高血压心力衰竭时药物治疗选择方案评价

1、高血压合并心力衰竭时药物高血压合并心力衰竭时药物治疗选择方案评价治疗选择方案评价大连医科大学附属二院大连医科大学附属二院 心内科心内科 曲曲 鹏鹏o 心力衰竭心力衰竭心脏病最后的大战场心脏病最后的大战场 e braunwald acc 2003o 心力衰竭正在成为心力衰竭正在成为 21 世纪最重要的心血管世纪最重要的心血管病症病症流行病学调查流行病学调查我国心力衰竭流行病学调查：我国心力衰竭流行病学调查：o 3574岁，岁，15518人，心衰患病率为人，心衰患病率为0.9%o 女性高于男性；北方高于南方。女性高于男性；北方高于南方。o 随着年龄增高，心衰的患病率显著上升，随着年龄增高，心衰的患

2、病率显著上升，是老年人死亡的主要原因之一是老年人死亡的主要原因之一流行病学调查流行病学调查部分地区心衰住院病例共部分地区心衰住院病例共10714例回顾性调查：例回顾性调查：o 病因：病因： 冠心病冠心病 高血压病高血压病 风湿性心瓣膜病风湿性心瓣膜病 1980 36.8% 8.0% 34.4% 2000 45.6% 12.9% 18.6%o 我国心衰患病率北方高于南方的地区分布，正是我国心衰患病率北方高于南方的地区分布，正是与冠心病和高血压的地区分布相一致与冠心病和高血压的地区分布相一致 流行病学调查流行病学调查在美国在美国,高血压是心力衰竭的主要病因高血压是心力衰竭的主要病因framingh

3、am heart study o 5124例心力衰竭例心力衰竭o 91%在发生心力衰竭之前有高血压在发生心力衰竭之前有高血压o 357例高血压合并心力衰竭例高血压合并心力衰竭o 平均生存时间：男性：平均生存时间：男性：1.37年年 女性：女性：2.50年；年；o 5 年生存率：年生存率： 男性：男性：24% 女性：女性：31%o 积极控制高血压可使：积极控制高血压可使：n 高血压心力衰竭的发生率降低高血压心力衰竭的发生率降低55%n 死亡率亦降低死亡率亦降低定义定义o 心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症），（心肌梗死、血液

4、动力负荷过重、炎症），引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血射血/充盈功能低下。充盈功能低下。对心衰发生发展机制的认识对心衰发生发展机制的认识心衰治疗概念的根本性转变心衰治疗概念的根本性转变心衰发生发展的机制心衰发生发展的机制50年代年代80年代：年代：o 初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用发了对循环的不良作用o 血液动力学异常与症状相关；血液动力学异常与症状相关；o 与心衰进展、长期预后、死亡率无关与心衰进展、长期预后、死亡率无关90年代至今年代至今o 初始的心肌损伤以后，神经内分

5、泌、细胞因子系初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，引起心室结统的长期、慢性激活促进心肌重塑，引起心室结构、功能的变化构、功能的变化o 导致心室射血导致心室射血/充盈功能低下充盈功能低下 高血压与心力衰竭的发生密切相关高血压与心力衰竭的发生密切相关n我国高血压患者一亿以上。我国高血压患者一亿以上。n左室重构在一定程度上是心脏对后负荷增加、神经内分左室重构在一定程度上是心脏对后负荷增加、神经内分泌激活的代偿反应，同时又是高血压主要的靶器官损害。泌激活的代偿反应，同时又是高血压主要的靶器官损害。 心肌肥厚是心脑血管事件的独立危险因素。心肌肥厚是心脑血管事件的独立

6、危险因素。 高血压左室构型改变的临床意义及发生机制高血压左室构型改变的临床意义及发生机制? ? 心肌肥厚如何向心力衰竭转变？心肌肥厚如何向心力衰竭转变？n早期控制危险因素，预防左室重构及其向心衰的发展，早期控制危险因素，预防左室重构及其向心衰的发展，降低高血压的死亡率和病残率是高血压防治的主要目标降低高血压的死亡率和病残率是高血压防治的主要目标之一。之一。美国超声学会标准美国超声学会标准测定：左室内径、室壁厚度测定：左室内径、室壁厚度计算：左室重量指数（计算：左室重量指数（lvmilvmi） 相对室壁厚度（相对室壁厚度（rwtrwt）ding y, qu p, et al. hypertens

7、 res. 2000;23(4):371-6.qu p, ding y, et al. hypertens res 2001;24(5):601-4.根据根据ganauganau方法，左室几何构型分型方法方法，左室几何构型分型方法lvmi= 125g/mlvmi= 125g/m2 2( (男男) )，120120g/mg/m2 2 ( (女女) ) rwt = 0.45rwt = 0.45左室构型：正常构型、向心型重构、左室构型：正常构型、向心型重构、 向心型肥厚、离心型肥大向心型肥厚、离心型肥大左室几何构型左室几何构型左室几何构型变化及向心衰的转变左室几何构型变化及向心衰的转变yanchun

8、 ding, peng qu, et al. hypertens res. 2000;23(4):371-6.peng qu,yanchun ding, et al.hypertens res 2001;24(5):601-4. 向心型重构向心型重构向心性肥厚向心性肥厚正常构型正常构型离心型肥大离心型肥大lvmi125g/m2(男男)，120g/m2 (女女)rwt 0.45 lvmi125g/m2(男男)，120g/m2 (女女)rwt 0.45 lvmi125g/m2(男男)，120g/m2 (女女)rwt 0.45 lvmi125g/m2(男男)，120g/m2 (女女)rwt 0.45

9、 心肌纤维化心肌纤维化大鼠心肌胶原染色大鼠心肌胶原染色c组组200 n组组 200s s组组 200200v v组组 200200s+vs+v组组 200200高血压左室几何构型变化机制高血压左室几何构型变化机制o心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡: :tuneltunel、northern blot northern blot （baxbax、bcl-xlbcl-xl、bcl-2 bcl-2 、p53p53 mrna mrna ）、）、凋亡相关蛋白免疫组化凋亡相关蛋白免疫组化o心肌细胞凋亡存在于心肌肥厚向心力衰竭转变的整个过程，严重的心肌细胞凋亡存在于心肌肥厚向心力衰竭转变的整个过程，严重的凋亡是心力

10、衰竭的最后结局，心衰和凋亡之间存在恶性循环。凋亡是心力衰竭的最后结局，心衰和凋亡之间存在恶性循环。左室几何构型变化与心肌组织细胞增殖和凋亡的关系左室几何构型变化与心肌组织细胞增殖和凋亡的关系 ikeda sundarao, qu peng, et al.clinical science 2002;102:329-335高血压左室几何构型变化机制高血压左室几何构型变化机制c-myc、 tgf-1的表达与大鼠的表达与大鼠sbp、mess、rwt、lvmi呈正相关；呈正相关；与心肌组织局部与心肌组织局部ang含量不相关。含量不相关。机械负荷的增加对心脏机械负荷的增加对心脏c-myc 、tgf-1的表

11、达均起正性调节作用，的表达均起正性调节作用，而而raas的激活对的激活对tgf-1的调节独立于机械负荷。的调节独立于机械负荷。 c - myc与与sbp、mess、rwt相关性分析相关性分析y = 0.3874x - 5.8126r2 = 0.3489051015202510203040506070mess(kdyne/cm2)c-myc(%)y = 0.1995x - 19.812r2 = 0.7195051015202580120160200颈动脉sbp(mmhg)c-myc(%)y = 36.582x - 14.132r2 = 0.446505101520250.40.50.60.70.

12、80.91rwt(mm)c-myc(%)高血压左室几何构型变化机制高血压左室几何构型变化机制心脏细胞凋亡与肥大相关基因之间的相互调节心脏细胞凋亡与肥大相关基因之间的相互调节 阻断阻断raasraas系统不同环节对心肌肥厚的逆转和心脏增殖与凋亡相系统不同环节对心肌肥厚的逆转和心脏增殖与凋亡相关基因表达的变化关基因表达的变化n用免疫组化方法观察高血压不同左室几何构型心肌组织中，用免疫组化方法观察高血压不同左室几何构型心肌组织中，癌基因（癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos等）和其他增殖性基因（等）和其他增殖性基因（tgf-tgf-）的表达的表达左室肥厚的逆转和机制研究左室肥厚的逆转和

13、机制研究各组大鼠心肌各组大鼠心肌tgf-1表达表达c组组 200n组组 200s组组 200v组组 200s+v组组 200c组组 200n组组 400s组组 400v组组 400s+v组组 400各组大鼠心肌中各组大鼠心肌中c-myc表达表达心肌重塑的特征心肌重塑的特征病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达心肌细胞的凋亡与坏死心肌细胞的凋亡与坏死ecm的过度沉积或降解增加的过度沉积或降解增加临床表现为：临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加心肌肌重、心室容量的增加心心室形状的改变（横径增加呈球状）室形状的改变（横径增加呈球状）心肌重塑心肌重塑心肌细胞肥大心肌细胞肥

14、大压力超负荷：压力超负荷： 肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚 向心性心室肥厚向心性心室肥厚容量超负荷：容量超负荷： 肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长 心室扩张心室扩张心肌重塑心肌重塑血压升高起一定作用，但与血压相关性差各种促生长因子对lvh起重要作用有高血压家族史的子女，在血压正常时就可早期出现 lvh和左室舒张功能障碍有的药物虽有明显的降压作用，由于激活神经激素， 反可促进lvh ，如minoxidil；肼屈嗪遗传因素、神经激素、血压等等，均参与作用高血压的病理性心肌细胞肥大伴心肌收缩功能受损,最终将导致心室扩张、引起收缩性心力衰竭

15、。高血压左室肥厚（高血压左室肥厚（lvhlvh）在高血压的检出率约26%38% lvh是最强的预测心血管疾病危险性的指标 高血压伴lvh 者心血管患病率四倍于无lvh 者 lvh (超声心动图测定) 男性: 心血管事件发生率增高2倍 心血管死亡率增高5倍 女性 心血管疾病发生率增高2倍 framingham 资料: lvh 是老年人心血管疾病的独立危险因子 高血压左室肥厚（高血压左室肥厚（lvhlvh）高血压高血压ecm的变化有二种类型：的变化有二种类型： 反应性纤维化反应性纤维化 修复性纤维化修复性纤维化心肌间质纤维化的后果：心肌间质纤维化的后果： 心肌僵硬度增加心肌僵硬度增加 舒张期充盈受

16、损；诱发舒张性心力衰竭舒张期充盈受损；诱发舒张性心力衰竭 心肌纤维化使心电传导的各向异性增加心肌纤维化使心电传导的各向异性增加 导致恶性室律失常、猝死导致恶性室律失常、猝死 高血压高血压ecmecm50年代年代80年代年代纠正血液动力学异常纠正血液动力学异常“强心、强心、 利尿、扩血管利尿、扩血管”一直被认为是经典的一直被认为是经典的“心衰常规治疗心衰常规治疗” 5060年代年代 洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率 利尿剂：大大改善水肿利尿剂：大大改善水肿 6070年代年代 血管扩张剂：降低后负荷血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰的正反馈机制阻断心衰的正反馈机

17、制co 降低前负荷降低前负荷减轻肺淤血减轻肺淤血 7080年代年代 camp依赖性正性肌力药（依赖性正性肌力药（inodilator） 受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明:正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应，长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加应，长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加 (from hope to hype how we gone astray) (heart f

18、ailure: a prophecy in 2001) 提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑对以血液动力学为治疗终点提出了质疑 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂和-受体阻滞剂等受体阻滞剂等 治疗早期：治疗早期： 对血流动力学的改变不明显，甚至恶化；对血流动力学的改变不明显，甚至恶化； 长期应用：长期应用： 却能逆转心肌重塑；改善心肌的生物学功能；却能逆转心肌重塑；改善心肌的生物学功能； 左室射血分数增加；临床情况改善；左室射血分数增加；临床情况改善； 提

19、高生活质量；提高生活质量； 成功地降低心衰的死亡率和病残率成功地降低心衰的死亡率和病残率地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（dig试验）试验） 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变 90年代年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键治疗的关键 目前，目前，心衰心衰治疗概念的根本性转变：治疗概念的根本性

20、转变： 从短期的、血液动力学从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质改变衰竭心脏的生物学性质 心衰治疗决策的演变心衰治疗决策的演变l 应不仅仅是改善症状、提高生活质量l 更重要的是针对心肌重塑的机制l 延缓和逆转心肌重塑的发展l 从而降低心衰的死亡率和病残率心衰的治疗目标心衰的治疗目标1. 利尿剂2. ace抑制剂3. 受体阻滞剂4. 地高辛1 3联合应用，或1 4联合应用已列为标准治疗或常规治疗的药物已列为标准治疗或常规治疗的药物 利尿剂：有液体滁留的全部心衰患者 ace抑制剂：全部心

21、衰患者，除非有禁忌征 受体阻滞剂：无液体滁留、病情稳定的全部 心衰患者， 除非有禁忌征 地高辛：为缓解症状时加用 已列为标准治疗或常规治疗的药物已列为标准治疗或常规治疗的药物ace inhibitors - a cornerstone of the treatment of heart failure braunwald e n eng j med 1991aceace抑制剂：抑制剂：aceace抑制剂：抑制剂：l所有心衰患者(包括nyha i 级无症状患者)均应 给予ace-i 治疗，除非有禁忌症或不能耐受。lace抑制剂必需无限期的持续应用。l根据临床试验结果，建议应用较大剂量。aceac

22、e抑制剂：抑制剂： 病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 nyha iv 级心衰患者 近期心肌梗死的患者 ef值下降的 nyha i 级心衰患者 受体阻滞剂：受体阻滞剂：lace抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡lace抑制剂合并 阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡aceace抑制剂抑制剂/ / 受体阻滞剂受体阻滞剂l所有有症状的心衰患者，目前和/或以前有液体潴留者，都必需应用利尿剂。l利尿剂应与ace抑制剂、 阻滞剂合用。l利尿剂是标准治疗中必不可少的组成部分 目的是控制心衰患者的液体潴留，以保证血管紧张素转换酶抑制剂、-受体阻滞剂

23、的疗效和减少它们的不良反应。lnyha级患者并无液体潴留，一般不需应用利尿剂。l利尿剂以最小有效量维持。利尿剂利尿剂单纯的血管扩张剂由于激活神经内分泌而使： l心衰恶化l增加病死率已被排除在慢性心衰、长期的、常规治疗之外血管扩张剂血管扩张剂其他药物(选用于某些病人) 醛固酮受体拮抗剂 aii受体拮抗剂其他药物其他药物临床试验表明：(rales、ephesus试验)l 可降低重度心衰患者的死亡率l 对进行性心衰患者可考虑应用醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂arb arb 在心衰的应用在心衰的应用larb治疗心衰有效，但未证实相当于或是胜于aceil未应用过ace抑制剂和能耐受ace抑制剂的病人不

24、宜用arb取代l可用于不能耐受ace抑制剂的病人larb和ace抑制剂相同，亦能引起低血压、高血钾及恶化肾功能l心衰病人对-阻滞剂有禁忌症时，可以arb (val-heft 试验)和ace抑制剂合用 未证实有效、不推荐应用的药物未证实有效、不推荐应用的药物 间歇静脉滴注camp依赖性 正性肌力药 营养药、激素治疗campcamp正性肌力药的静脉应用正性肌力药的静脉应用l由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性， 不主张慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注 此类正性肌力药 （optime-chf）l对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后 心肌抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力 衰竭可考虑短期

25、支持应用35天l推荐剂量：多巴酚丁胺：25g kg-1 min-1；米力农： 50g/kg负荷量， 继以0.3750.75 g kg-1 min-1应尽量避免应用的药物应尽量避免应用的药物 大多数钙拮抗剂 大多数抗心律失常药 非类固醇抗炎药钙拮抗剂在心衰治疗中的作用钙拮抗剂在心衰治疗中的作用l由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物不宜用于心衰治疗l考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂。l氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，对心衰生存率无不利影响l对慢性心衰患者，并无应用指征l有报告在重度心衰患者，氧疗反使血液动力学恶化氧气疗法氧

26、气疗法l长期卧床的去适应状态对心衰患者不利l应鼓励患者作动态运动l稳定性心衰患者，运动锻炼可提高运动耐量和生活质量l前瞻性、随机、对照、小样本试验结果（n=99) 能降低死亡率和住院率（circ 1999）l有认为运动训练可作为一种新的治疗方法运运 动动确定慢性收缩性心力衰竭的诊断(左室心腔增大，lvef40%)有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征利尿剂 ace抑制剂(nyha i、ii、iii、iv级)-阻滞剂(主要为nyha ii、iii级)(滴定至病情控制后长期维持)(即肺部罗音消失、水肿消退、体重恒定)地高辛(nyha ii、iii、iv级)(用以控制症状)去除或缓解基本病因和

27、诱因(瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定)(冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定) 判断液体潴留情况心力衰竭病人治疗流程图心力衰竭病人治疗流程图地高辛 + 利尿剂 12 %ace i 89 %acei + 受体阻滞剂 67 %心衰年死亡率心衰年死亡率 已被以神经内分泌拮抗剂为主的 新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代： ace抑制剂、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛传统的心衰常规治疗传统的心衰常规治疗-强心、利尿、扩血管l ace抑制剂加或不加利尿剂l 病情稳定的 nyha 、 级 患者，加用阻滞剂；l 症状不能控制者加用地高辛 新的标准治疗或常规治疗新的标准治疗或常规治疗l慢性高血压心力衰竭除表现为收缩性心力衰竭外 也可表现为单纯的舒张性心力衰竭l 舒张性心力衰竭可与收缩功能障碍同时出现，亦可单独存在l高血压左室肥厚是单纯性舒张性心衰最常见病因l年龄对舒张功能的影响大于对收缩功能者l舒张性心力衰竭主要是老年妇女的疾病,其中大多数都有高血压。l单纯性舒张性心力衰竭预后优于收缩性心力衰竭舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭l舒张性心力衰竭是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌僵硬度增加（心肌细胞肥大伴