多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效研究

1、多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效研究【摘要】目的：验证多奈哌齐治疗阿尔茨海默病(ad)的 安全性及有效性。方法：对61例ad患者进行多奈哌齐和他 可林的多中心开放、对照治疗，其中多奈哌齐组33例，他 可林组28例；共治疗12周。应用简易精神状态检查，日常 生活能力量表评定临床疗效，用副反应量表评定副反应。结 果：多奈哌齐组治疗总有效率为，显效率为，他可林组分 别为和，起效时间均在治疗第四周末；两组间差异无显著 性。多奈哌齐组和他可林组治疗前后丽se评分及加分率， adl评分及减分率的差异均无显著性。多奈哌齐组的不良反 应较他可林组显著少而轻，仅有6例病人存在轻度的恶心或 胃纳减退。结论：多奈

2、哌齐能有效治疗ad，且不良反应少而 轻微。【关键词】阿尔茨海默病；多奈哌齐；他可林acompa rativestudyofdonep ezilandalzheimerdiseaseforclinicalre searchbjectiveverifythatwhatpainscuressafenessthatahyoualzhethodsbuthavingmoreopenofneatandhefor【abstract 】0 thedonepezilofmanynatureandeffectiveimerdisease(ad). me whatthemanycentersest(tacrine)o

3、fpayandcontrastto61exampleadpatientsiscured,amongthemmanywhatizoospay33examples (5mg/d),buthislinzuof28examples(averageloomg/d)weshouldcurel2weeksaltogether. applyingthesimpleandeasystateofmindcheck(mmse)，theday-to-dayviabilityscalogram(adl)ispassdjudgmentontheel inicalcurativeeffect,withtheby-react

4、ionscalogram(tess)evaluationby-reaction. resultsmanywhatqizupaicurethatbuttotalavailabilityfor%,shisforestcomponentpartnotfor%isallcuringthearoundendwith%,risestoimitatetimefor%,sproduceeffectsratethedifferencedoesnothavethesignificance ( x2parts=and) betweentwoteams. bu tmanywhatqizupaiandhislinzum

5、msearoundcuringgivesamarkandaddsthedividesrate,andadlgivesamarktobereacheddifferencethatsubtractsthedividerateallnottohavethesignificanee (p>). buthislinzuisseldomnotableandlighttothemanywha tbadreactionsofizingorstomachthatonntsgentlytoexisttoonepezilisaneffectnealzheimerdiseaseupay,andthenausea

6、t lyhas6examplepatie spendisreceivedtodivetreatmentmedici,withlesssideeffectsandbettersafetyc omparedwithtacrine .【keywords】 alzhei merdisease； donepez il； tacrine盐酸多奈哌齐是90年代末相继获得美国fda和英国mca批准上市的第二代具有高度选择性，长效的，可逆的乙酰胆 硷酯酶抑制剂1 。国外的开放和对照研究结果显示，多奈 哌齐是当前最为实用的ad对症治疗用药18，为进一步 验证多奈哌齐对中国ad患者的临床疗效及其安全性，由湖 北省四

7、家医院的神经、精神科医师组成“多奈哌齐”治疗协 作组，进行了为期1 2周的多中心开放、对照治疗，对药物 的有效性及安全性进行了评估。对象和方法 一、对象1、入组标准：入组对象须为作者单位的住院及门诊ad患者，性别不 限，年龄50岁，总体身体健康状况能走动或在拐杖的协助 下能走动，视力和听力能够合作完成测试；符合ccmd-2-r 和美国国立神经病和卒中病研究所一阿尔茨海默病及相关 疾病学会的ad诊断标准。2、排除标准：患者缺乏可靠的照料者。患者存在有不稳定性糖尿病、阻塞性肺部疾病或哮喘， 最近2年内有凝血疾病发作史或肿瘤病史，甲状腺功能低下， vitb12或叶酸缺乏者。临床确凿证据证明处于胃肠、

8、肾脏、肝脏、内分泌或心 血管疾患的活动期，心动过缓或病态窦房结综合征。患有其它神经/精神疾病，如帕金森病、中风、癲痫、 双相或单项抑郁、精神分裂症，过去因脑外伤意识丧失或改 良的hachi nski分数4。/mri排除合并其它器质性疾病的疾呆患者或合并妄想 或谵妄或抑郁的ad患者。已知或怀疑患者在过去的十年中有酒精或药物滥用史。已知对donepezil、tacri ne或p丫p定类衍生物过敏的患 者。任何情况下，研究者感觉不适宜进行临床研究的患者。3、按上述条件共入组63例，脱落2例，实际完成61 例。多奈哌齐组：共33例，其中男性11例，女性22例；年 龄5088岁，中位数为7 1岁；病史8

9、年，中位数3年;入组时mmse评分为1124分，中位数1 5分；adl评分为 2743分，中位数为34分。他可林组：28例，男性12例，女性16例；年龄5186 岁，中位数为70岁；病史9年，中位数年；入组时醒se 评分为1125分，中位数16分；adl评分为264 1分，中位数为33分。二、方法1 .治疗：61例患者按随机数字进入多奈哌齐组和他可 林组，安慰剂清洗2周后再予药物治疗12周。多奈哌齐每 晚5mg临睡前口服，若患者严重失眠则改为早晨口服；他可 林起始剂量40mg/d,分四次口服，每间隔四周增加剂量40mg , 最高剂量120mg/d,平均剂量1 00mg/do2. 观察指标：采用

10、的量表为酮se，adl, tess。在入组 时，治疗后第4、8、12周后评出。实验室检查包括血尿常 规、血糖、血脂、肝功能、电解质、t3、t4、ekg、eeg、beam 及胸片等。对治疗期间服用药物后出现的任何临床异常或实 验室检查数据的显著异常均作及时评估以确定是否与药物 作用有关，并在病历中作明确记录。在入组前两组实验室检 查各项目均在容许范围内。3. 疗效标准：以mmse为主，在未经治疗的ad病例中m mse评分一般每年递减24分，即每3个月递减1分9。 因此在12周治疗过程中若画se加分彡4分者为显著改善， 加分13分者为改善，不变或减分者为无效，减分2分者 为继续进展。adl目前尚无

11、比较公认的评估标准，暂定adl 以22分为正常界限，减分为改善，降级为显效，加分10 分者为继续进展。丽se与adl二项指标中二项均改善者为显 效，一项改善者为有效，有二项加重者为继续进展10。4. 统计学处理：由两名未参与治疗的主治医师分别进行 盲式评定，于评前进行培训，使用量表和诊断工具的一致性 检验kappa=，采用sas统计软件进行卡方检验、t检验和 wilcoxon检验等统计分析。结果一、疗效分析多奈哌齐组与他可林组治疗前后丽se加分率与adl减 分率差异均有非常显著性，多奈哌齐组t=，p治疗前治疗后2周4周8周12周mmse总分多奈派齐组土土±±± 他

12、可林组士士 加分率多奈派齐组_土 ± ± ± 他可林组土 ± ± ±adl总分多奈派齐组±±±±±他可林组士士土士士减分率多奈派齐组一士 ± ± ±他可林组一士 ± ± ±注：多奈哌齐组33例，他可林组28例；“一”表示未 评；两组间各项经x2及t检验比较，p均；两组治疗前后 酮se加分率，adl减分率经x2及t检验比较，p均二、安 全性分析不良反应的确定标准：1）症状严重程度的治疗后最高 值减去基线分值2 ; 2）药物引起不

13、良反应症状的可能性 50%o各组出现不良反应症状见表2。由表2可见，他可林组不良反应发生率显著高于多奈哌 齐组，他可林组不良反应发生率高达;且严重程度显著高于 多奈哌齐组，其中有2例sgpt升高迗正常上限15倍，同时 出现严重的恶心呕吐、无力及食欲减退，而不得不终止研究， 其余sgpt升高患者多随疗程增加而自然恢复或加用护肝药 后恢复至正常，1例ekg示窦性心动过速，加用普奈络尔后 恢复，其它不良反应多在对症处理后缓解或消失。多奈哌齐 组不良反应少且轻，仅有6例患者有短暂的恶心，厌食及失 眠外，其余病例均未见任何不良反应。讨论目前对传统胆硷脂酶抑制剂的失望，主要在于其作用的短效性、肝毒性及外周

14、胆硷能副反应，因而缺乏长期应用的 临床意义。国外的研究表明18，盐酸多奈哌齐对中表2多奈哌齐组与他可林组tess不良反应发生率的比项目多奈哌齐组%他可林组失眠 (3)嗜睡(0)%(1)肌痛 (0) % (3)静坐不能(0)%(1)激越 (0)*%(4)口干 (0 ) *% (6)鼻塞(0)*%(4)腹泻(0)%(2)恶心呕吐 (3) % (5)头晕(1)%(4)食欲减退°/。(3)*%(8)肝功能异常 (0) *%(13)ekg 异常(0)%(1)血压改变 (0) % (2)注：脱落病例数统计在内，括号内为发生例次；与他可林组经x 2检验比较，参考文献1. mayeux r,sano

15、ofalzheimer ? sdisease. engljmed, 1999,341:16701679.2. rogerssl,friedhoffefficacyandsafetyofdonepez i1inthetreatmentofalzhei mer sdisease：anint erimanalysisofther esultsofausmulticentreopenlabelexten annaacol, 1998,8:67 753. rogerssl,fa eek,double-blind,p rialofdonepezil,insionnenroppsychophrowmr,do

16、odyrs,et lacebo-controlledt:patientswithalzheimers, 1998,50： 136 145g,winkerm,watkinsp4. chatellierb,etandlecithinins eniledementiaofthe alzheimer stype： am ulticenter, 1990, 30 0： 495499.5. foste niadiagnosisofdeme ntia. theclinicalcl innortham,1997,20：2543.6. prysephi 11 ipswehavedrugsfordementia?

17、neurol, 1 999,56:735737.7. morgancd,baadetest ingandassessmentschealzheimersclinnalesfordementiaoft ortham,1997,20:2543.8. smallgw,rebitreatmentofalzheimddisorders.consenseri-canassociationnspv，barrypp，etanderdiseaseandrelateusstatementoftheamforgeriatricpsychiatry,thealzheimer? s,1998,50：136145.9. schneiderls,farlowresponsetocholinesteraseinhibitorsinalzheimer sdisease：possibledrugsl 995,4:114234.10. 张明圆，elerayu,何燕玲，等.痴呆的流行病学调查 工具