中医药治疗慢性心衰循证实践——参附益心颗粒治疗慢性心

1、中医药治疗慢性心衰循证实践中医药治疗慢性心衰循证实践 参附益心颗粒治疗慢性参附益心颗粒治疗慢性 心力衰竭临床研究心力衰竭临床研究2v“十一五十一五”国家科技支撑计划中医治疗常见病项目：慢性国家科技支撑计划中医治疗常见病项目：慢性心力衰竭中医治疗方案研究（编号心力衰竭中医治疗方案研究（编号2007BAI20B0752007BAI20B075）v中国临床试验注册中心注册中国临床试验注册中心注册ChicTR-TRC-00000352ChicTR-TRC-000003523二、研究设计二、研究设计三、研究结果三、研究结果一、研究背景一、研究背景4心心 衰衰高死亡率高死亡率高患病高患病率率经济负担经济负

2、担持续上升持续上升 高致残力高致残力人群发病率：人群发病率：1.5%1.5%5.6%5.6%6565岁以上高达岁以上高达6.5%6.5%4 4年死亡率约年死亡率约50%50%，5 5年达年达6767严重者严重者1 1年死亡率高达年死亡率高达50%50%超过恶性肿瘤的死亡率超过恶性肿瘤的死亡率诊疗支出占卫生总量的诊疗支出占卫生总量的1%1%2%2%住院费用是肿瘤的住院费用是肿瘤的2 2倍倍经济负担沉重经济负担沉重5减少减少急性加重急性加重 提高提高生活质量生活质量 延缓心功能延缓心功能持续下降持续下降 改善改善 症状症状 降低死降低死亡率亡率 6v参附益心颗粒是由院内制剂进一步开发的中药新药，目

3、前已经完成参附益心颗粒是由院内制剂进一步开发的中药新药，目前已经完成期临床研究期临床研究v临床和实验研究均证实参附益心颗粒具有很好的治疗慢性心衰的作临床和实验研究均证实参附益心颗粒具有很好的治疗慢性心衰的作用，可能与改善能量代谢用，可能与改善能量代谢/ /心室重构有关心室重构有关7v改善心室重构的作用与调节交感神经内分改善心室重构的作用与调节交感神经内分泌系统、原癌基因表达、细胞凋亡、心肌泌系统、原癌基因表达、细胞凋亡、心肌基质重构等有关基质重构等有关8910主要目的：主要目的： 评价慢性心衰中医治疗方案（参附益心颗粒及加评价慢性心衰中医治疗方案（参附益心颗粒及加味方）的有效性和安全性味方）的

4、有效性和安全性次要目的次要目的: :（1 1）预防和减少）预防和减少心衰患者的急性加重心衰患者的急性加重次数次数（2 2）减缓）减缓心衰患者心功能的下降程度心衰患者心功能的下降程度（3 3）减轻症状）减轻症状（4 4）提高患者的运动耐力和生存质量）提高患者的运动耐力和生存质量随机方案和盲法的设计、实施由第三方随机方案和盲法的设计、实施由第三方完成，采用中央随机法完成，采用中央随机法参照中华医学会参照中华医学会20072007年颁布的年颁布的“慢性心力慢性心力衰 竭 的 诊 断 和 治 疗 指 南衰 竭 的 诊 断 和 治 疗 指 南 ” 、 1 9 7 11 9 7 1 年年Framingha

5、mFramingham心衰诊断标准及心衰诊断标准及19741974年美国纽年美国纽约心脏病协会心功能分级标准制定约心脏病协会心功能分级标准制定门诊慢性心衰患者门诊慢性心衰患者西医诊断和分级标准西医诊断和分级标准中医辨证标准中医辨证标准 参照王永炎主编今日中医内科，王永炎、鲁参照王永炎主编今日中医内科，王永炎、鲁兆麟主编的中医药学高级丛书中医内科学，张兆麟主编的中医药学高级丛书中医内科学，张伯臾主编的高等医药院校教材中医内科学（第伯臾主编的高等医药院校教材中医内科学（第五版）中有关心衰、喘证、水肿病中的证候标准以五版）中有关心衰、喘证、水肿病中的证候标准以及及中华人民共和国行业标准中华人民共和国

6、行业标准中医病证分类代码中医病证分类代码慢性心力衰竭的辨证标准，以及我们以往的研究基慢性心力衰竭的辨证标准，以及我们以往的研究基础制订础制订心肺气虚、心血瘀阻：心肺气虚、心血瘀阻：心肺气虚心肺气虚 主症：心悸主症：心悸，胸闷，胸闷，乏力，乏力，劳劳 则则加重加重次症：神疲，次症：神疲，易汗出，咳嗽易汗出，咳嗽舌脉：舌质淡或边有齿痕，脉舌脉：舌质淡或边有齿痕，脉 沉细或虚数沉细或虚数心血瘀阻心血瘀阻 主症：胸主症：胸闷或闷或胸痛，胁下痞块胸痛，胁下痞块次症：面色次症：面色瘀瘀暗，暗，口唇紫绀口唇紫绀舌象：舌紫暗或有瘀点、瘀斑舌象：舌紫暗或有瘀点、瘀斑 心阳亏虚、痰瘀互阻：心阳亏虚、痰瘀互阻：阳虚

7、痰阻阳虚痰阻 主症：心悸主症：心悸胸闷胸闷，脘腹胀，脘腹胀满满， 形寒肢冷形寒肢冷次症：咳嗽，咯白痰，尿少次症：咳嗽，咯白痰，尿少、 浮肿，浮肿，肥胖肥胖舌脉：舌质暗淡，苔白腻，脉舌脉：舌质暗淡，苔白腻，脉 弦滑或滑数弦滑或滑数心血瘀阻心血瘀阻 标准同标准同前前 具备主具备主症症、次、次症症均至少二均至少二症及以上即可诊断该证型症及以上即可诊断该证型 纳入标准纳入标准 符合以上慢性心衰诊断标准的心功能符合以上慢性心衰诊断标准的心功能、级级的冠心病、扩张性心肌病导致的心衰患者；的冠心病、扩张性心肌病导致的心衰患者；符合上述中医辨证诊断标准者；符合上述中医辨证诊断标准者；年龄年龄1818岁岁757

8、5岁；岁；入选前入选前1 1个月内未参加其他药物临床研究；个月内未参加其他药物临床研究；入选前经过入选前经过1 1周的洗脱期；周的洗脱期；自愿接受治疗，并签署知情同意书自愿接受治疗，并签署知情同意书 排除标准排除标准v不符合上述西医诊断标准与中医证候诊断标准者不符合上述西医诊断标准与中医证候诊断标准者v由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，或肾、肝等重要脏器功能衰竭导致的心衰，及有明确肺源性或其他原因所或肾、肝等重要脏器功能衰竭导致的心衰，及有明确肺源性或其他原因所致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰

9、致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰v年龄小于年龄小于1818岁或大于岁或大于7575岁岁v合并肝、肾、造血系统等严重原发病，肾功能异常者，严重精神病患者合并肝、肾、造血系统等严重原发病，肾功能异常者，严重精神病患者v心脏彩超检查心脏彩超检查EF%EF%50%50%者者v凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、严重的室性心律失常、完全性凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、严重的室性心律失常、完全性房室传导阻滞、梗阻型心脏病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填房室传导阻滞、梗阻型心脏病、未修补的瓣膜病、缩窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明显感染者，以及控制未达标的高血压等，均不入选塞、肺栓

10、塞、有明显感染者，以及控制未达标的高血压等，均不入选v妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女、过敏体质者妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女、过敏体质者v正在参加其他药物的临床试验者，已知对治疗药物过敏者正在参加其他药物的临床试验者，已知对治疗药物过敏者 17试验病例随机分为试验病例随机分为2 2组组 v治疗组治疗方案：治疗组治疗方案：v参附益心颗粒及加味方参附益心颗粒及加味方+ +西医基础治疗西医基础治疗 v对照组的治疗方案：对照组的治疗方案：v中药模拟药中药模拟药+ +西医基础治疗西医基础治疗18基础方基础方-参附益心颗粒参附益心颗粒(该方药为我院医疗机构制剂）该方药为我院医疗机构制剂）人参人参6g 制附子

11、制附子10g 桂枝桂枝12g 丹参丹参30g赤芍赤芍15g 益母草益母草30g 泽泻泽泻15g 猪苓猪苓15g车前子车前子15g 葶苈子葶苈子15g 砂仁砂仁15g 大腹皮大腹皮15g大枣大枣12g 试验药物试验药物及用法及用法心肺气虚、心血瘀阻：心肺气虚、心血瘀阻：参附益心颗粒早晚各参附益心颗粒早晚各1 1包冲服包冲服心阳亏虚、痰瘀互阻：心阳亏虚、痰瘀互阻：参附益心颗粒加陈皮参附益心颗粒加陈皮10g10g、半夏、半夏10g10g、枳、枳实实9g9g，早晚各，早晚各1 1包，冲服；加减的包，冲服；加减的3 3味药采用江味药采用江阴中药厂天江牌配方颗粒剂，以陈皮阴中药厂天江牌配方颗粒剂，以陈皮5

12、g5g、半夏、半夏5g5g、枳、枳实实4.5g4.5g分成分成3 3个独立包装做成个独立包装做成1 1包，早晚各包，早晚各1 1包，配合基包，配合基础方冲服础方冲服19 模拟药：模拟药：参附益心颗粒及加味药物（陈参附益心颗粒及加味药物（陈皮皮5g5g、半夏、半夏5g5g、枳实、枳实4.5g-4.5g-独立包装）的模独立包装）的模拟药，委托拟药，委托江阴江阴天江天江中药厂中药厂生产，规格、外生产，规格、外观、气味、用法等与试验药物相同观、气味、用法等与试验药物相同 模拟模拟药物药物20参照中华医学会心血管病学分会参照中华医学会心血管病学分会20072007年慢年慢性 收 缩 性 心 力 衰 竭

13、的 治 疗 建 议 及性 收 缩 性 心 力 衰 竭 的 治 疗 建 议 及2005AHA/ACC2005AHA/ACC美国成人慢性心衰诊断与治美国成人慢性心衰诊断与治疗指南，根据患者的病情轻重和适应症选疗指南，根据患者的病情轻重和适应症选择药物治疗，适应症、剂量、疗程等严格择药物治疗，适应症、剂量、疗程等严格按照指南建议制定按照指南建议制定 西医基础治疗西医基础治疗呋噻米：呋噻米：25mg/25mg/片片100100片片培哚普利片：培哚普利片：4mg/4mg/片片3030片片缬沙坦胶囊：缬沙坦胶囊：80mg/80mg/粒粒7 7粒粒倍他乐克片：倍他乐克片：25mg/25mg/片片100100

14、片片地高辛片：地高辛片：0.25mg/0.25mg/片片100100片片螺内酯片：螺内酯片：25mg/25mg/片片100100片片拜阿司匹林片：拜阿司匹林片：100mg/100mg/片片3030片片21观察：观察：急性加重次数和程度、症状急性加重次数和程度、症状体征、心功能体征、心功能、生存质量、生存质量、6MWT 6MWT 、安全性指标等安全性指标等基础中医辨证治疗基础中医辨证治疗,6m,6m基础基础+ +安慰剂治疗安慰剂治疗,6m,6m纳入、排除纳入、排除随机随机双盲双盲n=149n=151纳入研究纳入研究CHF患者患者对照组对照组治疗组治疗组门诊门诊CHF冠心、扩心、冠心、扩心、NYH

15、A:NYHA:、级级中医辨证符合中医辨证符合1Y1Y1 m1 m2 m2 m3 m3 m4 m4 m5 m5 m6 m6 m1Y1Y1 m1 m2 m2 m3 m3 m4 m4 m5 m5 m6 m6 m1w洗脱洗脱随访随访1 年年治疗期治疗期 6个月个月22 1.1.执行四级质量控制机制执行四级质量控制机制 2.2.制定临床试验相应操作规范（制定临床试验相应操作规范（SOPSOP） 3. 3.严格研究的培训严格研究的培训 4.4.制定质量控制与保证体系制定质量控制与保证体系质量控制质量控制 1.1.伦理审查体系伦理审查体系 2.2.受益与风险受益与风险 3. 3.知情同意知情同意 4. 4.

16、招募受试者招募受试者 5. 5.受试者的医疗与保护受试者的医疗与保护伦理原则伦理原则23数据交由课题第三方南数据交由课题第三方南京中医药大学管理京中医药大学管理制定临床研究数据管理制定临床研究数据管理计划书计划书 统计分析交第三方南京统计分析交第三方南京宁岐公司完成宁岐公司完成数据管理数据管理统计分析统计分析24636例心衰患者例心衰患者300例例符合纳入符合纳入排除标准排除标准151例治疗组例治疗组149例对照组例对照组筛选筛选随机随机125例完成例完成剔除剔除2例例脱落脱落24例例剔除剔除2例例脱落脱落15例例132例完成例完成25v本研究共入组本研究共入组300300例例(151(151

17、：149)149)v安全性分析集安全性分析集(SS)296(SS)296例例(149(149：147)147)占入组病例的占入组病例的98.67%98.67%v全分析集全分析集(FAS)296(FAS)296例例(149(149：147)147)占入组病例的占入组病例的98.67%98.67%v符合方案集符合方案集(PPS)257(PPS)257例例(125(125：132)132)占入组病例的占入组病例的85.67%85.67%治疗组治疗组 对照组对照组 P P 值值 0.3209 0.3209 脱落脱落 24(15.89) 24(15.89) 15(10.07) 15(10.07) 剔除剔

18、除 2(1.32) 2(1.32) 2(1.34) 2(1.34) 26分中心分中心计划计划完成完成剔除剔除脱落脱落死亡死亡河南中医学院第一附河南中医学院第一附属医院属医院1501501601603 319191515河南省中医院河南省中医院505060600 07 76 6河南省中医药研究院河南省中医药研究院505060601 17 72 2河南省人民医院河南省人民医院505020200 06 62 2合计合计3003003003004 439392525注：死亡病历为随访至注：死亡病历为随访至2011年年9月月1日情况日情况27基线情况基线情况治疗组（治疗组（n=149n=149）对照组（

19、对照组（n=147n=147）性别性别 男男(n)(n)108108118118 女女(n)(n)41412929 年龄年龄(yr)(yr)59.7759.7711.7011.7058.5758.5712.2712.27 病程病程(m)(m)69.9369.9370.3270.3260.9260.9259.0259.02病因病因(n)(n) 冠心病冠心病 扩张性心肌病扩张性心肌病9191585892925555辨证辨证 心肺气虚心血瘀阻心肺气虚心血瘀阻 心阳亏虚痰瘀互阻心阳亏虚痰瘀互阻11111137371051054242心功能心功能 II/ II/ 80/6880/6878/6978/69

20、基线治疗基线治疗 ACEIACEI/ /ARBARB107107112112 -B-B114114112112 Diuretics Diuretics 97976262 DigoxinDigoxin88887979注：另在烟酒史、教育、职业、医疗费用类别、体重指数等方面均无差异注：另在烟酒史、教育、职业、医疗费用类别、体重指数等方面均无差异2829疗前疗前,p=0.3772 疗后疗后3m,p=0.6322 疗后疗后6m*,p.0001NYHA分级分级30EF%治疗组治疗组对照组对照组P值值治疗前治疗前38.468.2538.638.07治疗治疗3个月个月42.699.7543.7911.160

21、.41323个月个月-疗前疗前3.826.634.997.740.4904组内组内(P值值).0001.0001治疗治疗6个月个月44.1510.7345.6811.150.26116个月个月-疗前疗前5.398.256.868.930.0513组内组内(P值值).0001.0001注： 组内*治疗3个月、6个月时较疗前差异有统计学意义 组间疗前、治疗3个月、6个月比较无差异31心功能心功能指标指标治疗组治疗组对照组对照组P 值值显效显效88(70.40)28(21.71)0.0001有效有效15(12.00)42(32.55)无效无效22(17.60)59(45.74)恶化恶化0(0.00)

22、0(0.00)注：治疗6个月时心功能评价疗效治疗组优于对照组*323267004人次人次组间疗前无差异；组内治疗第组间疗前无差异；组内治疗第3 3、6 6个月较疗前差异显著个月较疗前差异显著* * *；治疗组第；治疗组第6 6个月较疗前增加的距离、以及第个月较疗前增加的距离、以及第6 6个月的个月的步行距离优于对照组步行距离优于对照组* * * p0.0533 主证积分：组内各月、主证积分：组内各月、组间组间3-63-6个月差异均显著个月差异均显著* * * 总积分：组内各月、组总积分：组内各月、组间间4-64-6个月差异均显著个月差异均显著* * *34v组内总积分和各领域积分治疗第组内总积分和各领域积分治疗第3 3、6 6个月较治个月较治疗前差异有统计学意义疗前差异有统计学意义v组间总积分和各领域积分治疗前后差异无统计组间总积