黑色素瘤及胰腺癌治疗进展

1、保守估计，美国每年约新增7.5万人，中国每年新增2万人2010年晚期黑色素瘤治疗情况vernon k sondak. discussion: ipilimumab: the light at the end of the tunnel? 2010, asco plenary session2008asco 900例黑色素瘤肝转移 手术 vs 未手术 os 29m vs 7m 5年os 33% vs 5% ribas a. n engl j med. 2012;366:2517-2519. copyright 2012 massachusetts medical society. reprint

2、ed with permission from massachusetts medical society.ctla4ctla4pd-1pd-1t t细胞表达时间细胞表达时间抗原接触后抗原接触后48h48h抗原长期接触后产生抗原长期接触后产生配体表达配体表达由抗原提呈细胞表达由抗原提呈细胞表达cd80cd80 (b7.1)/cd80(b7.1)/cd80 (b7.2)(b7.2) 肿瘤或炎性组织表达肿瘤或炎性组织表达pd-pd-l1l1 (b7-h1)(b7-h1) 抗原提成细胞表达抗原提成细胞表达pd-l2pd-l2 (b7-dc)(b7-dc) 小鼠相关基因敲除小鼠相关基因敲除由于自身免疫

3、反应由于自身免疫反应导致迅速死亡导致迅速死亡由于自身免疫反应由于自身免疫反应导致慢性死亡导致慢性死亡阻断后反应阻断后反应抗肿瘤抗肿瘤t t细胞特异性弱细胞特异性弱抗肿瘤抗肿瘤t t细胞特异性强细胞特异性强阻断ctla4/b7与阻断 pd-1/pd-l1之区别1. hodi fs, et al. n engl j med. 2010;363:711-723. 2. robert c, et al. n engl j med. 2011;364:2517-2526. ipi + gp100 ipigp100medianos, mos10.010.16.4hr0.680.66p value .001

4、.003ipi + d placebo + dmedianos, mos11.29.1hr0.72p value .001est 1, 2, 3-yr survival, %47.3, 28.5, 20.836.3, 17.9, 12.2ipilimumab + gp100 vs gp1001ipilimumab vs placebo2os (%)mos001004880604020403224168565244362820124patients survival (%)mos00100806040203220482816444408122436ipilimumab + dacarbazine

5、placebo + dacarbazinepreviously treated patientspreviously untreated patientsodaysataljco2010;28:18s(abstract4)screeningweek 12initial increase in total tumour burden (mwho pd)week 16respondingweek 72durable & ongoing response without signs of iraescourtesyofk.harmankayanivolumab activity (orr)1

6、melanoma: 28%nsclc: 18%rcc: 27%mk-3475 activity (orr)2melanoma: 38% highest dose: 52%(assessed by recist 1.1 with confirmation by icr)1. topalian sl, et al. n engl j med. 2012;366:2443-2454. copyright 2012 massachusetts medical society. reprinted with permission from massachusetts medical society. 2

7、. hamid o, et al. n engl j med. 2013;369:134-144. 81% of pts with response still on treatment at time of analysis (median followup: 11 mos)patient with metastatic melanomaribas a, et al. asco 2014. lba9000.ipi naive 10 mg/kg q2w (n = 41)ipi naive 10 mg/kg q3w (n = 24)ipi naive2 mg/kg q3w (n = 22)ipi

8、 treated 10 mg/kg q2w (n = 16)ipi treated 10 mg/kg q3w (n = 32)ipi refractory 10 vs 2 mg/kg q3w (n = 173)ipi nave 10 vs 2 mg/kg q3w (n = 103)nonrandomizedcohorts(n=135)randomizedcohorts(n=276)baseline january 2012april 2012hamid o, et al. n engl j med. 2013;369:134-144. copyright 2013 massachusetts

9、medical society. reprinted with permission from massachusetts medical society. 54-yr-old male with desmoplastic melanoma after progressing on ipilimumab baseline: february 29, 2012august 20, 2012ribas a, et al. asco 2013. abstract 9009.cd8+ ihccd8+ ihcribas a, et al. asco 2014. abstract lba9000.4049

10、13pd-l1 positivity: staining in 1% of tumor cells125 patients evaluable for pd-l1 expression pd-l1pd-l1+p = .0007*kefford r, et al. asco 2014. abstract 3005.*1-sided p values calculated by logistic regression, adjusting for dose/schedule.unselected(n = 113)pd-l1+(n = 83)pd-l1(n = 30)010203040506070o

11、rr(%)pd-l1 positivity: staining in 1% of tumor cellspd-l1p = .0051p = .3165overallsurvivalprogression-freesurvivalkefford r, et al. asco 2014. abstract 3005.806040200020406080100pfs(%)wkspd-l1 positivepd-l1 negative806040200020406080100os(%)wkspd-l1 positivepd-l1 negativehodi fs, et al. asco 2014. a

12、bstract 9002.patients with advanced melanoma, ecog ps 0-2, 1-5 lines of previous systemic therapy (n = 107)treatment max:96 weeksnivolumab 0.1 mg/kg iv q2w (n = 17)nivolumab 0.3 mg/kg iv q2w (n = 18)nivolumab 1 mg/kg iv q2w (n = 35)nivolumab 3 mg/kg iv q2w (n = 17)nivolumab 10 mg/kg iv q2w (n = 20)1

13、topalian s, et al. j clin oncol. 2014 ;32:1020-30topalian s, et al. j clin oncol. 2014;32:1020-1030. hodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002. -100-50 050100150200maximum%responseinbaselinetargetlesions1% cutoffpositivepd-l1statuspatienthodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002.negative -100-50 05010

14、01502005% cutoffpositivepd-l1statuspatientnegativehodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002.patients with stage iii/iv melanoma with 3 previous therapiesinductionipilimumabq3w x 4 cycles+nivolumab q3w x 8 cyclesmaintenanceipilimumab+nivolumab q12w x 8 cyclespatients with stage iii/iv melanoma with 3

15、previous doses of ipilimumab(n = 33)nivolumab(1 or 3 mg/kg) q2w until progressionwolchok jd, et al. n engl j med. 2013;369:122-133. sznol m, et al. asco 2014. lba9003maintenancenivolumab3 mg/kg q2w (max 48 doses)cohort 8cohorts 6, 7cohort 1, 2, 2a, 3(n = 53)(n = 41)inductionipilimumab1 mg/kg q3w x 4

16、 cycles+nivolumab3 mg/kg q3w x 4 cyclessznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.sznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.04812162024281300102030405060708090100 110 120wksmoscohortnivo0.3/ipi3cohort1nivo1/ipi3cohort2nivo3/ipi1cohort2anivo3/ipi3cohort3nivo1/ipi3cohort8time to and duration of res

17、ponse while on treatmentresponse duration following treatment discontinuationtime to responseongoing responsesznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.1009080706050403020100survival(%)480369121518212427303336394245mosptsatrisk,nnivo 0.3/ipi 3nivo 1/ipi 3nivo 3/ipi 1nivo 3/ipi 3concurrent1417166531

18、3171665211161564810151564681515644714136407144631713262879031974001153008230052300522004100011000100000nivo 0.3 mg/kg + ipi 3 mg/kgnivo 1 mg/kg + ipi 3 mg/kgnivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kgnivo 3 mg/kg + ipi 3 mg/kgconcurrent cohortcensored2-yros:50%2-yros:79%2-yros:88%fda和emahdi-iib,c和iii期(高危患者）:20miu/m2

19、iv5x/周，4周（诱导）10miu/m2sc3x/周，48周(维持)eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008.primaryendpoint:rfs per irc (time to local, regional, distant metastasis, or death) secondaryendpoints:os, dmfs, ae profile, health-related qolpatients with high-risk, completely resected stage iii melanoma and ecog p

20、s 0/1(n = 951)ipilimumab10mg/kgq3w x 4then q12w for up to 3 yrs(n = 475)placeboq3w x 4then q12w for up to 3 yrs(n = 476)stratified by stage (iiia vs iiib vs iiic with 1-3 positive ln vs iiic with 4 positive ln), region (north america, europe, australia)eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008

21、.*stratified by stage.data are not yet mature.100806040200patientsalivewithoutrelapse(%)median: 26.1 mosmedian: 17.1 mosipilimumab 10 mg/kgplacebo60012243648mospatientsatrisk,nipilimumabplaceboo234294n47547627626020519367625400eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008.events/patientsipilimumab

22、placebohr(ci*)(ipilimumab : placebo)ajcc2002(crf)stage iiiastage iiibstage iiictypeofln+microscopicmacroscopiculcerationnoyesunknowntotal*95% ci for total, 99% ci elsewhere.unstratified analysis.34/9899/213101/16436/88121/207137/18183/210151/265108/193186/283116/257106/19712/21131/244146/20317/29234

23、/475(49.3%)294/476(61.8%)0.76(0.64-0.91)0.84 (0.61-1.17)0.67 (0.48-0.93)1.08 (0.40-2.87)0.68 (0.47-0.99)0.83 (0.63-1.10)0.91 (0.49-1.68)0.77 (0.54-1.08)0.73 (0.52-1.02)0.250.51.02.04.0ipilimumabbetterplacebobettertreatmenteffectp uln vs uln), and braf mutation (v600e vs v600k)crossovernotpermittedlo

24、ng gv, et al. asco 2014. abstract 9011.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10proportionaliveandprogressionfreemosfromrandomizatioabrafenibmed pfs: 8.8 mos6-mo pfs: 57%dabrafenib + trametinibmed pfs: 9.3 mos6-mo pfs: 70%hr 0.75 (95% ci: 0.57-0.99;p = .035)median follow-up: 9 moslong gv, et al.

25、asco 2014. abstract 9011.*not significant, did not cross stopping boundary for interim analysis (2-sided .00028).dabrafenib+trametinib6 month os: 93%died (events): 40 (19%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1002468101214mosfromrandomization2112122082051851741601421029011110000ptsatrisk,ndabrafenib + trame

26、tinibdabrafenibproportionalive161820199190444120dabrafenib6 month os: 85%died (events): 55 (26%)hr: 0.63 (95% ci: 0.42-0.94;p = .023*)median follow-up: 9 mos概述概述癌症之王癌症之王1.80%的患者发现时为晚期的患者发现时为晚期2.接受根治性手术的患者接受根治性手术的患者80%以上会复发以上会复发3.手术是治愈的基础手术是治愈的基础4.总体人群总体人群5年生存率为年生存率为4-5%5.发病率近似于死亡率发病率近似于死亡率2010nejm20

27、14年中国胰腺癌专家共识年中国胰腺癌专家共识-辅助化疗辅助化疗 lap07试验试验研究终点研究终点 主要终点：主要终点：4个月诱导化疗后患者肿瘤控制后评估给予个月诱导化疗后患者肿瘤控制后评估给予crt是否提高是否提高os次要终点：次要终点：厄罗替尼在厄罗替尼在lapc中的作用中的作用评估放疗质量（评估放疗质量（rtqa）对疗效的影响）对疗效的影响耐受性耐受性分子标志物的预测作用，分子标志物的预测作用，ctc流程图流程图pascal hammel, et al. 2013 asco abstract lba4003.第一、二次随机联合第一、二次随机联合os各组无差异各组无差异pascal ham

28、mel, et al. 2013 asco abstract lba4003.如何解读？如何解读？lap 07 :进入二次随机的患者情况进入二次随机的患者情况hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.无治疗无治疗生存生存061218240.80.60.40.20.0治疗间歇期：治疗间歇期：crt组较组较ct组长组长l ll l? 24例例(19%)在在ct组和组和30例例(27%)crt组未接受二线治疗组未接受二线治疗 (p=0.1)l ll l? 在接受二线化疗患者，治疗间歇期的中位时间如图在接受二线化疗患者，治疗间歇期的中位时间如图1.0化疗化疗

29、 (n=136)中位中位治疗治疗生存生存=3.7个月个月化放疗化放疗 (n=133)中位中位治疗治疗生存生存=6.1个月个月p=0.017时间时间 (月月)hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.重新引入化疗的时间重新引入化疗的时间 结论结论l ll l? lapc患者化疗患者化疗4个月后肿瘤控制个月后肿瘤控制crt不优于继续化疗，不优于继续化疗，crt组耐组耐受性良好受性良好l ll l? lapc的标准治疗仍为化疗，的标准治疗仍为化疗，crt可作为化疗控制肿瘤后的一个选择可作为化疗控制肿瘤后的一个选择l ll l? 但但crt组的组的pfs有改

30、善趋势有改善趋势l ll l? 在在crt组，患者达到较长的治疗间歇期且较少的局部肿瘤进展组，患者达到较长的治疗间歇期且较少的局部肿瘤进展l ll l? 需要整合更多的研究：更多活化系统治疗，优化需要整合更多的研究：更多活化系统治疗，优化crt技术，生活质技术，生活质量分析，成本效率评估量分析，成本效率评估hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.1.胰腺癌体能状况评估有别于其它肿瘤，全面体能状态评估应包括ps评分、疼痛、胆道梗阻、营养状况；2.体能状态良好具体标准如下：（）评分分；（）疼痛控制良好，疼痛数字分级法（nrs）评估值；（）胆道通畅；（）

31、体重稳定。2014中国专家共识中国专家共识mpact：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇有生存优势accord及mpact临床试验数据比较二线化疗方案疗效一般，支持数据有限二线化疗方案疗效一般，支持数据有限1pelzer jco 2008 ；2 berk hepatogastroent 2012； 3 xiong cacner 2008； 4, neuzillet world j gastroent 2012；5 takahara cancer chemother pharmacol 2013 ；6 boeck oncology 2007 ；7 todaka ,jpn 就从就从2010;8 ko brj

32、 cancer 2013靶向药物作为二线方案疗效差靶向药物作为二线方案疗效差1 tang， jco 2009 ;2 kulke jco 2007; 3 o reilly oncoligist 2010 ；4, ko cancer chemother pharmacol 2010; 5wolpin jco 2009 ;6 bodoky invest new drugs 2012 ;7 ko jco 2013一项随机化的一项随机化的ruxolitinib（rux）或安慰）或安慰剂（剂（pbo）联合卡培他滨（）联合卡培他滨（cape）二线）二线治疗转移性胰腺癌（治疗转移性胰腺癌（mpc）的双盲）的双

33、盲2期研究期研究herbert hurwitz, et al. 2014 asco abs 4000jak-stat信号通路抑制信号通路抑制l ll l? jaks是一种家族激酶是一种家族激酶 包括包括jak1jak2 jak3和和 tyk2l ll l? jaks通过激活通过激活stat转录因子转录因子介导激酶信号介导激酶信号l ll l? ruxolotinib是一种是一种jak1和和jak2抑制剂，抑制剂，阻滞通过许多炎症因阻滞通过许多炎症因子的信号通路子的信号通路l ll l? ruxolotinib可减少炎症因子可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓水平，在临床试验中改善骨髓纤维化

34、患者的症状和纤维化患者的症状和os2014 asco abs 4000recap研究设计研究设计入组患者入组患者? 组织学确定为转移组织学确定为转移性性pdac? karnofsky ps 60? 吉西他滨治疗失败吉西他滨治疗失败 ruxolitinib（15mg bid, 1-21天）天）卡培他滨卡培他滨（1000mg/m2 bid,1-14天）天） 安慰剂安慰剂（bid，1-21天）天）卡培他滨卡培他滨（1000mg/m2bid,1-14天）天） 随随机机化化1:1n=64n=63? 首要终点：首要终点：os? 次要终点：临床获益反应（包括疼痛，次要终点：临床获益反应（包括疼痛，karnf

35、sky ps，镇痛剂使用，体重），镇痛剂使用，体重），orr(recist,确定反应（确定反应（4周），周），pfs，qol,安全性安全性分析计划分析计划? 双侧双侧=0.2；0.2? 进行亚组分析，包进行亚组分析，包括括crp,白蛋白，白蛋白，ps评分，以这些相关因素来验证炎症假说评分，以这些相关因素来验证炎症假说? 额外的亚组分析是建立在胰腺癌患者人口统计和标准预后标准基础上的，用来检额外的亚组分析是建立在胰腺癌患者人口统计和标准预后标准基础上的，用来检验质量异质性验质量异质性2014 asco abs 4000os(itt)ruxolitinib+卡培卡培他滨（他滨（n=64） 安慰剂安

36、慰剂+卡培他滨卡培他滨（n=63） 中位中位os,天数天数 生存率，生存率，% 3个月个月 6个月个月 12个月个月 136.5 64 42 22 129.5 58 35 11 2014 asco abs 4000crp13mg/l患者的患者的os和和pfs:治疗组更长治疗组更长ruxolitinib+卡卡安慰剂安慰剂+卡培他卡培他培他滨（培他滨（n=31） 滨（滨（n=29） 中位中位os,天数天数 83.0 55.0 生存率，生存率，% 3个月个月 6个月个月 12个月个月 48 42 11 29 11 0 2014 asco abs 4000ruxolitinib+卡培他滨卡培他滨（n=

37、31） 安慰剂安慰剂+卡培卡培他滨（他滨（n=29） 中位中位os,天数天数 生存率，生存率，% 3个月个月 6个月个月 12个月个月 83.0 48 42 11 55.0 29 11 0 os pfs 两组有效率的比较两组有效率的比较2014 asco abs 4000两组临床获益反应比较两组临床获益反应比较ruxolitinib+卡培他滨卡培他滨安慰剂安慰剂+卡培他滨卡培他滨患者人数（患者人数（%）意向人群，意向人群，n临床获益反应临床获益反应疼痛强度疼痛强度镇痛剂使用镇痛剂使用ps评分评分体重体重crp13mg/l，n临床获益反应临床获益反应疼痛强度疼痛强度镇痛剂使用镇痛剂使用ps评分评

38、分体重体重l ll l? 在在crp13mg/l的患者中，的患者中，ruxolitinib+卡培他滨组有卡培他滨组有2例有临床获益反应例有临床获益反应vs安慰剂安慰剂+卡培他滨有卡培他滨有0例例2014 asco abs 4000结论结论l ll lruxolitinib是一种是一种jak1/jak2抑制剂，与卡培他滨联合二线抑制剂，与卡培他滨联合二线治疗转移性胰腺癌患者，相对于卡培他滨单药更有临床活性治疗转移性胰腺癌患者，相对于卡培他滨单药更有临床活性l l l l 在在itt人群中，联合治疗人群中，联合治疗os和和pfs 更好，但是效应比较小更好，但是效应比较小l l l l 在检测了在检

39、测了crp这种全身炎症标记物的亚组中，这种全身炎症标记物的亚组中， 观察到了观察到了os(hr=0.47)和和pfs（hr=0.62）的获益证据）的获益证据2014 asco abs 4000胰腺癌药物研发的挑战胰腺癌药物研发的挑战? 胰腺癌中存在胰腺癌中存在63类基因变异类基因变异? 基因变异主要存在基因变异主要存在12条细胞条细胞通路通路 ? 胰腺癌中间质非常丰富胰腺癌中间质非常丰富? 有利于肿瘤增长有利于肿瘤增长? 对化疗形成牢固的屏障对化疗形成牢固的屏障未来未来,路在何方路在何方?1. 从遗传学角度对胰腺癌患者进行分层应该与更新的直接抑制从遗传学角度对胰腺癌患者进行分层应该与更新的直接抑制kras的策略相协调的策略相协调。临床前期试验提示胰腺癌较多的基质也是。临床前期试验提示胰腺癌较多的基质也是细胞毒性化疗药物进入胰腺原发肿瘤的障碍。转移性胰腺癌中细胞毒性化疗药物进入胰腺原发肿瘤的障碍。转移性胰腺癌中基质的屏障功能靶向作用的程度是目前应用扰乱基质的药物联基质的屏障功能靶向作用的程度是目前应用扰乱基质的药物联合化疗的临床试验中正在评估的问题合化疗的临床试验中正在评估的问题2.免疫学治疗，例如免疫学治疗，例如cd40激动剂和激动剂