儿童复发性喘息的预测及治疗策略-MISTStudy

1、儿童复发性喘息的预测及治疗策略儿童复发性喘息的预测及治疗策略解读MIST STUDY 内容提要内容提要u儿童复发性喘息的预测儿童复发性喘息的预测u儿童复发性喘息的治疗策略儿童复发性喘息的治疗策略 学龄前儿童哮喘的诊断非常困难学龄前儿童哮喘的诊断非常困难! ! 学龄前儿童哮喘的症状多变、非特异性；学龄前儿童哮喘的症状多变、非特异性； 气流受限、气道炎症指标不能常规开展；气流受限、气道炎症指标不能常规开展； 哮喘的诊断主要依赖于症状、家族史评估哮喘的诊断主要依赖于症状、家族史评估 和体检发现；和体检发现； 喘息表型（喘息表型（phenotypesphenotypes）被推荐使用。）被推荐使用。GL

2、OBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA INCHILDREN 5 YEARS AND YOUNGER，2011儿童喘息的自然进程儿童喘息的自然进程Age (YearsNon-atopicwheezersTransient earlywheezersIgE-associatedwheeze/asthmaMartinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174. 5y5y儿童喘息的临床表型儿童喘息的临床表型 早期一过性喘息早期一过性喘息 早期起病的持续性喘息早期起病的持续性喘息

3、迟发型喘息迟发型喘息/ /哮喘哮喘中华医学会儿科学会分会呼吸学组中华医学会儿科学会分会呼吸学组, , 儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿童支气管哮喘诊断与防治指南. . 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.q 如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断：如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断： 多于每月多于每月1 1次的频繁发作性喘息；次的频繁发作性喘息； 活动诱发的咳嗽或喘息；活动诱发的咳嗽或喘息； 非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽；非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽； 喘息症状持续至喘息症状持续至3 3岁以后。岁以后

4、。5y5y儿童喘息的评估儿童喘息的评估中华医学会儿科学会分会呼吸学组中华医学会儿科学会分会呼吸学组, , 儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿童支气管哮喘诊断与防治指南. . 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753.2008, 46(10): 745-753.主要指标主要指标 1. 1. 父母有哮喘病史父母有哮喘病史2. 2. 经医生诊断为特应性皮炎经医生诊断为特应性皮炎3. 3. 有吸入变应原致敏的依据有吸入变应原致敏的依据哮喘预测指数哮喘预测指数( (Asthma Prediction Index ，API) ) 3 3岁及以下儿童，一年内喘息发作岁及以下儿童，一

5、年内喘息发作4 4次次 指数阳性指数阳性= =符合一项主要指标或两项次要指标符合一项主要指标或两项次要指标次要指标次要指标1.1.有食物变应原致敏的依据有食物变应原致敏的依据2.2.外周血嗜酸性细胞数外周血嗜酸性细胞数 4%4%3.3.与感冒无关的喘息与感冒无关的喘息 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Me

6、d 2000;162:1403-6. API可预测可预测3 3岁内岁内喘息儿发展为哮喘的风险喘息儿发展为哮喘的风险喘息患儿喘息患儿年龄年龄OROR* *灵敏度灵敏度特异度特异度阳性预测阳性预测值值阴性预测阴性预测值值到到6 6岁岁9.89.827.5%27.5%96.3%96.3%47.5%47.5%91.6%91.6%到到8 8岁岁5.85.816.3%16.3%96.7%96.7%43.6%43.6%88.2%88.2%到到1111岁岁4.34.315.0%15.0%96.1%96.1%42.0%42.0%85.6%85.6%到到1313岁岁5.75.714.8%14.8%97.0%97.

7、0%51.5%51.5%84.2%84.2%哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-136-13岁发生哮喘的风险增加岁发生哮喘的风险增加4.3-9.84.3-9.8倍倍哮喘预测指数严格指标特异度均高于哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%95%，即，即95%95%的严格指标阴性患儿在的严格指标阴性患儿在6-136-13岁不发生哮喘岁不发生哮喘Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young childr

8、en with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 内容提要内容提要u儿童复发性喘息的预测儿童复发性喘息的预测u儿童复发性喘息的治疗策略儿童复发性喘息的治疗策略美国哮喘教育与预防项目专家组报告美国哮喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3)3(EPR-3)推荐推荐ICSICS用于哮喘的长期控制用于哮喘的长期控制 对于对于5 5岁以下的儿童，如果过去一年内至少有岁以下的儿童，如果过去一年内至少有4 4次次喘喘息息发作，而且哮喘预测指数（发作，而且哮喘预测指数（APIAPI）为）为阳性阳性（表（表明未来发生持续

9、性哮喘的可能性升高）明未来发生持续性哮喘的可能性升高），美国哮美国哮喘教育与预防项目专家组报告喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3)3(EPR-3)推荐推荐每天每天吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素可作为哮喘的可作为哮喘的长期长期控制药物。控制药物。 Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007：216.National Asthma Education and Prevention Program GINA2009推荐推荐 对于对于5 5岁以下的岁以下的间隙性喘息间隙性喘息儿

10、童，如果儿童，如果有有哮喘的哮喘的风风险（险（过去一年内至少有过去一年内至少有3 3次喘次喘息息发作发作），应该给予应该给予每日控制治疗，包括每日控制治疗，包括吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素（能达到控（能达到控制的最低剂量）。制的最低剂量）。 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南南(2008)(2008)中指出：中指出：中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008;46:745-53. 5 5岁以下喘息的儿童：岁以下喘息的儿童：“如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗”学龄前儿童复发喘息的治疗

11、是学龄前儿童复发喘息的治疗是复杂复杂的的! ! 哮喘的诊断很难被确认；哮喘的诊断很难被确认； 绝大多数儿童症状是非持续性的；绝大多数儿童症状是非持续性的； 依从性差；依从性差； 长期吸入激素治疗可能对儿童身高的影响；长期吸入激素治疗可能对儿童身高的影响；N Engl J Med 2011;365:1990-2001.哮喘患者并未依据指南的推荐意见哮喘患者并未依据指南的推荐意见得到合理的治疗得到合理的治疗 国外国外研究研究发现发现，仅，仅15%15%患者在患者在急诊或住院急诊或住院后的后的3030天天内内接受了医生给予的接受了医生给予的ICSICS治疗治疗 有相当比例的患者（有相当比例的患者（4

12、0%40%）在）在急诊或住院急诊或住院后的后的3030天天内内未未使用任何哮喘药物治疗使用任何哮喘药物治疗McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状药物持有率均值（药物持有率均值（% %）20.12雾化吸入雾化吸入布地奈德组布地奈德组非雾化吸入非雾化吸入糖皮质激素组糖皮质激素组*药物持有率：用药天数与随访天数的比值药物持有率：用药天数与随访天数的比值一项来自一项来自佛罗里达佛罗里达Medica

13、idMedicaid系统中系统中1097610976例年龄例年龄8 8岁的儿童（平均年龄岁的儿童（平均年龄3.83.8岁）的研究发现，岁）的研究发现，患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率平均值平均值仅为仅为12%-16%12%-16%Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061.吸入糖皮质激素的一年内药物持有率吸入糖皮质激素的一年内药物持有率* * 怎么办？怎么办？ 能否找到一个替代方案（能否找到一个替代方案（alternati

14、ve strategies）？）？ 在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？调查问卷调查问卷症状总体分类症状总体分类特定的症状和体征特定的症状和体征外表的改变外表的改变黑眼圈、目光呆滞、眼睛流泪黑眼圈、目光呆滞、眼睛流泪食欲的改变食欲的改变进食少进食少/ /不进食、有痰不进食、有痰/ /呕吐呕吐行为问题行为问题尿床尿床、挑食挑食/ /胡思乱想胡思乱想/ /烦躁烦躁、多动多动、活动少（活动少（不愿意玩不愿意玩）呼吸问题呼吸问题呼吸差呼吸差、无法呼吸无法呼吸、鼻翼煽动鼻翼煽动、没有呼

15、吸没有呼吸、拉肋骨拉肋骨/ /颈部，呼吸急促颈部，呼吸急促、呼吸、呼吸困难、气色不好、情绪低落困难、气色不好、情绪低落睡眠改变睡眠改变觉醒觉醒、白天犯困、白天犯困/ /昏昏欲睡昏昏欲睡轻度咳嗽轻度咳嗽咳嗽次数少、程度轻、不需关注咳嗽次数少、程度轻、不需关注重度咳嗽重度咳嗽反复、持续的咳嗽、活动受限、睡眠受到影响、反复、持续的咳嗽、活动受限、睡眠受到影响、“哮喘样咳嗽哮喘样咳嗽发热发热任何发热任何发热、高高热、热、皮肤触摸皮肤触摸起来热起来热呼吸道杂音呼吸道杂音声音嘶哑、打呼噜声音嘶哑、打呼噜胸部杂音胸部杂音气过水声、水泡音、干啰音气过水声、水泡音、干啰音鼻部症状鼻部症状鼻塞、鼻塞、流涕流涕、打

16、喷嚏打喷嚏问题：问题：1 1 您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？2 2 您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？3 3 为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moder

17、ate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病初发症状呼吸道疾病初发症状n呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期间比例分别为（第一次呼吸道疾病期间比例分别为41%41%、29%29%和和13%13%）患者比例（患者比例（% %）轻度咳嗽轻度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部症状鼻部症状行为改变行为改变胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题随机分组随机分组阶段阶段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期间疾病期间第二次呼

18、吸道第二次呼吸道疾病期间疾病期间Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.呼吸道疾病期间确定呼吸道疾病期间确定药物治疗开始时间的症状药物治疗开始时间的症状n对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽 （患者比例（患者比例在三

19、个不同阶段分别在三个不同阶段分别为为42%42%、46%46%和和51%51%）Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.轻度咳嗽轻度咳嗽重度咳嗽重度咳嗽鼻部症状鼻部症状胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题患者比例（患者比例（% %）随机分组随机分组阶段阶段第一次呼吸道第一次呼吸道疾病期间疾病期间第二次呼吸道

20、第二次呼吸道疾病期间疾病期间间断足剂量治疗方案的有效性？间断足剂量治疗方案的有效性？研究结果（研究结果（1 1）n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（P P=0.003=0.003）呼呼吸吸困困难难评评分分布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组天数天数Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Mo

21、derate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究结果（研究结果（2 2）布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（P P=0.01=0.01）天数天数Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Recepto

22、r Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.活活动动受受限限评评分分研究结果（研究结果（3 3）总总症症状状评评分分平平均均值值布地奈德组布地奈德组常规治疗组常规治疗组天数天数n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（P P=0.01=0.01）Bacharier LB, et al. Ep

23、isodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.研究结论研究结论n 间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗 可显著降低喘息患儿严重程度！可显著降低喘息患儿严重程度！Bacharier LB, et al. Episodic

24、 Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135.n 在反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿中，在反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿中， 间断足剂量应用间断足剂量应用ICSICS的有效性的有效性n 主要终点：急性发作的频率，即主要终点：急性发作的频率，即1

25、212个月的治疗期内，个月的治疗期内， 使用口服糖皮质激素治疗使用口服糖皮质激素治疗喘息急性发作喘息急性发作的疗程数的疗程数。入选标准入选标准 12125353月龄儿童月龄儿童 过去一年至少有过去一年至少有4 4次喘息发作（或喘息发作次喘息发作（或喘息发作3 3次，控制药应用次，控制药应用33个月）个月） API 阳性阳性 至少有至少有1 1次发作需要应用全身激素或需急诊或住院者次发作需要应用全身激素或需急诊或住院者 在在2 2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3 3天天, , 夜间觉醒少于夜间觉醒少于2 2晚者晚者排除标准排除标准 过去一年中因喘息曾接受过去一年

26、中因喘息曾接受6 6个疗程以上口服糖皮质激素治疗者个疗程以上口服糖皮质激素治疗者 过去一年中因喘息曾住院超过过去一年中因喘息曾住院超过2 2次者次者MIST研究对象研究对象Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.Classifying Asthma Severity and InitiatingTreatment in Children 0 to 4 Years of Age

27、Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012Stepwise Approa

28、ch for Managing Asthma in Children 0 to 4 Years of AgeAdapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/ast

29、hma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012用药方案用药方案根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿使用患儿使用7 7天疗程的足剂量布地奈德治疗天疗程的足剂量布地奈德治疗Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children wit

30、h Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究结果（研究结果（1 1）患者比例（患者比例（% %）53.421.5n根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等咳嗽咳嗽胸部杂音胸部杂音呼吸问题呼吸问题呼吸杂音呼吸杂音外表、食欲、外表、食欲、行为、活动行为、活动或睡眠改变或睡眠改变鼻部症状鼻部症状发热发热Zeiger RS, et al. Daily

31、 or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.研究结果（研究结果（2 2）研究结果（研究结果（3 3）研究结果（研究结果（4 4）n过去过去1 1年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%100%，而足剂量布地奈德治疗患，而足剂量布地奈德治疗患者不需全身激素干预比例为者不需全身激素干预比例为54%54%Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Bu

32、desonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.过去过去1 1年内曾接受年内曾接受全身激素干预治疗全身激素干预治疗口服泼尼松龙疗程口服泼尼松龙疗程0 1 2 3 4 5 61009080706050403020100患者（患者（% %）研究结果（研究结果（5 5）7.07.03.273.27患者一年内的急性发作次数患者一年内的急性发作次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急性发作年内患者平均急性发作7.07.0次，而治疗后次，而治疗后1

33、 1年后平均急性发作次年后平均急性发作次数减至数减至3.273.27次次Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.*研究结果（研究结果（6 6）2.4患者一年内的急诊次数患者一年内的急诊次数n足剂量布地奈德组治疗前足剂量布地奈德组治疗前1 1年内患者平均急诊次数为年内患者平均急诊次数为4.64.6次，而治疗后次，而治疗后1 1年后平均急诊次数年后平均急诊次数减至减至