三联抗血小板对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后30天内作用

1、三联抗血小板对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后30天内作用【摘要】目的探究三联抗血小板（小剂量替罗非 班加阿司匹林和氯毗格雷）较双联抗血小板（阿司匹林和氯 毗咯雷）对预防急性冠脉综合征（acs）患者植入药物洗脱 支架（des）后30 d内支架内血栓（st）和主要不良心脏事 件（mace）的有效性和安全性。方法 回顾性搜集2004年3 月到2010年11月因acs就诊于泰达国际心血管病医院并植 入des的患者2904例，部分患者采用双联抗血小板治疗（双 联组，1145）,部分患者采用三联抗血小板治疗（三联组, n=1759）,通过fisher确切概率法比较两组患者pci术后30 d内st、

2、mace及临床不良反应的发生率。结果虽然两组间 患者的年龄、病变狭窄程度、吸烟、糖尿病、高脂血症和冠 状动脉弥漫性病变的比率有差异，但通过cox分析发现以上 因素对终点事件的发生无影响，两组患者其余基线资料的比 较差异无统计学意义。三联组主要终点事件st的发生率低 于双联组（0.11% vs. 1. 05%, p=0. 0036）,三联组较双联组 相对风险降低89. 52%o三联组次要终点事件mace （包括心 源性死亡、紧急靶血管血运重建、心肌梗死）的发生率也低 于双联组（0.17% vs. 1.48%, p=0. 0005）,三联组较双联组 相对风险降低88. 51%,其中三联组心源性死亡

3、、紧急靶血管 血运重建的发生率低于双联组，差异具有统计学意义，但两 组间心肌梗死的发生率比较差异无统计学意义。两组中均无 严重出血事件；三联组轻度出血事件发生8例（0.45%）,双 联组发生4例（0.35%）,差异无统计学意义（p=0. 6720）。 三联组急性血小板减少症发生8例（0.45%）,双联组发生1 例（0. 09%）,差异也无统计学意义（p=0.083）。结论与双 联组相比，三联组acs患者pci术后30 d内发生st和mace 的风险明显降低，而出血风险及急性血小板减少症的发生率 并没有增加。【关键词】支架血栓；主要不良心脏事件；三联抗血小 板治疗；双联抗血小板治疗triple

4、anti-platelet therapy protecting acute coronary syndrome patients from complication within 30 days after pci zhang wei, sun zhong-hua, mi jie, luo huan , fan rui-juan , zhang jian , qi xiang-qian. department of cardiology , teda international cardiovascular hospital and tianjin medical university cl

5、inical cardiovascular college , tianjin 300457 , chinacorresponding author :zhang jian , email :zj5082yahoo. com cnabstract】objective to investigate the efficacy and safety of triple anti-platelet therapy (low-dose tirofiban plus aspirin and clopidogrel) comparing to dual anti-platelet therapy (aspi

6、rin and clopidogrel) in preventing stent thrombosis (st) and major adverse cardiac events ( mace ) within 30 days after implantation of drug-eluting stent ( des ) in acs patients. met hods a total of 2904 acs patients t rea ted with des from march 2004 to november 2010 were enrolled for retrospectiv

7、e study. of them, 1145 patients were treated with dual anti-platelet therapy (dat) and 1759 patients with triple anti-platelet therapy (tat) . the incidences of st, mace (cardiac dea th，urge nt t arge t vessel revasculanization and myocardial infarction) and side effects occurred within 30 days afte

8、r pci were compared between two groups by fishers exact test. results ( 1 ) although there were significant differences in age, the degree of coronary stenosis, the number of smokers, diabetes, hyperlipidemia and coronary diffuse lesion bet ween two groups, but these differences did not impact on th

9、e end point events showed by cox analysis the rest of the general condition of patients between two groups was no differenee. (2) the incidenee of st as primary end point was lower in tat group than that in dat group(0. 11% vs. 1. 05%, p二0.0036), reducing the relative risk by 89. 52% in addition, th

10、e incidence of mact as secondary end point was also lower in tat group than that in dat group (0. 17% vs 1. 48%, p二0. 0005), reducing the relative risk by 88. 51%. among the tota.1, the incidences of cardiac death and urgent target vessel re-vascularization in tat group were lower than those in dat

11、group with significant differences. however, there was no differenee in the incidence of myocardial infarction between two groups(3) both two groupshad no severe hemorrhage complication, the incidence of mild hemorrhage was similar in two groups (0.45% vs. 0. 35%, p二0. 6720) . besides, the incidence

12、 of acute thrombocytopenia between two groups was also similar(0. 45% vs. 0.09%, p=0.083) . conclusions the patients with acs in the tat group have significant lower incidence of st and mace than those in the dat group within 30 days after pci. while the risk of bleeding and the incidence of acute t

13、hrombocytopenia do not increasekey words】stent thrombosis； major adverse cardiac events； triple anti-platelet therapy； dual anti-platelet therapy急性冠脉综合征（acs）患者经皮冠状动脉介入（pci） 治疗后早期支架内血栓（st）和主要不良心脏事件（mace） 的发生一直是pci术后研究的焦点，虽然发生率很低（0. 5% 2.0%） 1-2,但由此带来的后果却是致命的。替罗非班与 阿司匹林、氯毗格雷联合可以增强对血小板的抑制作用，减 少血栓形成。但研究

14、显示，这三种药物联合应用可以导致严 重的血小板减少、致命性的出血等并发症3,因此，笔者设 想如果应用小剂量的替罗非班联合阿司匹林和氯毗格雷，是 否既能降低acs患者pci术后早期st和mace的发生率又不 增加其出血事件和致血小板减少的发生率。本研究旨在探讨 这种三联抗血小板较双联抗血小板对预防pci术后早期st 和mace的有效性和安全性。1资料与方法1. 1 一般资料采集自2004年3月至2010年11月因acs就诊于泰达 国际心血管病医院并植入药物洗脱支架（des）的患者2904 例，根据是否使用小剂量替罗非班分为三联组（小剂量替罗 非班加阿司匹林和氯毗格雷组，n=1759）和双联组（阿

15、司匹 林和氯毗格雷组，n=1145）。研究计划和方案得到医院学术 委员会和伦理委员会的认可和批准。1. 2给药方法1.2. 1阿司匹林和氯毗格雷 两组患者入院后均常规口 服阿司匹林300 mg, 1次/d；需要行急诊pci者氯毗格雷予 以负荷量300 mg,以后75 mg, 1次/d,需要行择期pci者 (超过行急诊pci的时间窗，一般于急性心肌梗死后第78 天行pci治疗)，予以氯毗格雷75 mg, 1次/d。1.2.2小剂量替罗非班三联组患者获得pci知情同意 后，于操作前510 min静脉输入替罗非班，对于急诊pci 患者静脉给予负荷量45 u g/kg或5 ml/50 kg,给药时间

16、大于 3 min,随后 0. 050. 075 u g/ (kg min),或 34 ml/ (50 kgh),维持输入3648 h；对于择期pci患者(超 过行急诊pci的时间窗，一般于急性心肌梗死后第78天 行pci治疗)，仅于术后输入维持剂量替罗非班0. 050. 075 p g/ (kg min),或 34 ml/ (50 kg h) 3648 h； 介入中出现慢血流(timi血流02级)者，冠脉内注入替 罗非班510 ml,给药时间大于68 min。1.3排除标准存在抗凝禁忌证，有血小板功能失调或血小板减少症病 史，有近期中风或其他出血病史包括消化道出血，使用旋磨 器的患者，严重肾功

17、能低下，持续性的心源性休克和恶性高 血压患者。1.4研究指标1. 4. 1主要终点acs患者植入des后早期st事件。早 期st是指支架置入后30 d内发生的st4o 2005年美国学术 研究联合会将st分为确定的、可能的、不能排除的三种类 型。本研究中发生的st均为确定的st （造影证实支架内或 支架近端或远端5 mm内有血栓存在）5o1. 4. 2次要终点acs患者植入des后早期mace事件。 mace是指心源性死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建（包 括急诊pci或急诊cabg）o1. 4. 3不良反应 观察急性血小板减少症及出血事件。 急性血小板减少症定义为首次或再次给予替罗非班后12

18、 h 内出现血小板计数小于100x109/l。出血事件包括严重出血 和轻度出血，严重出血定义为血红蛋白（hb）较治疗前下 降50 g/l或出现颅内出血、心脏压塞；轻度出血定义为hb 较治疗前下降st是acs患者pci术后早期严重的并发症，病死率可达20%45%,其中非致命性心肌梗死的发生率 可以高达60%70%6o由于acs本身血管病变特点，常规的 双联抗血小板治疗可能不足以有效抑制血小板的活化和血 栓的形成，且近年来阿司匹林、氯毗格雷抵抗的报道屡见不 鲜7-10 o此外，des会延缓病变部位及其远端血管内皮细 胞的修复，影响病变部位舒血管物质和缩血管物质的平衡， 增加pci术后缺血事件发生率

19、，影响患者近期临床预后11。替罗非班不仅能抑制血小板的活化，减轻病变部位血栓 负荷12,而且能抑制血小板活化过程中所释放的大量缩血管 物质和炎症因子11,改善des引起的内皮细胞功能紊乱11, 13,改善梗死相关血管复流。prism研究14和prism-plus 研究15均显示联合应用替罗非班可明显降低pci后患者st 的发生率及病死率。蒙碧波等16亦认为pci术后合用糖蛋 白iib/iiia受体拮抗剂是治疗急性心肌梗死的最佳方法。本 研究也发现三联组st的发生率明显低于双联组，三联组较 双联组st发生的相对风险降低89. 52%o联合应用标准剂量的替罗非班可能会引起严重的血小 板减少症及出血

20、事件3o血小板减少症发生的主要机制是由 于患者之前使用过替罗非班并在体内形成抗替罗非班抗体 或者是由于患者体内存在天然的抗替罗非班抗体，当静脉内 给予替罗非班后，抗体与替罗非班结合形成抗体-替罗非班- 血小板复合物而导致血小板的破坏17-18,其发生率在不 同的研究中结果不同，为1.1%1.9% 14-15, 19 o血小 板减少的患者可能会导致严重的出血并需要输血，并且30d 内mace发生率大大增加20。然而本研究中三联组虽有血小 板减少症发生，但无一例患者发生严重出血，且三联组mace 的发生率低于双联组，相对风险降低88.51%,可能是因为本 研究中采用了小剂量的替罗非班。虽然三联组与

21、双联组相比 血小板减少症的发生率差异无统计学意义，但替罗非班致血 小板减少症的不良反应仍不能忽视。静脉给予替罗非班后应 进行密切的血小板监测，一旦发现血小板减少症，就要立即 停止替罗非班的使用并密切监测血小板计数。本研究中自发 现血小板计数减少至血小板计数恢复至大于100x109 l-1 需27 d,与aster等17报道的结果（25 d）基本一致。在本研究中，笔者的主要发现是：与常规双联抗血小板 治疗相比，三联组acs患者pci术后30 d内发生st和mace 的风险明显降低，其中三联组心源性死亡和紧急靶血管血运 重建的发生率低于双联组，差异具有统计学意义，但两组间 心肌梗死的发生率差异无统

22、计学意义；三联组较双联组出血 风险及急性血小板减少症的发生率并没有增加。参考文献baim ds, ho kk, et al. stentlcutlipde,thrombosis inthemodernera： apooled analysis ofmulticentercoronarystentclinicaltrialsj circulation,2001,103 (15)：1967-1971.2 orford jl, lennon r, melby s, et al. frequencyand correlates of coronary stent thrombosis in the m

23、odern era： analysis of a single center registry j j am coll cardiol, 2002,40 (9)：1567-1572.3 elcioglu 0c, ozkok a, akpinar ts, et al. severe thrombocytopenia and alveolar hemorrhage represent two types of bleeding tendency duringtirofiban treatment :case report and literaturereviewj. int j hematol，2

24、012,96(3)：370-375.4 cutlip de, windecker s, mehran r, et al. clinical end points in coronary stent trials： a case for standardized definitions j circulation, 2007, 115(17)：2344-23515 rodriguez ae, mieres j, fernandez-pereira c, et al. coronary stent thrombosis in the current drug-el uting st ent era

25、： insights from the erac iii trial j. j am coll cardiol, 2006, 47 (1)： 205-207._6 iakovou i, schmidt t, bonizzoni e, et al. incidence, predic tors and out comes of t hrombosis after successful implantation of drug-eluting stents j jama, 2005,293 (17)：2126-2130.7 sharmark, reddy hk, singh vn, et a 1.

26、 aspirin and clopidogrel hyporesponsiveness and nonresponsiveness in patients with coronary artery stenting j vase hea1th risk manag, 2009,16(5)：965-9728 lau wc, gurbel pa, watkins pb, et al. contribution of hepatic cytochrome p 450 3a4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance

27、j, circulation, 2004,109(2)：166-171.9 softer d, moussa i, harjai kj, et al. impactof angina class on inhibition of platelet aggrega.tion following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention： do we need more aggressive dosing regimens in unstable anginaj. catheter cardiovase int

28、erv, 2003,59(1 )：21-2510 matetzky s, shenkman b, guetta v, et al.clopidogrel resistances associated with in creased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction j circulation, 2004, 109(25)：3171-317511 heitzer t, ollmann i, koke k, et al. plateletglycoprotei

29、n ilb/iiia receptor blockade improves vascular nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease j circulation, 2003,108(5)：536-54112 elmouchi da, bates er. platelet glycoproteinilb/iiia inhibitor therapy in non-st segment elevation acute coronary syndromes j minerva cardioangiol

30、, 2003,51 (5)：547-560.13 warnholtz a, ostad ma, heitzer t, et al. effect of tirofiban on percutaneous coronaryintervention-induced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease j am j cardiol, 2005,95(1)：20-23.14 no authors listed. a comparison of aspirin plustirofiban with

31、 aspirin plus heparin for unstable angina. platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management (prism) study investigators jn engl j med, 1998,338(21)：1498-1505.15 no authors listed. inhibition of the plateletglycoprotein ilb/iiia receptor with tirofiban in unstable angina and non-q-wave myocardial infarction. platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms