促红细胞生成素对早产儿脑室周围白质软化的保护作用_蔡岳鞠_百(精)

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11、s factor-alpha in hibits collage n accumulati on by cultured hyper-trophic scarfibroblasts J . J Surg Res ,1999,87(1:134-141 23谢举临，利天增,祁少海，等.a1C型前胶原基因反义重组质粒对成纤维细胞的影响J .中华整形外科杂志，2001,17(3:157-160.收稿日期:2011-09-23 修回日期:2011-12-28 编辑:伊姗促红细胞生成素对早产儿脑室周围白质软 化的保护作用蔡岳鞠（综述休燕燕丨，周卓妍 2（审校（1 广州医学院附属广州市妇女儿童医疗中心新生儿

12、科，广州 5106232 暨南大学医学院生理学系，广州 510632中图分类号：R722. 1文献标识码:A文章编号:1006-2084 （201209-1286-04 基金项目：广东省科技厅科技计划项目 （2008B080702010 摘要:脑室周围白质软化是导致早产儿神经行为发育障碍及脑瘫发生的最重要因素,其发病机制可能与早产儿脑血管的解剖特点、不完善的自动调节功能及少突胶质前 体细胞对缺血、感染的不耐受有关，目前尚无确切有效的治疗方法。而近年来的动物和临床研究发现，促红细胞生成素对早产儿脑损伤具有神经保护作用，可有效减轻早产儿脑损伤，改善预后，降低伤残 率。关键词:早产儿;脑室周围白质软

13、化；促红细胞生成素；神经保护Protectio n of Erythropoieti n on Premature Infants with Perive ntricular LeukomalaciaCAI Yue-ju 1,SONG Yan-yan 1,ZHOU Zhuo-yan 2. (1. Department ofNeon atology ,Gua ngzhou Wome n and Childre ns Medical Cen ter Affiliated toGuangzhou Medical College ,Guangzhou 510623,China ;2 Departmen

14、t ofPhysiology ,Medical College of Jinan Un iversity ,Gua ngzhou 510632,Ch niaAbstract :Perive ntricular leukomalacia is the most importa nt cause of cerebralpalsy ,defectio n of n eu-rodevelopme nt and behavior han dicap in premature infants ,thepathoge nesis of which may be related to thean atomy

15、of the premature cerebrovascular characteristics ,the fault in ess ofcerebrovscular automatic adjust-me nt fun cti on and the in tolera nee of oligode ndrocyteto the ischemic and infection. There is no confirmative effective treatment so fa. But inrecent years ,the animal and clinical study found th

16、at erythropoietin canprovide n europrotect ion to the brain damage of premature infants ,alleviate the braindamage of premature ef-fectively ,improve the prog no sis and reduce disability rates. Keywords :Premature ;Periventricular leukomalacia ;Erythropoieti n ;Neuroprotect ion随着新生儿重症监护技术的不断提高，早产儿存

17、活率较前明显增加，早产儿脑损伤的发病率亦呈逐年增加趋势。早产儿脑室周围白质软化(perive ntricular leu-komalacia ,PVL 是早产儿最常见的脑损伤类型，主要发生于胎龄 23 32 周的早产儿，是造成早产儿严重神经系统后遗症的主要原因。近年来研究发现，促红细胞生成素（erythropoiet in,EPO 除了作为造血因子，广泛用于早产儿贫血的治疗外，在早产儿脑损伤中也具有神经保护作用，现综述如下。1 早产儿 PVL 的病理特征早产儿 PVL 病变主要位于脑室周围白质，离侧脑室周围 3 10mm,主要分布在半卵圆中心、近侧脑室前角和体部、视放射（近三角区和枕角、听放射

18、（颞角1。主要包括两种类型：局限性 PVL 与弥散性 PVL。 近年来，局限性 PVL 的发病率有所下降，而弥散性 PVL 成为早产儿 PVL 的主要类型2o1. 1 局限性 PVL 早期病变主要集中于脑室下区和脑室周围旁白质区，与严重缺 血有关，主要引起局部白质的少突胶质细胞（oligodendrocyte,OL 前体坏死及囊腔的形 成，急性缺氧缺血早期（6 12h,OL 前体发生轴突肿胀、凝固性坏死,24h 后开始出现小 胶质细胞浸润，星形胶质细胞增生肥大；缺血后期（5d 至 2 周 OL 减少并出现软化囊腔3o1. 2 弥散性 PVL 病变主要引起 OL 前体的弥散性损伤和凋亡性死亡，少

19、见大的 囊腔性变化，其损伤与轻度缺血有关，损伤早期，可见大量小胶质细胞聚集于脑室周围 白质,晚期活化的星形胶质细胞大量增加，伴 OL 髓鞘化障碍。弥散性白质损伤主要表现为 0L 受损，其比例占 50% 90%而小胶质细胞、星形胶质细胞和轴突则对损伤相对耐受4。2 早产儿 PVL 的发病机制从神经生物学角度上,PVL 的发病机制主要包括 3 个相互制约的因素：脑室周围 血管供应薄弱；脑血管自动调节功能不完善；0L 前体对缺血、感染等损伤的特殊易 损性。2. 1 血管解剖因素 PVL 的发生与胎龄及脑室周围血管的发育程度密切相关，胎 龄越小，脑室周围血管发育越不成熟,PVL 的发生率越高5,胎龄

20、32 周前，大脑中或 前、后动脉的长、短穿支汇合较少，加上脑白质本身血流量较低，其仅为皮质灰质区 的 25%6,故全身血压降低容易导致脑室周围白质供血不足，从而导致 PVL 的发生。胎龄 32 周后，随着血管发育成熟，长、短穿支数量及汇合增加，脑室周围动脉终 末供血区范围逐渐缩小,PVL 的发生率也随着下降6。2. 2 脑血管自动调节功能不完善正常情况下，在血压出现波动时，足月儿可通过 脑血管的收缩、扩张功能来维持脑组织的血供，而早产儿由于脑血管缺乏自动调节 功能或者发育不完善，容易出现被动压力脑循环，即当全身血压降低时，脑组织尤其是 脑白质的血流量随着减少，从而导致 PVL 的发生。故低血压

21、、循环功能不良为PVL的高危因素。研究指出，当早产儿出现被动压力脑循环时，其 PVL 和脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH 的发生率可达 100%。2. 3OL 前体对缺血、感染的特殊易损性早产儿脑白质中的OL 可分为 OL 前体、不成熟 OL 及成熟 OL。OL 前体为 PVL 病变中的关键靶细胞，主要表现为髓鞘 化形成障碍，影像学则表现为缺乏髓鞘化的脑白质容量减小和脑室的相应增大。OL前体对缺氧缺血、感染具有高度敏感性，缺氧缺血不仅能增加细胞外谷氨酸的含量，产生兴奋毒性7,触发 OL 前体死亡，缺血/再灌注后反应性增加的自由基容易侵犯 OL 前体，导

22、致 OL 前体凋亡性死亡，而成熟 OL 则能抵抗自由基的攻击，这种成熟依赖 性可能与 OL 前体抗氧化防御反应的发育延迟有关7。PVL 的发生也与感染及多 种细胞因子有关，其可对 OL 前体产生直接损伤。3EP0 的神经保护作用近年来研究发现,EPO 除了作为造血因子，广泛用于早产儿贫血的治疗外，在脊髓 损伤、外伤性脑损伤、缺血性脑卒中、围生期窒息中均有神经保护的作用。动物实 验8-10及临床试验11-12也均发现 EPO 可提高新生儿缺氧缺血性脑病的近期疗效 及远期神经系统发育及认知功能。同样，研究指出 EPO 对早产儿脑损伤也具有神经 保护作用。3.1 动物实验 Rees 等 13 研究发

23、现，重组促人红细胞生成素（recombinant humanerythropoiet in ,rhEPO 可以减轻脂多糖导致的早产绵羊中枢神经系统损伤，其作用与 减轻轴突损伤、减少脑白质小胶质细胞及星形胶质细胞增生，增加 OL 的表达及促 进髓鞘形成有关。Liu 等14通过对 6 日龄新生大鼠进行单侧颈总动脉结扎加缺氧 建立早产大鼠 PVL 动物模型，探讨 EPO 及氨甲酰促红细胞生成素（carbamylatederythropoietin,CEPO 的神经保护作用，结果发现 EPO 或 CEPO 可以减少小胶质细胞 的活化及 OL 的损伤，并促进髓鞘的形成，而且不影响正常 OL 的成熟及髓鞘

24、化。 此 外,EPO或 CEPO 治疗组脑损伤后的运动功能明显好于对照组，其机制可能与抗凋亡 及抑制小胶质细胞二磷酸腺苷核糖多聚酶1 的表达有关。She n 等15通过对妊娠15d 大鼠腹腔注射脂多糖制造新生大鼠 PVL 模型,幼鼠出生后立即给予 rhEPO 治疗,免疫组化结果显示 rhEPO 治疗组 7 日龄（P7 脑组织的 2,3-环腺苷酸-3-磷酸二酯酶 及神经微丝明显高于对照组，胶质纤维酸性蛋白明显低于对照组，反转录-聚合酶链反 应显示,rhEPO 治疗组促炎因子及趋化因子 mRNA 水平明显降低，提示 rhEPO 对早产 儿脑损伤具有神经保护作用。Gene 等16在体外大鼠 OL 培

25、养液中发现了 EPO 可 降低干扰素和脂多糖引起的细胞毒性，起到神经保护作用。Kumral 等17亦发 现,EPO 可以减轻脂多糖介导的幼鼠脑白质损害并减少相关促炎因子和趋化因子的 释放,并证明了生前预防性的使用 EPO 治疗的效果更好。Sugawa 等18研究发现，在未成熟 OL 中可见 EPOR,通过给予 rhEPO 或将未成熟 OL 与星形胶质细胞一起培养可以促进 OL 的成熟。由于成熟的 OL 没有损 失的易感性，故 rhEPO 可能正是通过促进 OL 的成熟来减少脑白质的损失。3. 2 临床试验最近研究发现，早期高剂量 EPO 在早产儿 19 及超低出生体质量 儿（extremely

26、 low birth weight,ELBW 20 中均未见明显不良反应，这就为 EPO 在早产 儿脑损伤中的运用提供了前提条件。Neubauer 等21对出生后 1 周的 ELBW 给予EPO 治疗（n=89,并在 10 13 岁时与对照组（n=57 进行神经智能发育的比较时发 现,EPO治疗组的总体发育评估分数明显高于对照组（55%vs39%同样在心理测试方 面也明显好于对照组（IQ:90 . 8vs81. 3,其差异可能与 IVH 有关，方差分析结果显示,合并 IVH 的ELBW 给予 EPO 治疗后无论在发育评估（52%vs6%及心理测试 （IQ:90. 3vs67. 0 均明显高于对

27、照组，而未合并 IVH 的 ELBW 治疗组与对照组比较 差异无统计学意义。Newton等22研究发现，在用 EPO 纠正出生体质量v1250g 的 早产儿贫血的治疗中，在 2.5 8 岁的随访中并没有发现 EPO 有明显的神经行为及认 知障碍改善作用，其原因可能与研究中排除度的 IVH 病例及 EPO 治疗剂量不 足有关。Ohls 等23亦发现在 ELBW 中，从出生开始至纠正胎龄 35 周，给予 EPO（400U/kg,3 次/周,静脉注射治疗，在 18 24 个月随访时未发现明显的神经保护作 用,其原因可能与 EPO 治疗组中的严重 IVH 病例数明显高于对照组（6/51vs1/51 有

28、 关。在一组回顾性队列研究中，通过对出生体质量v1500g胎龄W3（周的 366 例新生 儿进行智力测试研究，发现了 EPO 治疗剂量与高智力发育分数具有相关性24。宋 燕燕等25将 30 例早产儿脑损伤患者随机分为常规治疗组和EPO 治疗组各 15例,EPO 治疗组于生后即开始予 EPO 治疗所有患儿随访至 1 岁,定期行脑电图、脑 干诱发电位检查及颅脑超声等影像学检查，结果发现 EPO 治疗组新生儿行为神经测 定评分明显高于常规治疗组（73. 33%vs26. 67%,差异有统计学意义。随访 3 6 个月 时,EPO 治疗组脑干诱发电位异常率明显小于常规治疗组,EPO 治疗组后期脑干诱发

29、电位的异常程度较前明显减轻。同样，李宇阳等26探讨 EPO 对早产儿脑损伤的保 护作用及临床疗效，结果显示治疗组新生儿行为神经测定评分及DQ 评估均明显高于对照组，差异有统计学意义。周翔等27通过给予早产儿脑损伤 EPO 治疗并在 & 12个月时进行 Gesell 发育评估，结果发现 EPO 治疗组 6 个月时大运动和适应能 力优于对照组,12 个月时适应能力、精细动作及社交行为得分亦高于对照组，两组相比均有统计学差异。4 小结EPO 在新生儿缺氧缺血性脑病中的神经保护作用已在大量动物实验和临床试 验中得到证实，但对早产儿脑损伤的研究国内外均较少。随着早产儿PVL 动物模型的建立，越来

30、越多的研究发现 EPO 对早产儿脑损伤同样具有神经保护作用，但其具体 机制尚未完全明了。目前对早产儿脑损伤尚无有效的治疗方法,EPO 作为一种安全，无明显不良反应的生物制剂，对于新生儿缺氧缺血性脑病，特别是日益增多的早产儿 PVL或许具有重大的疗效，但这需要进一步的大样本研究来证实。参考文献1 Hamrick SE,Miller SP,Leonard C,et al. Trends in severe brain injury and n eurodevelopme ntal outcome in premature n ewbor n in-fants:the role of cystic

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