世界卫生组织

1、世界卫生组织WHO技术报告系列，No. 908,2003药品的生产质量管理规范：主要原则介绍术语药品工业质量管理：哲学思想和基本原理1. 质量保证2. 药品的生产质量管理规范（GMP）3. 清洁与卫生4. 确证和验证5. 投诉6. 产品招回7. 协议生产和分析概述协议提供方协议接受方协议8. 自检和质量审计自检项目自检小组自检频率自检报告跟进措施质量审计供应商审计和批准9. 人员概述关键人员10. 培训11. 员工卫生12. 厂房概述辅助区域仓储区域称量区域生产区域质量控制区域13. 设备14. 物料概述起始物料包装物料中间体和原料药成品拒收，回收，返工和重新加工的物料招回产品退货产品试剂和培

2、养基参考标准品垃圾物料混合物料15. 文件概述必须文件16. 良好的生产规范概述生产中交叉污染和细菌污染的预防措施工艺操作包装操作17. 良好的质量控制规范起始物料，中间体，原料药和成品的控制检测要求批记录审核稳定性研究参考文献介绍受第二十版世界卫生汇编（决议WHA20.34）要求，已经于1967年由顾问组起草了 第一份WHO良好质量管理规范（GMP）。该稿件随后以“药品和药学专业的生产和质 量控制中的良好生产质量管理规范草案要求”为题名递交到第二十一版世界卫生汇 编，并被接受。该修订文本经1968年WHO药物制剂规格标准专家委员会讨论并且作为第二十二次报 告的附录出版。该文本随后在1971年

3、国际药典第二版附录中出现（做了一些修改）。1967年，当世界卫生汇编在决议WHA22.50上推荐首版WHO关于进入国际商业 中药品质量的证名框架时，它同时接受该GMP内容作为框架中不可缺少的一部分。1975年，证明框架和GMP文本修订版同时被决议WHA28.65采用了。从那以后，证 明框架己经扩展到包扌舌以下各方面的证明：食用动物用兽药：当属于出I I成员国和进I I成员国的法定控制时，用于制剂的起始物料；关于安全性和有效性方面的信息（决议WHA41.18, 1988）。1992年，修订后的GMP草案要求包括三个部分，其中本文件中只复制了第一部分和第 二部分。“药品工业质量管理：诉学思想和基本

4、原理”，概述了质量保证的一般理念，主要组成和GMP 子系统，它们是高级管理，生产和质量控制管理的共同职责。这些包括卫生，验证，自检, 人员，厂房，设备，物料和文件。为执行质量保证的一般原理，“生产和质量控制的良好规范”给生产和质量控制人员的行为 提供指南。这两个部分随后在该药品生产质量管理规范后续指南里得到补充。所有的这些文本都可以在 世界卫生组织的网页上获得。（http.v.who.mt'mediciiies/organizatioii/'qsnractivities/qiialityassiuance/gmp/gmpcover.htnil）在此期间GMP已经发生了很人发展，

5、并且已经出现了包扌舌更新在内的国家的，国际的 重要文件。因此，有必要修订主要法则和引进验证的概念。总则注册药品应该由国家药政机构常规检查其活动的在册制造商（生产许可证的持有者）进 行生产。本GMP指南，通过评价生产许可证的申请和作为生产设施的检查的依据，构 成“关于进入国际商业的药品质量的WHO证书框架”的基本原理之一，应该用作判断 GMP状态的标准。它也可以用于政府药品检查官以及工业中生产，质量控制和质量保 证的培训教材。该指南可应用于最后制剂形式的药品生产操作，包括医院用的大批量生产和临床试验用 的制剂供应。以下描述的良好规范是作为一般指南，他们可能适合于满足各自的需要。尽管如此，同 等替

6、代的质量保证措施应该被验证。该指南没有包扌舌生产人员的安全考虑和坏境保护： 这些通常受国家法律的的管理。生产风险和人员安全相关的危险分析新理念也以最新的 方式被推荐（附件7）。制造商应该保证工人的安全和采取必要措施预防外部环境受污染。 当有的话，药物应该使用WHO指定的国际非专利名，并和其他指定名称一起提供。术语以下给出的定义应用于本指南中使用的名词。他们可能在其他的文本中由不同的含义。活性药物成分（API）预定用于一种药物制剂的生产并且当使用后成为该药物制剂的一种活性成分的任何物 质或者物质的混合物。这些物质预期提供药理活性或者其他直接效呆：诊断，治疗，缓 解，处理或者预防疾病或者影响身体的

7、结构和功能。气塞具备介于两个或者更多房间的两个或者更多通道的一种隔离空间，例如：当需要进入那 些房间的时候，为了控制其流速，在不同洁净级别之间设置的装置。一个气塞被设计成 或者被人使用或者为了商品或设备的使用。受权人国家管理机关认定的拥有保证每批成品已经经过符合该国有效的法律和条例进行生产， 检测和放行批准的责任的人。批在单一工艺或者系列工艺中生产的预期均一的起始物料，包装材料或者产品的一个特定 的数量。某些时候可能有必要把一批分成后期再合并形成最终均一一批的许多小批。以 最终灭菌的例子来说，批大小决定于高压灭菌器的容量。连续生产中，批必须和一个特 定的生产区段相一致，以预期均一性为特征。批人

8、小可以或者由一定的数量或者确定的 时间间隔内生产的数量来确定。批号标签，批记录和相应的分析报告等上面，用来鉴定一批的一组独特的数字和/或者字母组 合。批记录一批散装产品或者成品的生产相关的所有记录。他们提供每批产品的历史和成品质量有 关的所有环境。散装产品已经完成所有工艺步骤，但是没有包括最后包装步骤的任何产品。校验在一定条件卞建立称量（通常称重），记录和控制仪器或系统显示的值或者物料称量表 示的值与相应已知参考标准物质的值的关系的一系列操作。称量结果的可接受限度应该 被确立。清洁区域具有颗粒和微生物污染的环境控制区域，建立和采用这样一种方法便于减少该区域内污 染物质引入，产生和残留。货物委托

9、一个制造商制造的并且同时响应于一份特定请求或者订单而供应的某种药物的数量。一 份委托可能包含一个或者更多的包装或者容器并且可能包扌舌多于一批的物料。污染起始物料或者中间体在生产，取样，包装或重新包装，贮存或者运输过程中引入化学物质， 微生物或者外来物质等杂质的过程。关键操作生产工艺中可能引起药品质量变化的操作。交叉污染生产过程中，起始物料，中间产品或成品与另外一种起始物料或产品发生的污染。成品已经完成包括最后容器的包装和贴标签在内的所有生产步骤的一种最终制剂形式。中间控制在生产中，为了监控或者必要的时候为确保产品符合规格标准调整工艺所进行的一系列检 查。环境或设备控制也可以看作是中间控制的一部

10、分。中间产品已经完成部分工艺，但在其成为一种散货产品前必须经过进一步生产步骤的产品。大容量注射剂一个该制剂容器中含有100ml或更多容屋的，并预期注射使用的无菌溶液。制造(manufacture)涉及物料和产品采购，生产，质量控制，放行，药品贮存和销售和相关控制的所有操作。制造商(manufhctuier)执行类似操作，如药品生产，包装，重新包装，贴标签和重新贴标签的一家公司。市场受权书(产品生产许可证，注册证)药品管理机构发放的一份法定文件，用于确定产品详细的组成和配方以及其成分和最后产品 本身的药典或其他认可的规格标准，并且包括包装，标签和货架寿命详细信息。工艺规程列出起始物料及配比和包装

11、物料，描述生产一定量成品需要的程序和预防措施，以及包括中 间控制在内的工艺说明的一份文件或者一系列文件。主工艺记录作为批记录依据的一份文件或者一系列文件(空白批记录)。包装散货为了成为成品必须经过的包括装货和贴标签的所有操作。无菌环境卞的无菌产品或即将 最终灭菌产品的灌装，一般都不看作是包装操作的一部分。包装材料用于药品包装包括已经印刷的材料，但排除用于运输或者装运的外包装的任何材料。包装材 料根据是否与产品直接接触被分为首要包装和次要包装。药品预期作为人用或兽用任何物料或产品，表现为最终制剂形式或者作为该制剂形式使用的起始 物料，并接受出口国家或进口国家药品法律控制。生产从物料接收，经过工艺

12、加工，包装和重新包装，贴标签和重新贴标签，到成品完成的药品制 备过程中涉及到所有操作。确认证明任何厂房，系统，和设备项目正确运行并且确实得到期塑结果的行为。“验证”该词的 意义有时候扩展表现为确认的概念。质量保证见第一部分（）质量控制见第一部分待验当等待放行，拒收或返工决定的时候，起始或包装物料，中间体，散货或成品被物理隔离或 者其他有效措施的一种状态。平衡理论数量和实际数屋之间的一种比较。回收在制造中确定步骤中将符合质量要求的前批物料或其部分（或者重新蒸馆溶剂和类似产品） 引入另外一批中的过程。它包括为了获得一种纯物质对废物的杂质去除或者为分离后使用对 有用物料的回收。返工将由于其不符合既定

13、的规格标准，对一个简单批的一种中间药品，或者散货返回到前面一个 已经验证的生产工艺步骤。假如返工程序被预见作为生物药品的经常性地必需进行的话，应 该被验证并作为市场授权书的部分被批准。重新加工将由于其不符合既定的规格标准，对一个简单批的一种中间药品，或者散货放入另外一个替 代的生产工艺。重新加工是一种不期望发生的现彖并且不作为市场授权书的一部分被批准。独立区域提供包含人员和设备流动，拥有已确立的良好规程，控制和监控这些操作的所有方面的完全 并且全部独立的厂房。这些包括物理屏障，以及独立的空气处理系统，但不必要意味两个不 同的独立建筑。规格标准制造中使用或获得的产品或物料必须符合的一系列详细要求

14、。他们是作为质量评价的依据。标准操作程序（SOP）提供执行操作说明，但不仅限于一种给定产品或物料的一种经授权的书面程序（例如，设备 操作，维护和清洁;验证；厂房清洁和坏境控制；取样和检查）。特定的SOPs可以被用于特 定产品主文件和批生产文件的补充。起始物料用于药品生产的具有一定质量的任何物质，但不包扌舌包装物料。验证根据GMP原则，证明任何程序，工艺，设备，物料，活动或者系统确实能得到期望的结果 的行为（同见确认）。药品工业的质屋管理：哲学思想和基本原理药品工业中普遍认为质量管理通常定义为决定和应用“质量政策”的管理功能，也就是作为 高层管理正式表示和授权的一个质量组织的全部目的和方向。质量

15、管理的基本原理是：一一包括组织结构，规程，程序和资源的一个适当的基本结构或“质量系统”；一一为确保一个产品（或服务）将满足给定的质量要求以足够的信任而进行的必要系统行为。 这些行为的总称被称为“质量保证”。在一个组织内，质量保证是作为一种管理工具。在契约情况卞，质量保证也用作形成供应商 的可信度。质量保证，GMP和质量控制的理念是质量管理的相互联系的各个方面。为了着重它们的关 系及其对药品生产和控制的重要性它们在此被描述。1.质量保证原理“质量保证”是一个广泛的概念，含盖了所有独立或共同影响一个产品的质量的事 件。它是为了确保药品具有符合其用途的质量所进行的安排的总称。因此质量保证 使GMP和

16、其他因素具体化，包括本指南以外的因素，例如：产品设计和开发。与药品生产相适应的质量保证系统应该确保：a. 药品应在一种考虑到GMP和其他相关的法典例如GLP和GCP的方法上进行设计 和开发；b. 生产和控制操作以书面形式清楚列出并且采用GMP要求：c. 岗位描述中管理职贵要清楚列出；d. 正确起始物料和包装物料的制造，供应和使用要作出安排；e. 执行所有关于起始物料，中间体，散货的必要控制和其他中间控制，校验和验证;f. 成品根据确定的规程，被正确地加工和复核；g. 在被授权人给出每生产批依据市场授权书和其他药品生产，控制和放行有关的条 例的要求进行生产和控制的证书之前，药品不能够被销售或者供

17、应；h. 尽可能多的存有满意的措施确保药品被生产商储存，分发和随后的处理，以便在 其货价周期内质量得到维持；I. 具有一份定期地评价质量保证系统的效力和适用性的自检或质量审计规程；J.偏差被报告，被调查并被记录；k.具有一个批准可能影响产品质量的变更的系统；l. 为了核实工艺的持续性和保证其不断的改进应该对药品质量进行定期评价。为了保证它们符合预期用途，符合市场授权书的要求和不置病人于不恰当的安全，质量, 效用的危险之中，制造商必须承担药品质量的贵任。该质屋目标的完成是高级管理人员的责 任,并且要求公司内许多不同部门和不同级别的员工，公司的供应商和分销商的参与和承诺。 为可靠地完成质量目标，必

18、须有一个综合设计和正确执行的具有GMP和质量控制的质量保 证系统。该系统应该被完全文件化并且其效用被监控。质屋保证系统的所有部门应该由可胜 任的员工担任，并且应该有恰当的和充足的厂房，设备和设施。2.药品的良好质量管理规范（GMP）良好质量管理规范是的质量保证的一部分，以确保产品按照适合其用途和市场授权书要 求的质量标准被持续生产和控制。GMP目标主要是减少制药生产中固有的风险。这些风险 本质上有两类：交叉污染（尤其是非预期污染）和例如由容器上贴错标签引起的混淆。GMP 要求：a. 所有生产工艺被清楚说明，依据经验系统性的复核并且说明能够持续生产符合规格 标准要求质量的药品；b. 执行确认和验

19、证；c. 提供所有必要的资源，包括：I. 适当地合格的和训练过的员工；II. 足够的厂房和空间；hi.合适的设备和维修；IV. 适当的物料，容器和标签：V. 经批准的规程和说明；VI. 恰当的储存和运输；VII. 足够的中间控制人员，实验室和仪器；d. 说明和规程要书写清楚，语言明确，并明确地适用于所提供的设备：e. 操作者经过培训能正确执行规程；f. 制造过程要记录（手工或者记录仪）以表示所有的步骤依据特定的规程和说明进行 操作并且产品的数量和质量是满足预期的要求：任何重要的偏差全部被记录和调 查；g. 含盖生产和分销的并能够追踪一批的完整历史的记录，要以易于了解和易于得到的 形式保留；h.

20、 产品恰当的储存和分销减少对其质量造成的任何风险；i. 有一个从销售或代理招回任何一批产品的系统；j. 检查市场产品投诉，调查产品缺陷引起要，并且采取恰当措施以预防有缺陷产品再 次发生。3. 清洁和卫生在药品制造的每一个方面都应该实行清洁和卫生的高水平要求。清洁和卫生范I制包括员 工，厂房，设备和仪器，生产物料和容器，清洁和消毒用产品以及可能成为产品污染源的任 何东西。经过清洁和卫生的完整的综合程序，潜在的污染源应该被消除。（个人卫生见11 部分，清洁见12部分，“厂房”。）4. 确认和验证依据GMP,每个制药公司应该鉴定什么样的确认和验证工作是要求的，以证明其独特 操作的关键问题得到控制。公

21、司的一份确认和验证程序的关键原理应该在验证主方案中清楚定义并形成文件。确认和验证应该建立并提供文件证明：a. 厂房，辅助设施，设备和工艺已经依据GMP的要求进行设计（设计确认，DQ）：b. 厂房，辅助设施，设备已经依据其设计标准完成建造和安装（安装确认，IQ）；c. 厂房，辅助设施，设备的运行符合其设计标准（运行确认，OQ）；d. 一个特定的工艺将持续地生产符合其预定规格标准和质量特征地产品（工艺验证或 PV,也称为性能确认或PQ）o包括可能直接或间接影响产品质量的厂房，设施，设备或工艺的重大变更在内的 任何操作应该被确认和验证。确认和验证应该被看作是一次性演练。一份后续程序应该接着它们的第一

22、次执行并且 应该是基于一份年度审核。保持后续验证情况的承诺应该在相关的公司文件中陈述，例如质量手册或者验证 主方案。执行验证的职贵应该被清楚地定义。验证研究是GMP的一个重要部分并且应该根据预定义和批准的方案进行操作。一份总结被记录结果和结论的书面报告应该被准备并存放。根据已执行验证的结果的工艺和规程应该被建立。分析测试方法，自动化系统和清洁程序的验证被给予特殊的关注是非常重要的。5. 投诉原理关于潜在缺陷产品的投诉和其他信息应该根据规程被细心审核，并且应该采取纠正 措施。应该指定一个人负责处理投诉和决定采取的措施，并有足够的辅助员工帮助他/她。如果 该人和被授权人不是一个人，后者应该获知任何

23、的投诉，调查或者招回。应该有书面程序描述采取的行动，包括一旦发生关于可能的产品缺陷的投诉，考虑招回 的需要。应该给予特别的关注以确定一份投诉是否由于伪造引起。所有关于产品缺陷的投诉都应该被记录所有的原始信息并且被完全调查。负责质量控制 的人一般都应该参与这些调查的审核过程。如果一个产品缺陷被发现或怀疑在一批中，应该给予考虑是否其他批次应该被复核以决 定它们是否也被影响。尤其，其他批次可能包含来自应该受调查的缺陷批次的返工产品。如有必要，调查和评估投诉后，应该采取可能包括产品招回在内的适当的后续行动。 作为投诉的结果，所有做出的决定和采取的措施应该被记录并且被相应批记录引用。 投诉记录应该被经常

24、审核，作为特定或者复发性问题的任何指示，它们要求注意力并可 能证明市场产品的招回是正确的。应该告知管理机构，假如生产商考虑下列行为：可能不合格生产，产品变质，伪造或者 任何其他严重的产品质量问题。6. 产品招回原理应该有一个从市场迅速有效地招回已知或怀疑有缺陷产品地系统。被授权人应该负责招回的执行和协调。他/她应该有足够的人员依据合适的紧急程度处理 招回的各方面工作。应该建立关于任何招回行动组织的书面规程，并被定期审核和更新。当决定招回的时候，书面规程中应该包含有将招回产品存放在隔离区域的说明。由于是或怀疑是缺陷而将招回产品，给定产品被分销的所有国家的药品管理机构都应该 被快速告知该目的。销售

25、记录应该给被授权人准备妥当，记录应该包括足够的分销商和直接供应客户的信息 （包括对于出I】产品，那些已经接受用于临床检测的样品和医用样品），以备进行有效招回。招回过程的进度应该被监控和记录。记录应该包括该产品的处理。应该起草包含发出和 回收产品数量平衡的最终报告。应该时不时地测试和评估招回安排的有效性。7. 协议生产和分析原理为了避免可能导致不满意质量的产品，工作或者分析的误解，协议生产和分析必须 被恰当地定义，同意和控制。通则包括任何被提议的技术或其他安排上的变更，所有关于协议生产和分析的安排应该与被 关注产品的市场授权书一致。该协议应该允许协议提供方审计协议接受方的设施。协议分析的情况下，

26、放行的最终批准必须由被授权人给予。协议提供方协议提供方负责评估协议接受方顺利执行所要求工作和检测能力，批准协议中的活动和 以该协议的方式确保在此描述的GMP原则被遵循。协议提供方应该提供给协议接受方所有需要的信息，以便按照市场授权书和任何其他法 律的要求正确地执行协议中的操作。协议提供方应该确保协议接受方完全知道有关该产品， 工作或检测的任何问题，这些问题可能损坏厂房，设备，人员，其他物料或其他产品。协议提供方应该确保协议接受方发放的所有加工产品和物料符合其规格标准或者这些 产品是由被授权人放行的。协议接受方协议接受方必须有充足的厂房，设备，知识和经验和胜任的人员圆满地执行协议提供方 定购的工

27、作。协议生产可能只能由具有一份生产许可证的生产商承担在没有协议提供方预先评估和安排批准下，协议接受方不应该把协议委托的任何工作再 转交给第三方。协议接受方和任何第三方之间的安排应该确保生产和分析信息和原始的协议 提供方和协议接受方之间的一样。协议接受方应该为协议提供方制止任何可能破坏生产的和/或分析的产品质量的活动。 协议协议提供方和协议接受方之间必须有清楚确立各方职贵的书面协议。在放行每批销售产品和签发分析报告单的时候，协议必须清楚陈述被授权人执行其完 全的贵任和确保每批已经按照市场授权书的要求被生产并被复核。协议中技术方面应该由在制药技术，分析和GMP有相适应知识的可胜任人员起草。 生产和

28、分析的所有安排必须符合市场授权书并经双方同意。协议应该清楚地描述由谁负责采购，检测和放行物料，负责执行生产和包括中间控制 的质量控制，和由谁负责取样和分析。协议分析的情况卞，协议应该陈述是否由协议接受方 在工厂现场取样。生产，分析，销售的记录和参考样品应该被协议提供方保存或者可获得。在投诉或一 次可疑缺陷的事件中，任何与评估产品质量相关的记录必须易获得并且在协议提供方的缺陷 /招回规程中详细列出。如果被拒收，协议应该描述起始物料，中间体和散货和成品的处理。如果协议分析表 明受检产品必须被拒，也应该描述要遵循的规程。8. 自检和质量审计原理自检的目的是为评估生产商在生产和质量控制所有方面与GMP

29、的相符性。自检程 序应该被设计用来发现在执行GMP中的任何缺陷并且建议必要的改正措施。自检 应该是口常性执行，并且额外地，可能在特殊情况卞执行，例如，产品招回情况下 或者重复性地被拒或者当被通知要接受健康管理机构的检查。负责自检的小组应该 由能够有目的性地评估GMP执行力的人员组成。所有改正措施的建议都应该被执 行。自检规程应该文件化，并且应该由一份有效的跟进程序。自检项目应该建立自检书面说明以提供一个的最低的和统一要求标准。这些可能包括至少含盖卞 述项目的按GMP要求的问卷：a. 人员；b. 包括人员设施的厂房；c. 厂房和设备的维护；d. 起始物料和成品的存放；e. 设备；f. 生产和中间

30、控制；g. 质量控制；h. 文件；I. 清洁和卫生；J.验证和重新验证程序；k. 仪器校正或者称量系统；l. 招回程序；m. 投诉管理：n. 标签控制：0.先前的自检结果和采用的任何改正步骤：自检小组管理机构应该委任由各自领域并且熟悉GMP的专家组成的自检小组。被委任的小组成 员可能来自公司内部或者外部。自检频率自检举行的频率可能决定于公司的要求，但比较适宜的是，至少一年一次。在规程中应 该陈述该频率。自检报告自检完成时，应该做一份报告。报告应该包括：a. 自检结果；b. 评价和总结；c. 建议的改正措施。跟进措施应该有一个有效的跟进程序。需要的话，公司管理机构应该评估自检报告和改正措施。 质

31、量审计以质量审计对自检进行补充可能有帮助。质量审计由对质量系统的所有或部分进行的一 次检查和评估组成，以实现具体的改进目的。一次质量审计通常都由管理层为此目的指定的 外部或独立的专家或团队来操作。类似的审计也可能扩展到供应商和协议商（见7部分，“协 议生产和分析”）。供应商审计和批准负责质量控制的人应该有职责会同其他相关部门，以批准能够可靠地提供符合已建立的 规格标准的起始物料和包装物料的供应商。供应商在批准和包含在合格供应商清单之前，应该被评估。评估应该考虑到供应商的历 史和所供应物料的性质。如果需要审计，应该决定该供应商符合GMP标准的能力。9.人员原理一个符合要求的质量保证系统的建立和维护和药品与活性成分的正确生产和控制都 依懒于人。出于这个原因，必须有足够的合格人员以执行制造商负责的所有任务。个人 的职贵应该被相关人员清楚地定义和理解，并且以书面描述方式记录。通则制造商应该有足够的有资格和实践经验的人员。任何一个个人的职责不应该太广泛以至 于出现任何有损于质量的风险。所有负贵的员工