抗菌药物如何合理应用

1、抗菌药物如何合理应用开化县中医院消化科 万红建 合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症 有关抗菌药物使用的法规与规范 2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部颁发了抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物

2、敏感试验结果选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 1. 品种选择：菌种及药敏 2. 给药剂量：治疗剂量范围内 3. 给药途径：口服、肌注或静脉；局部应用 4. 给药次数：按药代/药动学 5. 疗程： 体温正常、症状消退后7296h 6. 联合应用要有明确指征：单一有效则不联 合原则 摘自抗菌药物临床应用指导原则 在应用抗菌药物前及时采集相应临床标本。在应用抗菌药物前及时采集相应临床标本。 必要时可多次连续采样送检，进行细菌计数、细胞学必要时可多次连续采样送检，进行细菌计数、细胞学检查，革兰氏染色检查（

3、涂片镜检）等，有助于对可检查，革兰氏染色检查（涂片镜检）等，有助于对可能的病因诊断以及判断细菌培养结果起一定的作用。能的病因诊断以及判断细菌培养结果起一定的作用。 对于致病原中特殊种类（如：军团菌属、支原体、衣对于致病原中特殊种类（如：军团菌属、支原体、衣原体等）还应配合血清学检查进行诊断原体等）还应配合血清学检查进行诊断。与抗生素应用相关的实验室检查Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】1. 有效控制感染，达到最佳疗效；2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用；3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4. 避免导致病人体内正常菌群失调；5. 选药、给药途径、给药

4、方式合理。 抗菌药物的发现与发展1929 Alexander Fleming发现青霉素1940Florey &. Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素并应用于临床1940-1950从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton & Abraham 发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素

5、中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期90年代中后期耐药机制研究，针对耐药机制开发新品种，主攻方向中仍为-内酰胺类与氟喹诺酮类二大类。头孢菌素发展到第四代。90年代头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂及口服高效头孢菌素上市。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应发热患者肯定存在感染，应使用抗生素发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素某些

6、免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大 不重视、不了解抗生素药物的药动学/ /药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害青霉素青霉素400万万u,bid青霉素青霉素200万万u,q6h西力欣西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣西力欣1.5g, q8h凯福隆凯福隆2.0g

7、, Bid凯福隆凯福隆2.0g, q8h头孢拉定头孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid头孢拉定头孢拉定2.0g, q6hBid=q12hTid=q8hPAE(post-antibiotic effect) ：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间时间依赖杀菌时间依赖杀菌浓度依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应抗生素后效应细菌数量细菌数量死亡率死亡率症状和体征的识症状和体征的识别别抗菌药物在体内的作用主要决定抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和于药代动力学和 MIC.时间浓度Total

8、FreeMICDudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.药动学药动学药效学药效学起效起效剂量剂量溶解吸收分布代谢排泄参参 数数药药 物物高于高于 MIC 时时 (TMIC) 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林克林24hr

9、 AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值峰值/MIC四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值 TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】-肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌

10、清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素： TMIC%50%肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素： TMIC%50%Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】0123456789头孢西丁头孢西丁头孢甲肟头孢甲肟头孢孟多头孢孟多头孢噻肟头孢噻肟头孢呋辛头孢呋辛头孢磺啶头孢磺啶头孢唑肟头孢唑肟头孢唑啉头孢唑啉头孢他啶头孢他啶头孢派酮头孢派酮拉他头孢拉他头孢头孢替坦头孢替坦头孢曲松头孢曲松小时TKnothe et al., 1984半衰期半衰期药物药物方案方案肺炎球菌（中

11、介）肺炎球菌（中介）肺炎球菌（高耐）肺炎球菌（高耐）MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%MIC40-50%细菌学治疗失败：细菌学治疗失败： 63% 临床治愈临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险增加临床并发症的危险 耐药菌的产生耐药菌的产生耐药菌的传播耐药菌的传播敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌不规范的给药方式意味着不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖耐药菌持续存在并繁殖Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782

12、TMIC85%） 2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、G+球菌头孢菌素类 1、第一代头孢：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢乙晴、头孢硫脒等 对青霉素酶稳定，因而对G球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，对大肠、奇异变形、肺炎、伤寒、志贺等杆菌属亦有较好作用，治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系、妇科感染、败血症、感染性心内膜炎等总有效率达90%； 但为许多G杆菌产生的内酰胺酶所破坏，因此一般不用于G杆菌感染，如其它肠杆菌科、不动杆菌、铜绿假单孢菌等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 对革兰阳性球菌同第一代； 对肠杆菌科

13、细菌优于第一代，逊于第三代； 对-内酰胺酶稳定性增加； 头孢呋辛可透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎； 用于预防手术切口感染； 肾毒性低； 3、第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等 对G球菌作用较第一、二代头孢弱； 对G杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大； 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用 对-内酰胺酶稳定； 部分透过血脑屏障； 无肾毒性。 4、第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利 抗菌谱和适应症同第三代，但明显优于第三代；对G+和G菌均有较强的作用，对酶稳定。 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强

14、； 对超广谱酶（ESBLs）具有低亲和性； 可透过血脑屏障（头孢匹罗）其他内酰胺类 1、头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 对肠杆菌科产ESBLs株有效； 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 对铜绿假单胞菌耐药； 适宜于外科，妇产科手术预防用药 2、碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。 最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。 有一定肾毒性； 可 诱发癫痫 发作； 3、单环-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 对革兰

15、阴性杆菌的作用强； 对革兰阳性球菌无效，金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药； 过敏反应少，可用于青霉素类或头孢类过敏者； 二重感染少； 4、-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦 不单独应用，与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用，可作为产ESBLs菌株感染的选用药： 阿莫西林/克拉维酸钾 氨苄西林/舒巴坦钠 头孢哌酮/舒巴坦钠（对酮绿假单孢菌作用未增强） 替卡西林/克拉维酸钾（更适于嗜麦芽窄食菌感染） 哌拉西林/他唑巴坦钠 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效，但头孢哌酮/舒巴坦钠对酮绿假单孢菌作用未增强各种抑酶复方制剂的比较氨苄西林/舒巴坦阿

16、莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦肠杆菌科、铜绿、沙雷杆菌、不动杆菌肠球菌嗜麦芽中枢感染 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦： 肠杆菌科 (产ESBLs )、铜绿、拟杆菌属厌氧菌； 替卡西林/克拉维酸更适于嗜麦芽窄单孢菌感染 哌拉西林/三唑巴坦：对各种G菌有良好作用且对肠球菌和脆弱杆菌的作用强，可用于包括腹腔和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。二、氟喹诺酮类 药理特点： 1. 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强； 2. 体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高； 3. 细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等作用良好；

17、4. 半衰期较长，每日给药次数少； 5. 第4代抗菌谱更广（提高了对厌氧菌的抗菌活性）、性质更稳定、半衰期更长（Q.D给药）、毒副反应低、几乎没有光敏反应。氟喹诺酮类的研究进展张石革等抗感染药物临床应用指南上市时间主要代表药物抗菌普第1 代6269年萘啶酸、吡咯酸G第2 代6979年吡哌酸、西诺沙星G、部分G第3代8096年诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星G或G菌分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G或G菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体厌氧菌氟喹诺酮类主要治疗范围 1、泌尿生殖感染：单纯性、复合性尿路感染，细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或

18、宫颈炎。 2、肠道感染：包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发胃肠炎。 3、伤寒及其他沙门菌属感染。 4、呼吸系统感染。 5、骨骼系统感染：包括G杆菌骨髓炎或关节炎。 6、G菌所致的皮肤软组织感染、五官科感染和外科伤口感染。 7、性传播疾病。注意事项 1、孕妇及哺乳期、18岁青少年避免应用； 2、耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等； 3、有明显交叉耐药性; 4、可能引起过敏反应、心电图QT间期延长； 5、可出现中枢神经系统不良反应，有癫痫史者慎用 6、与抗酸剂合用可减少其肠道吸收； 7、肾功不全者应用本类药物时应减量；喹诺酮: 安全性与耐受性跟腱跟腱: : 跟腱炎跟

19、腱炎/ /跟腱撕裂跟腱撕裂 ( (all)all)GAT=加替沙星, GRX=格帕沙星, LOM=洛美沙星, LVX=左氧氟沙星, OFX=氧氟沙星, SPX=司帕沙星, TVA=曲伐沙星Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.CNS: CNS: 眩晕眩晕 ( (TVA 11%, GAT 3%),TVA 11%, GAT 3%),失眠失眠 ( (OFX),OFX),中风中风 ( (LOM),LOM),头痛头痛 ( (GAT 4%)GAT 4%)Heart: QTHeart: QT间期延长间期延长 ( (SPX, GRX)S

20、PX, GRX)胃肠道：恶心胃肠道：恶心 ( (GAT 8%, GAT 8%, LVX 1.3%), LVX 1.3%), 腹泻腹泻 ( (GAT 4%)GAT 4%)三、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有1216碳元环结构的抗菌药。该类药物作用于细菌核糖体50S亚基，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，从而阻断细菌的繁殖，为快速抑菌剂。14、15、16、元环内酯类抗生素天然品种（第一代）半合成新红霉素衍生物（第二代）14元环红霉素克拉霉素罗红霉素氟红霉素地红霉素15元环阿奇霉素16元环柱晶白霉素罗他霉素麦迪霉素欧美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素 第1代： 红霉素、麦

21、迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等 第2代：90年代后上市，生物利用度高，血药浓度高而持久，半衰期长可Q.D给药，胃肠道反应轻。 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、 地红霉素等 药物特点分析： 1. 抗菌谱与青霉素相似； 2. 对支原体、衣原体、军团菌有良好作用； 3. 新品种对流感杆菌及上述病原体活性增强，消化道反应少，半衰期长，有抗生素后效应； 4. 对细菌生物膜有抑制与破坏作用； 5. 是社区肺炎的第一选择； 6. 红霉素酯化物易发生肝毒性，肝功能减退者不宜应用，包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）;大环内酯类抗菌素的合理应用 通常仅适用于轻中度感染，

22、或急性、严重性感染在-内酰胺类、氨基糖苷类等杀菌性抗生素后的替代治疗。 避免与-内酰胺类繁殖期杀菌剂联用，可能发生拮抗（需扩大抗菌范围时可酌情联用） 。 孕妇和或有肝病者不宜选用本类酯化物。四、氨基糖苷类药物 来自链霉属： 链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。 来自小单胞菌属： 庆大霉素、西索霉素。 半合成： 阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物） 链霉素、卡拉霉素、核糖霉素 对肠杆菌科、葡萄球菌属作用较好，对铜绿假单胞菌无效。 庆大、妥布、小诺霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、依替米星 对肠杆菌、铜绿假单胞菌等G杆菌作用强大，对葡萄球菌亦有良好作用。 巴龙霉素

23、、新霉素、大观霉素 前两者毒性大仅供口服或局部应用，大观霉素仅用于单纯性淋病。 所有氨基糖苷类药均对肺炎链球菌、溶血链球菌几无作用。作用特点 水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂 抗菌谱较广，对球菌、需氧G杆菌有良好作用。 作用机制为与细菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成。 同类药物间有交叉耐药性。 口服吸收差，一般肌注或静注，大部分以原形由肾脏排泄。 主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞 细胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可。使用氨基糖苷类药物注意事项 密切注意肾毒性、耳毒性、神经肌肉毒性； 社区获得性呼吸道感染一般不用（多为肺炎链球菌、溶血性链球菌等感染

24、）； 新生儿、婴幼儿、老年患者避免使用； 孕妇、哺乳期避免应用； 肾功不良者使用时应减量； 不可用于眼内或结膜下给药，可引起黄斑坏死抗菌药物在特殊状态患者中的应用强调个体化给药 特殊生理状态 老年人新生儿 儿童孕妇哺乳妇女 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全免疫功能缺陷小儿患者抗菌药物药理特点 小儿的生理特点 药物酶系不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 细胞外液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白结合少，游离药物多 小儿患者用药特点 剂量宜低，按体重计算用量 避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、四环素类、喹诺酮类 避免肌注 某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，

25、并无某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。如红霉素、林可霉素。 某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素烟肼、磺胺类、两性霉素B B、四环素类。、四环素类。 药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。量应用，如哌拉西

26、林、头孢曲松。 药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。如氨药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。基糖甙类、青霉素、万古霉素。肝功能减退感染患者抗菌药物的应用 抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素 培氟沙星 异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应

27、用注： * 活动性肝病时避免应用。 主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。 对肾有毒的药物，如两性霉素对肾有毒的药物，如两性霉素B B、万古霉素及氨基甙类等，、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。宜避免使用。 对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。规给药，但要求肝功能必须正常。 肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/32/31/21/2，1/21/21/51/5和和1/51/51/101/10。肾功能减退感染患者抗菌药物的应用 一、基本原则： 1、尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。 2、根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。 3、根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。 二、给药方案及调整： 1、主要由肝胆排泄或经肾脏和肝胆同时排出者，维持原治疗量或剂量略减。 2、主要经肾排泄，但无肾毒性