B2无菌制剂生产管理

1、1无菌制剂生产管理吴 军主题一：无菌生产工艺介绍主题一：无菌生产工艺介绍主题二：无菌生产管理主题二：无菌生产管理主题三：主题三：如何迎接如何迎接GMP认证检查？认证检查？2内容：主题一：无菌生产工艺介绍主题一：无菌生产工艺介绍4无菌制剂产品的属性无菌制剂产品的属性n液体，粉末，膏体液体，粉末，膏体n吸湿性吸湿性n温度敏感性温度敏感性n氧气敏感性氧气敏感性n光敏感性光敏感性n对微生物污染的特别敏感性对微生物污染的特别敏感性n混合过程中对剪切力的敏感性混合过程中对剪切力的敏感性5无菌冻干粉针剂生产工艺流程无菌冻干粉针剂生产工艺流程配料配料原料，辅料，配料器具，环境，人员操作容器，WFI，配液器具，

2、环境，操作胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备气体，容器管道过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量环境，人员操作，转移冻干机密闭性压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性6最终灭菌产品最终灭菌产品CFED胶塞胶塞瓶瓶料料料料混合混合清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水注射用水)去去热热源源隧道隧道胶塞胶塞灭灭菌菌灭灭菌釜菌釜Ch. parts活性成分活性成分 辅辅料料取取样样返回返回过滤过滤灌装灌装/加塞加塞输输出出仓

3、库仓库仓库仓库来料接收来料接收净净化服化服胶塞胶塞瓶瓶辅辅料料活性活性成分成分你你 瓶盖瓶盖 包装包装洗衣洗衣过过程程/ 介介质质AP, WFI, N2,等等 待待检检/检验检验To/ FromPlantTo/ FromPlant组组装装/贴签贴签/包装包装灯灯检检灭灭菌菌包包 装装 分段运分段运输输轧轧盖盖/卷卷边边 7无菌生产工艺生产的产品无菌生产工艺生产的产品 ：无菌过滤无菌过滤输输出出仓库仓库仓库仓库来料接受来料接受GowningStoppersVials ExcipientsAPIs Caps Packaging洗衣洗衣过过程程 /介介质质 AP, WFI, N2,等等.待待检检/检

4、验检验To/ FromPlantTo/ FromPlant组组合合/贴签贴签/包装包装灯灯检检包装包装取取样样胶塞胶塞瓶瓶备备料料/混合混合Depyro隧道隧道 胶塞胶塞灭灭菌菌灭灭菌釜菌釜Ch. Parts淋洗淋洗(注射用水注射用水)淋洗淋洗(注射用水）注射用水）淋洗淋洗(注射用水注射用水)活性成分活性成分 辅辅料料返回返回无菌无菌过滤过滤灌装灌装加塞加塞清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)清洗清洗(DM, AP)消毒消毒 分段运分段运输输轧轧盖盖/卷卷边边CFEDBA工艺步骤一：备料与称量工艺步骤一：备料与称量工艺目标：工艺目标：批生产起始物料的准备与精确称量，确保起始物料的1

5、00投料主要风险：差错、交叉污染、污染工艺实现方式：洁净级别：C或D集中式：适用于固体成分和辅料，易管理。分散式：适用于在生产区内液体原料的配置，适用单一产品生产。设计要点：计量的方式的选择房间布局与局部工艺环境保护设置工艺分区与HVAC系统设置称量程序与清洁程序设计工艺步骤一：备料与称量工艺步骤一：备料与称量工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表天平称量装置量程天平托盘尺寸批次内的重复性信息打印便于操作天平便于清洁校准评估“反弹”的影响液体配液采用集成流量计称量时采用重量方式进行再确认工艺布置方式：大包装区域方式，易扩展和柔性公用设施：粉尘排放、电的负荷工艺步骤二：配液工艺步骤二：

6、配液工艺目标：工艺目标：将起始物料按配方混合后供灌装使用主要风险：质量的均一性、污染与交叉污染工艺实现方式：洁净级别：C或D，特殊时B固体式：使用大批料。移动式：适用于单元式灌装生产方式，或批料较少时。设计要点：局部的工艺保护设计粉尘的扩散与排放密闭系统配液系统的CIP与SIP系统设计、运行与监控管道的连接与差错预防方法工艺步骤二：配液工艺步骤二：配液工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表配液罐容量混合时间单位时间混合效率配液罐温度控制准确度产品的溶解度高活性产品的隔离安全的上料方式搅拌速度功率混合时间批温度配液罐压力工艺布置方式：垂直布置与平面布置公用设施：电的负荷工艺步骤三：除菌

7、过滤工艺步骤三：除菌过滤工艺目标：工艺目标：溶液不能耐受加热处理灭菌时所采取的一种灭菌方式。主要风险：差错、交叉污染、污染工艺实现方式：洁净级别：C或B无菌组装系统：常用于小规模操作。在线蒸汽灭菌：适用于大规模生产。设计要点：产品特性与过滤器的研究过滤器的验证（相容性、析出物、工艺条件，如最大批量、最长过滤时间、最大压差或最大流速、细菌截留能力）过滤器使用前后的完整性测试。管路系统与过滤器的连接设计与安装管路系统的密封性监测管路系统和排水管路相连时，应设置空气阻断装置，放置倒灌风险发生。工艺步骤三：除菌过滤工艺步骤三：除菌过滤工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表膜滤器面积滤器压差药

8、液粘稠度产品吸附损失在规定范围应对关键参数设置极限值并验证，如PH、压力等完整性测试标准不高于安全压力差维持压力，压力降低不超过允许值无菌过滤器的完整性测试水容性用亲水性滤器有机试剂适用疏水性过滤器过滤器使用前应排放滤器内空气定义“可容出物”的范围完整性测试仪使用前的校准正向流量计计压力衰减测量超压氮气（控制批过滤时间）工艺布置方式：使用二级无菌过滤器，最终放置在灌装点公用设施：超压氮气和压缩空气工艺步骤四：容器准备工艺步骤四：容器准备工艺目标：工艺目标：对产品容器的清洗灭菌和除热源主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：D和B（隧道烘箱）通过清洗与淋洗除去外来微粒和化学物质，然后通过干热去除热

9、原实现生物负荷和内毒素降解，采用自动传送方式灭菌方式：隧道式或箱体式设计要点：灭菌去除热原的温度和时间与被灭菌容器的大小、材质、数量和转载方式有关清洗水的选择清洗机应有低压、低温的报警设备和管道应设置适当的坡度和排水口，便于设备和管路的排尽、清洗和干燥适度的洁净空气保护除热原隧道的设计应能平衡灌装区与清洗区之间的压差隧道烘箱设计耐受高温时滤器的质量和密封材料的可靠性隧道烘箱的关键参数的报警和记录房间温度与湿度的负荷工艺步骤四：容器准备工艺步骤四：容器准备工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表容器数量小时有效去除微粒有效控制微生物负荷在清洗过程中，采用超声波进行清洗的效率每个容器的热容

10、量批次时间（装载、排空时间烘箱的容量和烘干周期采用控制内毒素的纯化水进行清洗最后一次淋洗在单向流小保护进行清洗装置不使用时的排干注射水的淋洗设计烘箱运行、准备和停止条件用于维持生产空气质量压力范围所有管道向最低点排水阀倾斜排放点应有空气阻断控制隧道及烘箱内HEPA在特定温度下，无脱落物和保持完整WFI温度超声波强度清洗液体流速压力停歇时间冷却时间加热区和冷却区的压差工艺布置方式：公用设施：纯化水、注射用水、泵的功率、压缩空气、加热器的电功率工艺步骤五：胶塞准备工艺步骤五：胶塞准备工艺目标：工艺目标：保证胶塞时无菌的质量水平，并不含内毒素和污染物主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：D免洗清洗灭

11、菌设计要点：根据采购的胶塞的污染物的性质和受污染的程度，设计可靠的处理工艺利用水力或者机械搅拌方式去除附着的颗粒清洗后立即灭菌和干燥，尽可能缩短胶塞在潮湿条件下的时间。设计时，应考虑胶塞的处理、储存及运输方式可采用免洗胶塞，减少设施设计的复杂性工艺步骤五：胶塞准备工艺步骤五：胶塞准备工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表胶塞的处理周期去除颗粒效果胶塞表面硅化效果微生物负荷水平胶塞清洗灭菌空载和满载的温度分布真空度确定内毒素除去能力避免过渡干燥单向流保护采用双扉设计采用互琐装置在清洗机入口和出口上风设置单向气流保护设计清洗过程产生的粉尘和内毒素监控胶塞处理剂（气息剂、硅化剂）胶塞处理周

12、期腔体内排水管温度腔体内温度腔体内压力腔体内密封性工艺布置方式：公用设施：纯化水、注射水、纯蒸汽、冷凝水工艺步骤六：灌装和加塞工艺步骤六：灌装和加塞工艺目标：工艺目标：将无菌过滤产品装入经清洗、灭菌、除热原的无菌容器中主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：B灌装联动线烘箱单分批进行灭菌后生产设计要点：缩短产品的暴露时间灌装机上瓶和输送采用自动装置，如人工方式采用转运小车无菌工艺操作与设计工艺设备的匹配灌装精度的控制定量柱塞泵时间压力系统蠕动泵灌装设计的材质、结构便于清洁、消毒气流保护的实现部件的灭菌工艺步骤六：灌装与加塞工艺步骤六：灌装与加塞工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表生产

13、线速度灌装精度灌装的可靠性灌装前后的充气速率工艺要求的真空度取样时的人员干扰的避免空瓶检测未灌装和未压塞产品的控制尽可能减少灌装台上方的可移动部件用于更换的零部件设计尽可能采用快速安装方式在线或非在线重量检测已灌装数量计数压塞后状态的检测工艺布置方式：U型布置或直线型公用设施：氮气、废气排放工艺步骤七：扎盖工艺步骤七：扎盖工艺目标：工艺目标：确保胶塞装入西林瓶，保证产品的密闭性主要风险：污染工艺实现方式：洁净级别：B、C、D弹性扎盖固体扎盖强制配合设计要点：扎盖机与包装材料公差允许范围扎盖机本身产生的金属颗粒的污染的控制，可采用独立工作台和压差梯度控制设备本身震动产生的噪音控制扎盖的监测未压实

14、或错位的监测工艺步骤七：扎盖工艺步骤七：扎盖工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表设备速度冲压力冲压力的重现性胶塞的检测金属粒子的除去计数器卷曲度、瓶塞和完整性检测冲压力的检测工艺布置方式：U型布置或直线型公用设施：氮气、废气排放热点问题分析：关于扎盖区域的设置？热点问题分析：关于扎盖区域的设置？n扎盖工艺的选择与洁净级别的选择扎盖工艺的选择与洁净级别的选择n扎盖前的保护措施防止产品受到污染扎盖前的保护措施防止产品受到污染n已压塞的密封性、扎盖设备的设计、铝盖的特性等因已压塞的密封性、扎盖设备的设计、铝盖的特性等因素进行选择素进行选择nA级送风要求符合级送风要求符合A级区的静态要求级

15、区的静态要求n扎盖间的单独区域设置？扎盖间的单独区域设置？n可以采用验证的方式证明可以采用验证的方式证明n气流组织的研究气流组织的研究23理解：理解：关于扎盖工序：关于扎盖工序：1 1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2 2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在特性等因素，轧盖操作可选择在C C级或级或D D级背景下的级背景下的A A级送风环境中进行。级送风环境中进行。A A级送风环境应至少符合级送风环境应至少符合A A级级区的静态要求区的静态要求 。第三十五条第三十五条

16、轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第七十六条第七十六条 小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到污染。污染。24理解：理解：欧盟要求：欧盟要求：118. 118. 在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶的密封系统

17、是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成的密封系统是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成轧盖。轧盖。119. 119. 由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排风装置。风装置。120.120.小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用后一种方法，小瓶应在后一种方法，小瓶应在A A级环境保护下，直到离开无菌级环境保护下，直到离开

18、无菌操作区，加塞的瓶子应该处在操作区，加塞的瓶子应该处在A A级空气保护下直到轧盖级空气保护下直到轧盖工作完成。工作完成。25理解：理解：121. 121. 缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。122. 122. 限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。的条件和降低对轧盖操

19、作的人为干扰。26理解：理解：FDAFDA要求：要求： 如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间，如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间，应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以提供进一步的保证。提供进一步的保证。27理解理解n关于无菌灌装轧盖操作关于无菌灌装轧盖操作n欧盟的要求是：欧盟的要求是：n对容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封

20、完好性检查。n半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处在A级的保护之下。WHO无菌灌装小瓶的轧盖无百级保护的要求。n新新GMP提出的要求接近提出的要求接近WHO。根据反馈意见，轧盖间。根据反馈意见，轧盖间的环境保护级别为的环境保护级别为C、D级做背景的局部级做背景的局部A级层流保护。级层流保护。但需明确一个概念：但需明确一个概念：轧盖前的产品事实上处于密封系统尚未最终完成的状态。28理解：理解：n实现的两种基本方法实现的两种基本方法n（1 1）无菌生产）无菌生产n（2 2）有洁净空气保护的洁净工艺）有洁净空气保护的洁净工艺n对于方法（对于方法（2 2），对周围的环境没有具体的规定），对周围

21、的环境没有具体的规定nA A级空气气流保护与级空气气流保护与A A级区域是不同的。级区域是不同的。典型的无菌轧盖生产线典型的无菌轧盖生产线非单向流的D级或C级非单向流的B级非单向流的CNC或D级除热原隧道A级加热区A级冷却区A级胶塞A级轧盖高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器灌装A级收集区典型的清洁轧盖生产线典型的清洁轧盖生产线非单向流的D级或C级非单向流的B级非单向流的D级或CNC除热原隧道A级加热区A级冷却区高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器高效滤器A级胶塞灌装A级高效滤器A级送风轧盖A级收集区31设置区域设置区域优点优点缺点缺点工艺开展要工艺开展要求求环境控制要环境控制要求求包装材料要

22、包装材料要求求AB洁净区洁净区简单可以人工返工铝盖需要灭菌无菌控制区大无菌操作工艺要求无菌工艺要求需灭菌AC无菌控制区面积小便于生产车间优化设计无法返工车间布局设计复杂需要对胶塞状态进行100检测非无菌工艺要求不需要灭菌ADB与C区域面积减少密闭性去检测需要对灌装后容器进行100密闭性检测非无菌工艺要求不需要处理扎盖设置不同区域的分析：总结总结工艺选择要素：工艺选择要素：产量性能功能建筑仪表年产量批产量每周批次每年生产周数平均生产设施李y力平均生产设备利用率全部生产产品品种数量、产量验证与确认需求保持设备内外动态的洁净度保持设备周围的特定压差设备可靠性通过受控方式对生产关键参数设置联动生产线的

23、单机与联动运行控制仪表及逻辑控制设计需考虑故障控制记录工艺过程材质关键部件的清洗、消毒和灭菌易观察尽可能减少数量必须记录的关键工艺参数仪表的安装位置需有代表性仪表便于可拆卸仪表传感器有足够的长度便于校准讨论：讨论：n 在进行无菌制剂生产车间布局设计时，首先要在进行无菌制剂生产车间布局设计时，首先要进行那些基础信息研究？进行那些基础信息研究？n在进行无菌工艺设备选型时，需要关注那些技在进行无菌工艺设备选型时，需要关注那些技术环节？术环节？主题二：无菌生产管理主题二：无菌生产管理3435无菌制剂无菌制剂GMP检查范围检查范围n注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂产品工艺研发、设计和转移 n注射剂溶

24、液配制操作注射剂溶液配制操作 n注射剂溶液除菌过滤注射剂溶液除菌过滤 n注射剂培养基灌装注射剂培养基灌装 n湿热灭菌操作与控制湿热灭菌操作与控制 n干热灭菌柜和除热源操作干热灭菌柜和除热源操作 n干热隧道灭菌和除热源操作干热隧道灭菌和除热源操作 n无菌操作区域更衣无菌操作区域更衣 n注射剂包装容器灌装与密闭操作注射剂包装容器灌装与密闭操作n冻干注射剂产品操作冻干注射剂产品操作 n注射剂检验和取样操作注射剂检验和取样操作36如何制造出高质量的无菌药品？如何制造出高质量的无菌药品？n对生产工艺的深刻理解n识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量因素及其影响程度n在工艺过程中采取有效控制手段n

25、对这些手段的有效性进行验证n遵循相关法规的要求37生产过程中质量控制要点：事前控制n生产过程的风险分析与评估n过程设计n处方设计n灭菌工艺设计n工艺设计n工艺审查n检验方法n设计n实验室控制n设施、设备设计、安装与验证n洁净等级n在线清洁与灭菌装置n工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）38生产过程中质量控制要点：事中控制n环境的洁净度和卫生管理n清洁n人员培训n环境监控n原材料的质量n质量标准的制定n取样n质量检测n质量控制与记录n清洁SOPn在线灭菌n电子记录n包装、储存和运输n适宜的存储条件案例研究：人员案例研究：人员 与无菌生产与无菌生产n以下健康问题禁止进入无菌区域n大面积开口的损

26、伤或烧伤n（伤风发热时的）唇疱疹n严重的头皮屑n皮炎, 湿疹n晒伤 (起皮)n痤疮n真菌/细菌感染n咳嗽n流鼻涕或者打喷嚏n结膜炎污染源污染源n在无菌药品生产中人员带来的污染是最大在无菌药品生产中人员带来的污染是最大的污染源的污染源n人员污染占洁净室中空气传播污染的人员污染占洁净室中空气传播污染的80%，其通过皮屑，身体产生的油脂及液体等分其通过皮屑，身体产生的油脂及液体等分散在大气中散在大气中n微生物（病毒和细菌）微生物（病毒和细菌）n粒子（衣料，皮肤和头发）粒子（衣料，皮肤和头发）典型的污染：人员典型的污染：人员n产品生产活动产品生产活动n环境取样环境取样n紧急修理工作紧急修理工作n清洗清

27、洗n持续的维护活动持续的维护活动n施工活动施工活动人员污染控制方法人员污染控制方法n在人员卫生上实行最高的标准在人员卫生上实行最高的标准n穿着专门的洁净服以在人员和环境之间提穿着专门的洁净服以在人员和环境之间提供屏障供屏障n遵循洁净室清洗和更衣程序遵循洁净室清洗和更衣程序n实施无菌操作技术实施无菌操作技术无菌工艺操作与无菌工艺操作与AB的级别要求的级别要求n单向气流的保护单向气流的保护n无菌工艺的实现无菌工艺的实现n物品物品n器具器具n人员无菌工艺操作人员人员无菌工艺操作人员n微生物知识的培训微生物知识的培训n更衣更衣nBA区域的无菌操作行为的规范区域的无菌操作行为的规范n包括站立的姿势,手的

28、位置,行走的规定, 开门的方式,手套的消毒 无菌工艺操作无菌工艺操作原则：原则：n减少接触性污染减少接触性污染n暴露工艺操作需在气流保护下进行暴露工艺操作需在气流保护下进行n减少对关键区域的气流干扰减少对关键区域的气流干扰案例研究：人员与无菌生产案例研究：人员与无菌生产n动作 - “在无菌区域特殊的工作方式”n着装着装正确的衣服尺寸正确的衣服尺寸n不能混淆衣服类别不能混淆衣服类别 (一次性与非一次性一次性与非一次性)n穿戴未损坏的衣服穿戴未损坏的衣服n不能戴珠宝不能戴珠宝 (包括结婚戒指包括结婚戒指)n不能化妆不能化妆n不涂指甲油不涂指甲油 (包括假指甲包括假指甲)n不戴手表不戴手表案例研究：

29、人员与无菌生产案例研究：人员与无菌生产l手套n用用70% 70% 异丙醇有规律的喷洗手异丙醇有规律的喷洗手n在碰到任何物体前和后都需要喷洗在碰到任何物体前和后都需要喷洗n在继续进行操作前使双手干燥在继续进行操作前使双手干燥( (约约1010秒秒) )n在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒n损坏的手套必须在无菌区域外立即替换损坏的手套必须在无菌区域外立即替换n眼睛保护n在无菌区域几乎所有时间都需要配戴护目镜，不能戴在在无菌区域几乎所有时间都需要配戴护目镜，不能戴在头部，配戴时不能有角度。头部，配戴时不能有角度。n在更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾在

30、更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾n允许在护目镜下配戴近视允许在护目镜下配戴近视/ /远视镜远视镜案例研究：人员与无菌生产案例研究：人员与无菌生产l姿势n不能靠在表面上不能靠在表面上n不要挤压工作服不要挤压工作服n使身体远离产品使身体远离产品n身体站直以最小化破坏气流身体站直以最小化破坏气流n保持手臂在腰线或以上保持手臂在腰线或以上l动作n深思熟虑的的深思熟虑的的, , 缓慢的，平滑的缓慢的，平滑的n不能奔跑不能奔跑n避免不必要的动作避免不必要的动作n当不参与工艺操作时，操作者应站或坐当不参与工艺操作时，操作者应站或坐案例研究：人员与无菌生产案例研究：人员与无菌生产l讲话n无不必要的谈话无不

31、必要的谈话n不能大声呼喊除非确实需要不能大声呼喊除非确实需要n不能通过洞口，进出口不能通过洞口，进出口 或气闸进行交流或气闸进行交流n如果打喷嚏远离产品如果打喷嚏远离产品l行为n不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生风险的话可以在日清洁结束时去除。风险的话可以在日清洁结束时去除。n关键区域设备在离开该区域后，在重新进入生关键区域设备在离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。n如有需要使用灭菌的工具。如有需要使用灭菌的工具。无无菌更衣菌更衣n人员培训与定期考核人员培训与定期考核n更衣程序考核更

32、衣程序考核n环境监测的评估环境监测的评估n模拟分装验证的实施模拟分装验证的实施n更衣程序更衣程序n无菌洁净服的设计无菌洁净服的设计n无菌洁净服的材质与使用寿命的控制无菌洁净服的材质与使用寿命的控制n无菌洁净服的包装与灭菌无菌洁净服的包装与灭菌n无菌洁净服的更衣流程无菌洁净服的更衣流程n更衣地点n更衣流程n更衣控制要求n无菌更衣室的设计与监控无菌更衣室的设计与监控n功能的实现功能的实现n区域的划分区域的划分无菌更衣室无菌更衣室更衣是关键步骤更衣是关键步骤1.脱下普通工作鞋（放入更衣柜）脱下普通工作鞋（放入更衣柜）2.脱下普通工作服（放入更衣柜）脱下普通工作服（放入更衣柜）3.坐在凳子上，拿出鞋套

33、和头套坐在凳子上，拿出鞋套和头套4.穿上鞋套和头套穿上鞋套和头套5.洗手消毒洗手消毒6.拿出洁净鞋拿出洁净鞋7.脱掉鞋套，丢进垃圾桶，穿上洁脱掉鞋套，丢进垃圾桶，穿上洁净鞋净鞋8.消毒手消毒手9.拿出乳胶手套（拿出乳胶手套（1）戴好，再消毒）戴好，再消毒10.拿出无菌工作区工作服，放在凳拿出无菌工作区工作服，放在凳子上子上11.消毒戴手套的手消毒戴手套的手12.摘掉头套，丢进垃圾桶，戴上洁摘掉头套，丢进垃圾桶，戴上洁净工作帽净工作帽13.消毒戴手套的手消毒戴手套的手14.打开包装穿上无菌工作区洁净服打开包装穿上无菌工作区洁净服（废物丢进垃圾桶）（废物丢进垃圾桶）15.消毒戴手套的手消毒戴手套的

34、手16.打开包装并穿上洁净工作靴（废物打开包装并穿上洁净工作靴（废物丢进垃圾桶）丢进垃圾桶）17.消毒戴手套的手消毒戴手套的手18.转开凳子站起来转开凳子站起来19.对镜子检查着装对镜子检查着装20.摘掉乳胶手套（摘掉乳胶手套（1）丢进垃圾桶，）丢进垃圾桶，穿上乳胶手套（穿上乳胶手套（2）21.消毒戴手套的手消毒戴手套的手22.进入无菌操作区进入无菌操作区23.离开无菌操作区离开无菌操作区24.脱掉洁净服脱掉洁净服25.脱掉洁净鞋并放进更衣箱脱掉洁净鞋并放进更衣箱26.把不能重复使用的服装放进篮子以把不能重复使用的服装放进篮子以备洗涤备洗涤27.准备收集丢弃不用的服装的箱准备收集丢弃不用的服装

35、的箱28.准备收集丢弃不用的服装的箱准备收集丢弃不用的服装的箱29.穿上普通工作服穿上普通工作服30.穿上普通工作鞋穿上普通工作鞋31.返回普通工作区返回普通工作区52案例研究：消毒剂使用案例研究：消毒剂使用n所有产品接触部分必须清洁，干燥然后消毒或所有产品接触部分必须清洁，干燥然后消毒或灭菌灭菌nCIP & SIP (CIP & SIP (在线清洁在线清洁 & & 在线灭菌在线灭菌) )n状态标识状态标识n避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆n所有的员工都必须时刻按照所有的员工都必须时刻按照SOPSOP定义的程序进定义的程序进行操作

36、行操作53案例研究：消毒剂使用案例研究：消毒剂使用n消毒剂消毒剂n正确使用时可以使细菌量减少正确使用时可以使细菌量减少99.9%.n杀菌剂杀菌剂n正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和目标正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和目标真菌真菌n灭菌剂灭菌剂n正确使用可正确使用可100杀死所有微生物，包括孢子（枯杀死所有微生物，包括孢子（枯草杆菌、生孢梭菌）草杆菌、生孢梭菌）54使用条件使用条件n浓度浓度n时间时间n温度温度n表面表面n生物负荷生物负荷n水的硬度水的硬度55主要的环境控制用清洁剂、消毒剂主要的环境控制用清洁剂、消毒剂n酚类酚类n季安盐类季安盐类n次氯酸钠次氯酸钠n二氧化氢二氧化氢

37、n过氧化氢过氧化氢n过乙酸过乙酸n过乙酸过乙酸/过氧化氢混合物过氧化氢混合物n戊二醛戊二醛/甲醛甲醛n醇类醇类56理想的生物消毒剂理想的生物消毒剂n可杀死广泛的微生物n对人类无毒害n不会腐蚀或沾污设备n具有清洁剂作用n稳定n起效快n不会被有机物灭活n极小的残留n价格合理57杀菌剂的成分杀菌剂的成分成分：成分：水水 溶剂溶剂溶剂溶剂 增溶和稳定增溶和稳定抗微生物剂抗微生物剂 杀死、减少微生物杀死、减少微生物氧化剂氧化剂 氧化、杀死微生物氧化、杀死微生物螯合剂螯合剂 连接钙、铁、稳定氧化剂、加连接钙、铁、稳定氧化剂、加 强抗微生物剂的作用强抗微生物剂的作用碱碱 提供碱性提供碱性酸酸 提供酸性提供酸

38、性表面活性剂表面活性剂 润湿润湿58关键的环境产品关键的环境产品消毒剂70 IPA产品接触表面杀菌剂酚类和醛类地板、墙体、设备灭菌剂H2O2/PAA,NaOC地板、墙体、设备l效力频率59对细菌及真菌有效的生物消毒剂n酒精n四氨化物n苯酚n两性表面活性剂以上消毒剂均无杀孢子效能60液体消毒剂技术验证%减少的个体减少的个体喷雾喷雾70%变性变性酒精酒精抹擦抹擦70%异丙醇异丙醇喷雾兼抹擦喷雾兼抹擦金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌99.899.6100.0枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌27.680.693.9数据来源：VIA公司61杀孢子剂n乙醛 n次氯酸盐n双氧水 / 过乙酸 n专有配方62部分杀孢子剂的

39、属性乙醛时间接触以杀灭孢子具有毒性、刺激性，可引起呼吸困难通常不被健康与安全部门管理者采用次氯酸盐刺激性、腐蚀性可能有微粒残留通常因设备耗损而不被采用双氧水及过乙酸具有毒性、刺激性、腐蚀性保存期短通常因操作者的不满而不被采用63消毒剂的消毒剂的SOP使用频率 交替使用接触时间适当稀释清洁方法使用期限无菌状态64洁净频率洁净频率n应根据需要而定应根据需要而定n产品的风险产品的风险n区域的活性等级区域的活性等级n洁净周期的验证结论洁净周期的验证结论65洁净频率洁净频率10万级万级万级万级百级百级地板地板每天每天每天一次或多每天一次或多次次每天一次或交每天一次或交接之时接之时墙、天花板墙、天花板每月

40、每月至少每月一次至少每月一次每天一次或交每天一次或交接之时接之时设备设备每天每天使用前后使用前后每天、使用前每天、使用前后后工作表面工作表面每天每天使用前后使用前后每天、二次使每天、二次使用之间用之间66传统单桶系统2nd Bucket3rd BucketBiocideClean WaterWaste Water三桶系统1st Bucket消毒剂消毒剂消毒剂消毒剂废弃物废弃物e 水水r双桶操作67轮换轮换n抗微生物活性的交替使用抗微生物活性的交替使用n两种杀菌剂依次使用，定期轮换，如需要可两种杀菌剂依次使用，定期轮换，如需要可添加灭菌剂添加灭菌剂n杀菌剂一天一次杀菌剂一天一次n灭菌剂每周一次或

41、每月一次灭菌剂每周一次或每月一次68消毒剂的使用无菌保护喷雾器杜绝空气污染浸渍抹布含酒精或生物消毒剂标准单位计量浓缩液适用于大面积区 域、墙壁、地面及天花板69无菌保护喷释系统n无尘室消毒用专利喷雾器n防止空气“回吸”n扳机式喷雾器优点n无孢子酒精70案例研究：环境监测案例研究：环境监测 在无菌工艺中，产品、容器和密封件分在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭菌后再进行灌封。由于产品装别经过灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。重要的。 FDA无菌生产工艺指

42、南无菌生产工艺指南第五页第五页71制订环境监控方案的原则制订环境监控方案的原则n明确监控的关键控制点n给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面n人员n科学建立控制标准和方案n标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系n建立警戒和纠偏标准n进行数据分析n全面监控、动态监控n定期的环境再验证72无菌灌装区环境监控频率无菌灌装区环境监控频率洁净室洁净室测试项目测试项目监测频率监测频率无菌灌装间无菌灌装间产品转移间产品转移间灭菌釜卸载间灭菌釜卸载间更衣间更衣间空气悬浮粒子空气悬浮粒子空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌操作人员操作人员每批一次每

43、批一次或无生产时每周或无生产时每周一次一次产品转移间产品转移间清洁间清洁间物流缓冲间物流缓冲间更衣间更衣间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次73物料准备区环境监控频率物料准备区环境监控频率洁净室洁净室测试项目测试项目监测频率监测频率配液间配液间压盖间压盖间空气悬浮粒子空气悬浮粒子*空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）更衣间更衣间清洁清洁/灭菌间灭菌间空气悬浮粒子空气悬浮粒子*空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）其他其他C级区房间级区房间空气悬浮

44、粒子空气悬浮粒子空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物每月一次每月一次74辅助区环境监测频率辅助区环境监测频率洁净室洁净室测试项目测试项目监测频率监测频率辅助区所有房间辅助区所有房间 空气悬浮粒子空气悬浮粒子空气浮游菌空气浮游菌表面微生物表面微生物每三个月一次每三个月一次75微生物检测方法的特点微生物检测方法的特点n空气浮游菌空气浮游菌n定量、准确、取样量大，但易干扰气流定量、准确、取样量大，但易干扰气流n沉降菌沉降菌n取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低率低n接触碟接触碟n光滑表面，方便，但需特殊的培养碟光滑表面，方便，但需特殊的培养碟n棉签法棉

45、签法n不规则表面，操作稍复杂不规则表面，操作稍复杂76监测的实施监测的实施 n在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前完成n空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪n灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行n监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出B级区之前进行。n所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在转移途中受到污染。 77人员控制人员控制n无菌服、头套、眼罩、人员操作行为n无菌灌装人数控制n人员资格认定n体检，操作培训，着装培

46、训，着装测试n着装测试方法n年度资格再确认制度78眼罩也为取样点79环境监测数据的分析环境监测数据的分析ISP Room17 Environmental TrendingISP Room17 Environmental Trending2004.04-2005.032004.04-2005.030123456789103-4-044-23-046-12-048-1-049-20-0411-9-0412-29-042-17-054-8-055-28-05CFU/mCFU/m3 3 or CFU/25cmor CFU/25cm2 2 AirborneMicrobeWallFloor80细菌鉴定细菌

47、鉴定n确定污染源，为制订整改措施提供帮助确定污染源，为制订整改措施提供帮助n提供放行提供放行/报废依据报废依据n用于培养基灌装用于培养基灌装n用于消毒剂的效率测试用于消毒剂的效率测试81B/AgradeBacteriaIDResults01020304050607080Aer.hydrophila gr.1 嗜水气单胞菌 Bacillus mycoides 蕈状芽孢杆菌 Bacillus cereus 蜡状芽孢杆菌 Bacillus firmus，坚硬芽孢杆菌属 Bacillus pumilus 短小芽孢杆菌 Bacillus sphaericus 球形芽孢杆菌 Burkhol.cepacia

48、 洋葱假单胞菌 Chryseomonas luteola浅金黄色单胞菌 G+杆菌 非芽孢杆菌 Micrococcus spp. 微球菌属的某些种 Ochrobac.anthropi 人苍白杆菌 Past.pneumo./haemol 溶血巴斯德氏菌 Prov.alcal./rustig.产碱/拉氏普罗威斯登菌 82BacteriaIDResultsJul.01Nov.04G-杆菌8%G+非芽孢杆菌4%芽孢杆菌 5%G+球菌 77%霉菌 1%G-球菌 5%83生产过程中质量控制要点：事后控制nOOS处理n质量调查n污染菌种鉴别、分离、存放n产品处理84案例：微生物实验偏差调查示意图案例：微生物实

49、验偏差调查示意图检验结果超标仪器设备 人员失误培养基污染环境条件培训HEPA操作服更换供应商灭菌釜失误疲惫操作泄漏无合格证破裂试管85案例分析：n资料来源：无锡华瑞制药有限公司马涛资料来源：无锡华瑞制药有限公司马涛最终灭菌产品无菌保证的风险分析最终灭菌产品无菌保证的风险分析86灭菌前各工序污染控制n潜在风险：灭菌前微生物失控n后果：n超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底n原因：n设备清洁、消毒不当n包装容器清洗不当n生产环境和操作人员引入n关键设备偏差n残留微生物在适宜的条件下繁殖87n管理措施（监控）n制定灭菌前微生物负荷的警戒、行动限度n取样SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性，一

50、般按照灌装时间顺序分前、中、后取样，样品应反映最差情况n年度质量回顾可反映整体状况88n管理措施（设备清洁）n应制订清洁和消毒SOP，规定不同生产情况下的设备清洗和灭菌周期和有效期n设备及管路系统应配制CIP和SIP装置n设备与管路清洗清洗SOP应规定关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等n清洁和灭菌SOP需经过验证89n管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）n生产区域洁净等级根据风险控制要求，符合相关GMP规范要求n备料和配液为备料和配液为C级级n灌装为灌装为C级背景下的局部级背景下的局部A级级n压盖为压盖为C级级nA级下连续微粒监测，级下连续微粒监测，C级区

51、每周监测级区每周监测nHVAC系统风量和压差应该恒定n高效过滤系统每年2次DOP测试n洁净生产区域（配制与灌装）应规定进入人员数量限定，最大限度减少人员接触物料的机会9091n管理措施（工艺和关键设备偏差）n制订各个生产工艺步骤的时限n选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证n发生偏差后增补灭菌前微生物负荷样品nSOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。n洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。92n风险评估n对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制n

52、生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好n关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差n灭菌前各工序风险可以接受93灭菌工序的风险评估n潜在风险n灭菌不完全或过度灭菌n二次污染n已灭菌产品和未灭菌产品混淆n后果：达不到无菌保证的要求n原因n记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真n热交换器泄漏，导致热传递介质染菌n管理不当94n管理措施n启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。n灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。n每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。95n管理措施（防止混淆）