的患者经过大剂量有效抗生素治疗，病菌被杀灭，培养转阴性，然而不能阻止病情的继被杀灭，培养转阴性，然而不能阻止病情的继续恶化，最终出现多脏器功能衰竭，乃至死亡。续恶化，最终出现多脏器功能衰竭，乃至死亡。各种原因所致休克，其中有部分患者虽然经过各种原因所致休克，其中有部分患者虽然经过补充血容量，应用大量血管活性药物，以及支补充血容量，应用大量血管活性药物，以及支持疗法，血压不能恢复正常或虽能使血压回升，持疗法，血压不能恢复正常或

2、虽能使血压回升，但不能使休克逆转，病情继续恶化，乃至死亡。但不能使休克逆转，病情继续恶化，乃至死亡。心性猝死或严重中毒、创伤所致心搏呼吸骤停，心性猝死或严重中毒、创伤所致心搏呼吸骤停，经过各种急救，心脏复苏，甚至自主呼吸也暂经过各种急救，心脏复苏，甚至自主呼吸也暂时恢复，但在复苏的过程中常并发局部器官或时恢复，但在复苏的过程中常并发局部器官或组织的损伤、缺血、感染，导致多器官功能衰组织的损伤、缺血、感染，导致多器官功能衰竭（竭（mods）。）。一、“两次打击”学说 deith 等在研究多器官功能衰竭的发病机等在研究多器官功能衰竭的发病机制中，提出了制中，提出了“两次打击两次打击”学说，认为早学

3、说，认为早期的严重中毒、创伤、休克等致病因素为期的严重中毒、创伤、休克等致病因素为第一次打击，此时机体的炎性细胞被激化第一次打击，此时机体的炎性细胞被激化而处于一种而处于一种“激发状态激发状态”，如存在感染等，如存在感染等第二次打击，不管其强度如何，亦可使处第二次打击，不管其强度如何，亦可使处于于“激发状态激发状态”的炎性细胞大量释放炎性的炎性细胞大量释放炎性介质和细胞因子，形成介质和细胞因子，形成“瀑布样瀑布样”反应，反应，出现组织细胞损伤和器官功能衰竭。出现组织细胞损伤和器官功能衰竭。 机体在遭受各种感染性或非感染性刺激或机体在遭受各种感染性或非感染性刺激或损伤后，通过各种炎性介质表达可以

4、造成损伤后，通过各种炎性介质表达可以造成瀑布样炎症反应，从而引起机体组织器官瀑布样炎症反应，从而引起机体组织器官继发损伤及多器官功能衰竭。继发损伤及多器官功能衰竭。“两次打击两次打击”学说的学说的提出提出，加深加深了了我们对危重病发病机我们对危重病发病机制的认识制的认识，开拓了思路开拓了思路，激起了研究认识激起了研究认识危重危重病，病，改进治疗改进治疗，改善预后的新希望。改善预后的新希望。二、全身性炎症反应综合征（sirs） （一）（一）sirs的提出与诊断的提出与诊断 1991年美国胸科师学院与危重病学会联席会年美国胸科师学院与危重病学会联席会议推荐了议推荐了“全身性炎症反应综合征全身性炎症

5、反应综合征(systemic inflamnatory response syndrome，sirs)”一词，用以说明这是一个不依赖于病因的炎一词，用以说明这是一个不依赖于病因的炎症过程。症过程。sirs可由多种刺激因素引起，除感可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起，起， 如如胰胰腺炎，缺血，多发伤及组织损伤，腺炎，缺血，多发伤及组织损伤，出血性休克，免疫调节性器官损伤，出血性休克，免疫调节性器官损伤，严重中严重中毒以及毒以及外源性各种炎性介质，如肿瘤坏死因外源性各种炎性介质，如肿瘤坏死因子或其他细胞因子等引起。子或其他细胞因

6、子等引起。 sirs的的临床表现。临床表现。 (1) 体温体温 : 38或或 90/min； (3) 呼吸增快呼吸增快 : 20/min或过度换气或过度换气pac0212109/l或或0.10。 （二）全身性感染与（二）全身性感染与sirs 全身性感染全身性感染(sepsis)是指机体由于感染引起是指机体由于感染引起的临床反应，而这种临床反应也可出现于的临床反应，而这种临床反应也可出现于感染不存在的情况下。感染是引起全身性感染不存在的情况下。感染是引起全身性炎症反应综合征的常见原因，为避免炎症反应综合征的常见原因，为避免sirs与全身性感染及感染性休克等在概念上的与全身性感染及感染性休克等在概

7、念上的混淆，混淆，accp/sc-cm 联席会对此作如下说联席会对此作如下说明明: 1.全身性感染全身性感染(sepsis): 指全身性炎症反应是由指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断感染引起。其诊断条件与诊断sirs 相同。换句相同。换句话说话说，感染引起的感染引起的sirs与与sepsis同义同义。 2.严重全身感染严重全身感染 (severe sepsis)：指全身感染：指全身感染伴有器官功能不全，低灌注或低血压，低灌注或伴有器官功能不全，低灌注或低血压，低灌注或灌注异常可伴有乳酸中毒，少尿或急性意识障碍。灌注异常可伴有乳酸中毒，少尿或急性意识障碍。 3.感染性休克感染性休克(

8、septic shock): 全身感染伴低血全身感染伴低血压，补充血容量后低血压依然压，补充血容量后低血压依然 存在，伴有灌注存在，伴有灌注异常，应用正性肌力药物或异常，应用正性肌力药物或/和升压药后可无低和升压药后可无低血压。血压。 4.全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放大量炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能大量炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能损害及衰竭的基本因素。损害及衰竭的基本因素。 （三）（三）非感染性非感染性病因与病因与sirs 非感染性非感染性病因中病因中以缺血再灌注损伤以缺血再灌注损伤(ischemia reperfusio

9、n injury，i/r)为例为例。i/r 对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介质表达，激活多形核白细胞质表达，激活多形核白细胞(pmn)及血管内皮及血管内皮细胞，被激活的细胞，被激活的pmn通过通过l-selectin与内皮细与内皮细胞的胞的p-selectin产生间歇产生间歇黏附黏附及滚动及滚动，pmn 的的cd11/cd18与内皮细胞的与内皮细胞的icam-1发生反应，发生反应，促使促使pmn与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋化与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋化因子影响下，因子影响下，pmn向血管外游走，向血管外游走，pmn 在游在游走过程中释放蛋白

10、酶、毒性氧反应产物等，导走过程中释放蛋白酶、毒性氧反应产物等，导致组织损伤致组织损伤。 感染引起的全身性炎症反应与感染引起的全身性炎症反应与i/r也有也有许多类同之处。通过对白细胞系统许多类同之处。通过对白细胞系统pmn、淋巴细胞淋巴细胞、单核细胞的激活单核细胞的激活，细菌毒素的细菌毒素的直接作用直接作用，以及花生四烯酸的代谢等可释以及花生四烯酸的代谢等可释放许多炎性介质与细胞毒素放许多炎性介质与细胞毒素，从而导致毛从而导致毛细血管通透性增加细血管通透性增加，血小板血小板黏附，黏附，纤维蛋纤维蛋白沉着白沉着，pnm外逸及脱颗粒外逸及脱颗粒，毒性氧反应毒性氧反应产物增多产物增多，最后导致组织损伤

11、最后导致组织损伤。 通过激起机体的炎症反应通过激起机体的炎症反应，或称为炎性介或称为炎性介质表达质表达，进而激活白细胞与毛细血管内皮细胞以进而激活白细胞与毛细血管内皮细胞以及其他细胞及其他细胞，产生许多炎性介质及细胞因子产生许多炎性介质及细胞因子，引引起瀑布样炎症反应起瀑布样炎症反应，最终导致毛细血管通透性增最终导致毛细血管通透性增加加，血小板血小板黏附，黏附，纤维蛋白沉着纤维蛋白沉着，白细胞与内皮白细胞与内皮细胞粘连细胞粘连，中性白细胞外逸及脱颗粒中性白细胞外逸及脱颗粒，释放蛋自释放蛋自酶及毒性氧反应产物酶及毒性氧反应产物(氧自由基等氧自由基等)等一系列变化等一系列变化，引起局部组织或远隔器

12、官的损伤。上述病理过程引起局部组织或远隔器官的损伤。上述病理过程发生在肺可引起急性肺损伤发生在肺可引起急性肺损伤及及ards，发生在多发生在多个器官即发生多器官功能个器官即发生多器官功能不全不全或衰竭或衰竭。换言之换言之，各神感染与非感染性剌激对机体组织可造成直接各神感染与非感染性剌激对机体组织可造成直接损伤或急性损伤损伤或急性损伤，也可称之为原发性损伤。而由也可称之为原发性损伤。而由多种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎症多种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎症反应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤，也反应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤，也可称之为继发性损伤，正是这些可称之为继发性损

13、伤，正是这些继发性损伤往往继发性损伤往往能左右危重病的转归及预后。能左右危重病的转归及预后。 （四）（四）sirs病理过程病理过程 全身性炎症反应综合征可分全身性炎症反应综合征可分3个阶段。个阶段。 最初阶段最初阶段：机体对创伤或感染的反应是局部炎机体对创伤或感染的反应是局部炎性介质及细胞因子的释放性介质及细胞因子的释放，这有助于创伤修复这有助于创伤修复及增加对抗病原体的细胞及增加对抗病原体的细胞，然而细胞因子在微然而细胞因子在微环境中的作用尚缺乏深入认识。环境中的作用尚缺乏深入认识。 第二阶段第二阶段: 此时仅有少量炎性介质及细此时仅有少量炎性介质及细胞因子释放到血循环中去。局部细胞因子胞因

14、子释放到血循环中去。局部细胞因子释放是机体防卫功能的体现释放是机体防卫功能的体现，表现在巨噬表现在巨噬细胞及血小板数量增多细胞及血小板数量增多，生长因子也受到生长因子也受到刺激刺激，这些都是急性反应期机体防卫功能这些都是急性反应期机体防卫功能的体现的体现，不应视为异常。机体通过炎性介不应视为异常。机体通过炎性介质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网络调节机制达到对最初炎症反应的监控络调节机制达到对最初炎症反应的监控，实现伤口愈合实现伤口愈合， 感染清除感染清除，内稳态恢复。内稳态恢复。如果机体不能恢复内稳态如果机体不能恢复内稳态，则将进入第三则将进入第三阶段。

15、阶段。 第三阶段第三阶段，严重全身反应开始严重全身反应开始，此时炎性此时炎性介质及细胞因子的有害作用超过保护作用介质及细胞因子的有害作用超过保护作用，当循环中充满炎性介质及细胞因子时当循环中充满炎性介质及细胞因子时，微微血管壁完整性遭破坏血管壁完整性遭破坏，从而进入终末器官从而进入终末器官造成新的损伤造成新的损伤，如果这些炎症不能被逆转如果这些炎症不能被逆转，终将导终将导mods及至死亡。及至死亡。 （五）各种炎性介质与（五）各种炎性介质与sirs 很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞在炎症反应中起着重要作用在炎症反应中起着重要作用，因此因此，对多种

16、炎对多种炎性介质性介质、细胞因子细胞因子、白细胞及内皮细胞白细胞及内皮细胞黏附黏附分分子的深入研究具有重要意义。子的深入研究具有重要意义。sirs或全身性感或全身性感染染(sepsis)患者的血循环中可发现许多细胞因患者的血循环中可发现许多细胞因子及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是子及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是tnf及及il-1，以后陆续发现了许多细胞因子以后陆续发现了许多细胞因子，中中性白细胞脱颗粒产物性白细胞脱颗粒产物，血小板及其表面形成的血小板及其表面形成的凝血因子凝血因子，补体片段补体片段，血小板激活因子及花生血小板激活因子及花生四烯酸衍生物四烯酸衍生物，还有许多新的趋化

17、因子还有许多新的趋化因子(chemokines)及细胞因子正在被发现或等待发及细胞因子正在被发现或等待发现。现。 细胞因子是一组具有激素样功能的低分子细胞因子是一组具有激素样功能的低分子量的量的肽肽类或糖蛋白类或糖蛋白，能传递免疫信息能传递免疫信息，激激活、调节细胞的生长、分化和增殖活、调节细胞的生长、分化和增殖，参与参与免疫应答和炎症反应免疫应答和炎症反应，由多种免疫细胞和由多种免疫细胞和非免疫细胞产生非免疫细胞产生，单核吞噬细胞产生的细单核吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子胞因子称为单核因子，如如il-1(白细胞介素白细胞介素-1)、tnf-(肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-)等。另外有剌等。另

18、外有剌激未成熟血细胞使之分化增殖的称集落剌激未成熟血细胞使之分化增殖的称集落剌激因子激因子(colony-stimulating factor，csf)，如巨噬细胞如巨噬细胞- csf、粒细胞、粒细胞-巨噬细胞巨噬细胞-csf等。等。 细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点：高效性高效性，即即10-1210-10mol就可发挥作用就可发挥作用；多效性多效性，即一种因子可有多种效能即一种因子可有多种效能；网络性网络性，即即一种免疫细胞能受多种因子调节一种免疫细胞能受多种因子调节，不同因不同因子间具有协同或制约作用子间具有协同或制约作用，构成复杂的因构成复杂的因子免疫调节网络子免疫调节网络；一过性一

19、过性，即产生短暂即产生短暂，具有自分泌和旁分泌特性具有自分泌和旁分泌特性；上调作用上调作用，即细胞因子多数表现上调作用即细胞因子多数表现上调作用，可促进细可促进细胞生长和活性增强胞生长和活性增强，结果导致加强免疫功结果导致加强免疫功能和炎症反应。能和炎症反应。 三、代偿性抗炎症反应综合征 尽管对细胞因子及炎性介质在尽管对细胞因子及炎性介质在sirs中的作中的作用机制还不十分清楚用机制还不十分清楚，但有一点是明确的但有一点是明确的，即持即持续性高浓度的细胞因子或其他炎性介质在循环中续性高浓度的细胞因子或其他炎性介质在循环中出现将是一个不良的预兆出现将是一个不良的预兆，意味着过度的炎症反意味着过度

20、的炎症反应将给机体组织器官造成严重损害应将给机体组织器官造成严重损害，有可能导致有可能导致mods甚至死亡。为此人们甚至死亡。为此人们进行了进行了大量大量基础基础实验实验和临床和临床研究研究，企图寻找各种炎性介质拮抗剂企图寻找各种炎性介质拮抗剂，抗抗内毒素抗体内毒素抗体，抗抗tnf抗体抗体，il-1受体拮抗剂受体拮抗剂，希希望通过使炎性介质下调望通过使炎性介质下调，控制炎症反应。但结果控制炎症反应。但结果不甚令人满意不甚令人满意，原因是多方面的原因是多方面的，可能由于动物可能由于动物实验模型与临床情况存在诸多差异实验模型与临床情况存在诸多差异所致所致 随着机体炎症反应的存在随着机体炎症反应的存

21、在，同时也孕育着同时也孕育着代偿性抗炎症反应机制。针对抗炎症反应，代偿性抗炎症反应机制。针对抗炎症反应，bone提出了与提出了与sirs相对应的代偿性抗炎症反相对应的代偿性抗炎症反应综合征应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，cars)，他的论点不仅，他的论点不仅符合逻辑推理，而且实际上目前已发现许多参符合逻辑推理，而且实际上目前已发现许多参与抗炎反应的细胞因子，与抗炎反应的细胞因子， 如如il-4，il-10，il-11，il-13，转化生长因子，转化生长因子，克隆刺激因子，克隆刺激因子，tnf可溶性受体，及可溶性受体，及

22、il-1受体拮抗剂等，对这些细受体拮抗剂等，对这些细胞因子的作用目前还知之甚少。已知它们对胞因子的作用目前还知之甚少。已知它们对t及及b淋巴细胞活性淋巴细胞活性，包括对抗原特异性包括对抗原特异性t淋巴细胞淋巴细胞的增生均有抑制作用的增生均有抑制作用，过度的抗炎症反应过度的抗炎症反应，将将导致患者的无反应性以及对感染的易感性导致患者的无反应性以及对感染的易感性，而而且持续性抗炎性介质血浓度升高与促炎性介质且持续性抗炎性介质血浓度升高与促炎性介质浓度升高一样有害浓度升高一样有害，预示着预示着mods及死亡的危及死亡的危险险。 四、sirs、cars与mods 虽然不是所有虽然不是所有sirs都引起

23、都引起mods，但但sirs的确是的确是mods的危险因素的危险因素，其中一部分其中一部分sirs可能会发展为可能会发展为mods，这取决于多方面这取决于多方面因素因素，如原发性损伤的性质、剌激强度、机如原发性损伤的性质、剌激强度、机体状态体状态，sirs与与cars之间的相互作用与平之间的相互作用与平衡衡，以及治疗的干预等以及治疗的干预等，机体对刺激与损伤机体对刺激与损伤所作出的免疫应答反应所作出的免疫应答反应(sirs)不外乎三种类不外乎三种类型型，其一是均衡反应其一是均衡反应，虽虽sirs与与cars反应反应，两者相互作用是均衡的两者相互作用是均衡的，能保持机体的内稳能保持机体的内稳态态

24、，不至于酿成严重后果不至于酿成严重后果； 其二是过度反应其二是过度反应，表现为严重的表现为严重的sirs，循循环血流中出现大量促炎性介质并持续保持环血流中出现大量促炎性介质并持续保持高浓度状态高浓度状态，可以认为这是引起可以认为这是引起mods 的的信号信号；其三是反应低下或无反应性其三是反应低下或无反应性，循环循环血流中出现大量抗炎性介质提示存在过度血流中出现大量抗炎性介质提示存在过度的的cars，同样会造成组织与器官的损害。同样会造成组织与器官的损害。 五、混合性拮抗反应综合征 bone认为循环障碍休克认为循环障碍休克，单个器官或单个器官或多器官功能不全、或细胞凋亡都是由于过多器官功能不全

25、、或细胞凋亡都是由于过度度sirs所致；而免疫系统功能的抑制，如所致；而免疫系统功能的抑制，如无反应性及对感染的易无反应性及对感染的易感感性则是由于过度性则是由于过度的的cars所致；少数患者可具有双重表现，所致；少数患者可具有双重表现，既有既有sirs表现，也有表现，也有cars特点，则称之特点，则称之为混合性拮抗反应综合征为混合性拮抗反应综合征(mixed antagonistic response syndrome，mars)。 mods可分为原发及继发两类可分为原发及继发两类，原发原发性性mods是各种损伤直接作用的结果是各种损伤直接作用的结果，器器官功能不全出现较早。临床较常见如创伤

26、官功能不全出现较早。临床较常见如创伤性肺挫伤、横纹肌溶解引起急性肾功能衰性肺挫伤、横纹肌溶解引起急性肾功能衰竭竭，多次输血引起凝血功能障碍等。继发多次输血引起凝血功能障碍等。继发性性mods多由于机体对各种损伤刺激出现多由于机体对各种损伤刺激出现异常而失控的全身性炎症反应或抗炎症反异常而失控的全身性炎症反应或抗炎症反应所致。应所致。 六、治疗与展望 对sirs、cars、mars等的发病机制以及它们与mods的内在联系迄今了解甚少，对各种细胞因子及炎性介质相互作用的复杂网络机制更少了解，为今后研究的方向。依据现有的临床及实验研究资料还不足以提出针对如此复杂病理现象的全面治疗策略。因此，治疗重点

27、是原发病，降低第一次打击，在此基础上，减轻sirs，平衡炎症反应与抗炎反应，达到保护组织器官功能，降低mods的发生。 （一）基础与临床研究（一）基础与临床研究 全身性炎症反应综合征，单核细胞及巨全身性炎症反应综合征，单核细胞及巨噬细胞释放炎性介质及细胞因子，尤其噬细胞释放炎性介质及细胞因子，尤其是是tnf-、il-1、il-6及及ifn-。动物。动物实实验表明验表明，ifn-与与tnf-在休克产生过程在休克产生过程中具有协同作用。目前临床及实验研究中具有协同作用。目前临床及实验研究应用抗内毒素抗体、抗应用抗内毒素抗体、抗tnf-抗体、抗体、il-1受体拮抗剂、血小板激活因子受体拮抗剂、血小板

28、激活因子(paf)拮抗拮抗剂等治疗，效果并不满意，剂等治疗，效果并不满意， 很多学者认为其主要原因是由于继发性抗很多学者认为其主要原因是由于继发性抗炎反应炎反应(即即cars)可导致单核细胞主要组织可导致单核细胞主要组织相容性复合物相容性复合物(major histo- compatibility complex)class hla-dr表达降低，表达降低， 同同时伴有单核细胞抗原表达功能低下；时伴有单核细胞抗原表达功能低下；tnf-、il-1 、il-6生成减少；无反应性以及淋巴细生成减少；无反应性以及淋巴细胞活性改变等。因此胞活性改变等。因此，一旦全身性感染患一旦全身性感染患者表现单核细胞

29、活性丧失者表现单核细胞活性丧失，此时应用抗炎此时应用抗炎症反应措施下不仅无效症反应措施下不仅无效，还可能有害。还可能有害。 il-10 、转化生长因子、转化生长因子在继发性抗炎在继发性抗炎反应综合征发生中起重要作用。过多的反应综合征发生中起重要作用。过多的tnf-及前列腺素可使及前列腺素可使il-10的的rna信使及信使及蛋白水平的表达上调蛋白水平的表达上调，il-10增多增多，促使单促使单核细胞丧失活性。核细胞丧失活性。cars 的进的进一一步发展将步发展将导致临床无反应性及对感染的易感性。导致临床无反应性及对感染的易感性。 bone等报道应用等报道应用ifn-1b治疗代偿性治疗代偿性抗炎症

30、反应综合征抗炎症反应综合征， 研究表明许多全身性研究表明许多全身性感染患者表现感染患者表现hla-dr表达缺陷表达缺陷，提示有继提示有继发性抗炎症反应存在发性抗炎症反应存在，给予促炎性介质给予促炎性介质 ifn-1b 治疗后治疗后，90%患者恢复了患者恢复了hla-dr表达表达，表明宿主对感染的防卫功能的恢表明宿主对感染的防卫功能的恢复复，ifn -1b可抑制单核细胞的可抑制单核细胞的il-10的生的生成成，抑制前列腺抑制前列腺e2(免疫抑制介质免疫抑制介质)的释放的释放，并能诱导单核细胞生成并能诱导单核细胞生成tnf-及及il-1。 此外此外，通过抑制通过抑制t12 细胞活性细胞活性，能重组能重组受抑制的细胞免疫受抑制的细胞免疫，还能使淋巴细胞自身还能使淋巴细胞自身基因表