2016年世界卫生组织(WHO)髓系肿瘤新分类

1、2016年世界卫生组织（who）髓系肿瘤新分类 叶向军介绍2016年，who造血和淋巴组织肿瘤新分类已被列入出版计划。已经召开了一些临床咨询会议和专门血液病理学 家的会议，以评估一些实体或诊断标准的新提案。大多数新的实体和特定诊断标准已经达成共识，但有些仍未达 成共识。新的 who提案于2015年3月在波士顿美国和加拿大病理学会（ uscap提交。在2016年版who蓝皮 书出版之前可能另有修改。aml、mds/mpn和伴嗜酸性粒细胞增多髓系肿瘤几个大类中增加了新的实体，而在aml、mds、mds/ mpn、伴嗜酸细胞增多髓系肿瘤和 mpn各髓系肿瘤大类中，都有一些个别肿瘤的诊断标准被修订。止

2、匕外，许多新的预后 指标已经确定，其中大多数是通过分子检查获得。本文着重介绍 aml、mds、mds / mpn和mpn的基本诊断策略。目的是为执业病理学家提供髓系肿瘤的逻辑思 路。另外还涉及包含在咨询报告中的信息。尽管分子遗传学“引入”病理学，但所有髓系肿瘤的诊断仍然起始于cbc数据以及血液和骨髓形态学评估（包括血液和骨髓中所有各系的病态造血评估、原始细胞计数）。2016年who髓系肿瘤aml:25个亚型；3个新的遗传学实体 （众多的预后“类型”） （原始细胞计数的新标准） （新的家族性种类）mds / mpn:5个亚型；1个新的实体（rars-硒实体）（新的分子遗传学标准）mds:7个亚型

3、（全部新名称；有些整合了分子）mpn:8个亚型（新的分子遗传学标准）系统方法：发病时的cbc结果aml:造血衰竭（rbg 中性粒细胞绝对值 和血小板计数显著减少）mds /mpn:混杂的血象至少一系造血增强和一系低下mds:血细胞减少是关键发病时几乎均无白细胞增多mpn:至少一系增高（细胞增多） 在稳定期无血细胞减少髓系肿瘤常见特征（诊断时）疾病血细胞计数骨髓细胞构成骨髓原始细胞成熟形态脾肿大mpnnl -mtnlpresentnl (megas)yesmdst (usu)nl -19%presentdyspl.nomds/mpnt , jt tnl - 19%presentdyspl.yes

4、aml,，-t t (usu)>20%minimal (usu)dyspl. (usu)no (usu)cbc原始细胞和病态造血评估的整合:，合理预测正确的 who种类，可提呈确定适当的特殊检查''可让病理学家提醒临床医生有关潜在的医疗急救（如apl)原始细胞计数：一，原始细胞和未成熟髓系细胞原始粒细胞早幼粒细胞*原单核细胞幼单核细胞原红细胞？原巨核细胞ii。系统方法：原始细胞鉴定和计数。识别原始细胞和原始细胞等同细胞。幼单核细胞总是包括在原始细胞 中。早幼粒细胞只在apl中才包括在原始细胞中。所有aml亚型原始细胞基于总的骨髓细胞（修订的红白血病标准）。原始细胞计数基于

5、形态学区分的细胞计数（不是流式细胞术结果的百分比）iii。原始细胞和其他未成熟细胞（原始细胞等同细胞）的形态学特征细胞类型主要形态特征原粒细胞大的核伴细致分散的染色质、可变的突出的核仁相对较高的核/质比胞质颗粒数量不定，可集中于胞质中的有限部分早幼粒细胞核染色质稍凝聚；核仁不一定突出；核常偏心且可出现高尔基区可（apl中的原始细胞许多胞质颗粒一一可分散在整个胞质等同细胞）apl中通常可见强烈的胞质颗粒；核构型多变，但核折叠和分叶为apl微小颗粒变异型的特征原单核细胞核质比中至低，核染色质细致分散伴可变的突出的核仁；核圆至折叠丰富、略嗜碱性胞质含有细小颗粒和偶有空泡幼单核细胞（原始细核染色质稍凝

6、聚；核仁不一定突出胞等同细胞）丰富的含细小颗粒的蓝/灰色胞质可有空泡单核样外观伴核不成熟原红细胞（大多数相对高的核/质比aml不包括在原始核圆形伴稍凝聚的染色质；核仁可变突出细胞中）中等量的深嗜碱性胞质，可有空泡原巨核细胞高度可变的形态学特征不经特殊检测常无法识别可呈淋巴样表现伴高核胞质比核染色质细致到不同程度的凝聚胞质可缺乏到中等；通常无颗粒或很少的颗粒原始细胞可粘附成团apl嗡、性早幼粒白血病各种细胞化学染色在划分未成熟髓细胞的牛1定类型时具有价值，大大增强了aml诊断的准确性。iv 细胞化学染色在划分未成熟髓细胞时的用处细胞化学染色应用/特征髓过氧化物酶（mpo）?为粒细胞前体最特异性的

7、细胞化学染色单核细胞前体可弱阳性，但一般阴性 在一些aml病例中成熟的病态造血粒细胞可缺乏mpo非特异性酯酶（ns日单核细胞（弥散）和原巨核细胞（点状）不同程度的强 +;粒细胞弱+（ot-naphthyl acetate）单核细胞酯酶受氟化钠抑制非特异性酯酶（nse）单核细胞弥漫性+ （弱+到强+）（ot-naphthyl butyrate）粒细胞前体-/弱 +过碘酸-希夫（pa9白血病性原淋巴细胞和原红细胞呈大颗粒和小球形pas阳性（糖原或糖蛋白），而更成熟的肿瘤性红系成分呈胞质弥漫性阳性 .原巨核细胞也可见弥漫性或小球形阳性 .粒细胞和单核细胞呈弱的弥漫阳性?髓过氧化物酶也可用免疫技术评估

8、v.未成熟髓系成分免疫表型特征 *细胞类型特征性免疫表型原粒cd34, hla-dr cd13, cd33, cd15, mpo, vcd11c, cd4, wcd45,vcd117早幼粒细胞cd13, cd33, cd15, cd11q mpo, cd45, cd34通常阴性随着成熟，hla-dr变阴性而cd15和cd11c强阳性原单核细胞vcd34, hla-dr cd13, cd33, cd36, cd64幼单核细胞hla-dr cd13, cd33, cd36, cd64原红细胞cd71,血型糖蛋白 a,血红蛋白，通常 cd45阴性，cd117原巨核细胞?hla-dr vcd34, c

9、d41, cd13, vcd33, cd61, vcd45, cd31, cd45不定*原始细胞最佳鉴定方法是弱 cd45 /侧向散射分析。?血小板黏附到原始细胞可导致流式细胞分析cd41假阳性表达。v =t）t原表达不定；w二抗原弱表达2016年新的急性髓系白血病亚型aml伴runx1突变（临时）aml伴bcr-abl快变（临时）aml伴cebpa双等位基因突变家族性aml / mds （多种类型）红系为主的肿瘤的原始细胞作了新的定义（全部造血细胞的原始细胞）aml新标准1） aml伴cebp顺变必需是 cebpa双等位基因突变2）修订的aml-mrc标准为仅有多系病态造血存在时。a.若鉴定

10、出npm1突变，诊断为aml伴npm1突变（不管多系病态造血）b.若鉴定出cebpa等位基因突变，诊断为aml伴cebpa突变（不管多系病态造血）c.若aml-mrc诊断是基于mds史或mds相关的细胞遗传学，即使鉴定到 npm1突变，cebpa双等位基 因突变仍保留aml-mds诊断。3）原始细胞基于所有骨髓有核细胞，甚至红系为主的病例。需要注意的是以前符合粒/红系急性白血病标准的病例，现在可能归入 mds。4）全新的种类“伴种系突变素质髓系肿瘤”a.家族性mds / amlb.血小板疾病相关家族性血液肿瘤c.器官功能障碍（骨髓衰竭症，范可尼贫血，严重先天性中性粒细胞减少症等）相关家族性md

11、s / amlaml必需的检查，且为报告中的关键信息:临床：化疗史/ mds形态学：原始细胞,病态造血流式细胞分析：（所有病例）. 细胞遗传学：（所有病例）确认髓系（cd 33,_ cd13, mpo）. _aml定义与其他（许多核型亚型）分子：（有选择的）flt3, npm1 , cebpa runx1, bcr-abl1 其他预 后因素，kit注：只有flt3基因突变分析是所有 aml都要作的（美国血液病学会/和美国病理医师 学会临床实践指南急性白血病初次检查）病态造血的评估细胞系胞核特征胞质特征红系巨幼（样）变 核出芽/分叶不均性红细胞异形 大红细胞小平衡双核 多核核碎裂/固缩 核间桥接

12、环形铁粒幼细胞铁粒幼细胞铁增多 粗点彩（铁粒幼细胞铁） 胞质空泡形成血红蛋白化不完整粒系分叶过少（假pelger-huet ） 巨大细胞，分叶过多（排除多倍体和巨幼变过程）分叶过多凝聚的染色质伴长丝状连接核叶胞质颗粒过少核质发育小同步假 chediak-higashi颗粒不成熟粒细胞异常定位auer小体胞质空泡形成巨核系注叶过少（单核口+）小巨核细胞非分叶的分离核大、颗粒过少血小板 巨核细胞胞质颗粒过少 cd34阳性巨核细胞骨髓增生异常定义克隆性造血干细胞肿瘤1 .新发（不是另一髓系肿瘤转化而来）2 .至少一个系列的仍可成熟的造血系列中病态造血细胞410%,且髓内细胞死亡增加（凋亡）（无效造血

13、）3 .血液和骨髓中原始细胞不定，但 <20%4 .持续的血细胞减少：（血红蛋白 <10g/dl,中性粒细胞计数<1.8x109 /l和血小板计数<100x 109 /l）5 .急性髓系白血病转化风险增加who亚型20082016年who拟用术语*难治性血细胞减少伴单系病态造血（rcudmds伴单系病态造血（mds-sld难治性贫血（ra难治性中性粒细胞减少症（rn）难治性血小板减少症（rt）伴环形铁粒幼细胞白难治性贫血（rars伴环形铁粒幼细胞的 mds （mds-r3 2个亚型:slr mld伴多系病态造血的难治性贫血（ rcmd）伴多系病态造血的 mds （mds

14、-mld）伴原始细胞增多的难治性贫血（raeb伴原始细胞增多的mds （meb）raeb-1mds-eb-1raeb-2mds-eb-2伴 5q-mds伴 5q-mdsmds 不能分类型（mds, u 或 mds-u）mds-u儿童难治性血细胞减少症（rcq ,暂定种类rcc （暂定种类）mds中的实验室检查诊断检查备注血常规，连续确认血细胞减少病案显示持续性血细胞减少和/或渐进性血细胞减少病案显示形态学复查的原始细胞；当发现1 %原始细胞时，重复血常规以确认是台后原始细胞网织红细胞计数增生低下ldh预后因素单核细胞绝对数若之 1.0x10 9/l 支持 mds/ mpn排除性检查铁，铁蛋白，

15、总铁结合力iron ferritin tibc排除铁缺乏，慢性病贫血可能维生素b12,叶酸，甲基 丙二酸排除巨幼细胞贫血铜，锌，铜蓝蛋白排除铜缺乏（可能是锌诱导）网织红细胞计数，结合珠 蛋白，胆红素排除溶血各种肾功能检查排除肾功能衰竭相关的血细胞减少各种胶原血管疾病和慢性 感染的检查排除潜在的自身免疫性疾病或感染mds:报告要求和提示报告：。必须数血液和骨髓中形态学上的原始细胞,在报告中包括实际。提供病态造血 （任何特征）。流式细胞分析“确定”作为辅助工具，但不是必需。流式细胞分析原始细胞不应取代形态学。所有病例都需要细胞遗传学检查（del 5q,其他）。分子学检查已经产生了作用（例如 sf3

16、b1 （环形铁粒幼细胞），npm1 （是否aml）, tp53 （预后）who2016年mds附加提示。sf3b1突变分子检测在伴环铁粒幼细胞病例中有用（mds伴rs）（若阳性阈值降至45。tp53突变分子检测对预后有重要意义。mds伴“孤立" del 5q可有一个另外的细胞遗传学异常- 不涉及7号染色体- 非mds相关异常。以前符合ael,粒系/红系aml标准的病例常可成为 mds-eb- 提醒临床医生仔细对进展为明显 aml的监测- npm1和mll基因突变检查，若阳性提示进展为 aml骨髓增生异常原始细胞百分比2016年 who建议（同2008年）ipss-rm险因子得分血液

17、<1%, < 1%,骨髓<5%, 5-9%,<5, 5-19% 10-19%对血液中原始细胞尢要求<2%, > 2- <5%, 5-10%, > 10%报告中必须包括血液和骨髓原始细胞2012 ipss-电后评分不同预后00.511.5234细胞遗传学很好-好-中间差极差骨髓原始细胞<2%-> 2-5%-5-10%> 10%-血红蛋白>10-8 - <10<8-血小板>10 050-<100<50-anc>0.8<0.8-ipss-隹田胞遗传学危险分组细胞遗传学预后分组细胞遗传学异

18、常很好-y, del(11q)好正常核型,del(5q), del(12p), del(20q),包括del(5q)的2种异常中间del(7q), +8, +19, i(17q),其他任何一或二种独立克隆差-7, inv(3)/t(3q)/del(3q),2 种核型异常-7/del(7q),复杂核型：3种核型异常极差复杂核型：> 3种核型异常修订后的国际预后评分系统(ipss-ripss-f风险类别总分中位生存期(y)不 接收25%aml进衍接收非常低<1.58.8低> 1.5 - 3.0&5.310.8中间> 3.0 - 4.5&3.03.2高>

19、 4.5?6.0&1.61.4极高> 6.00.80.7骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤 mds / mpn诊断标准：。血常规和血涂片形态学复查确认具有骨髓增生异常和骨髓增殖性混合特征。血常规决定参数(除血细胞减少 /增多外)包括a.单核细胞绝对数b.嗜酸粒细胞绝对计数c.血小板计数d.原始细胞百分比(原粒细胞、原单核细胞和幼单核细胞)。确认新发疾病并排除治疗相关髓系肿瘤。排除潜在的非肿瘤性相仿情况，如细胞因子治疗、慢性病毒感染、胶原血管病或营养缺乏症，尤其是遗传学检查正常的患者。进行骨髓检查o原始细胞/原始细胞等同细胞百分比必须 <20%o评估所有系列的病态造血o评估单核细胞

20、成分(细胞化学染色和流式细胞分析可能有帮助)o铁染色看环形铁粒幼细胞o核心活检/凝块切片中巨核细胞形态和分布。可能的免疫组化染色包括 cd34, cd123,(浆细胞样树突x细胞结节)，cd117 /类胰蛋白酶(肥大细胞浸润)，cd163, cd68(单核细胞成分)。遗传学检测(常规细胞遗传学，fish分子学)。排除性结果包括检测出 bcr-abl1、pdgfra/b、fgfr1、inv(16)、t(8;21)、7t（15;17）、孤立性 del（5q）、inv （3）o检测克隆性细胞遗传学异常排除非肿瘤性疾病omds / mpn中遗传学检测的潜在价值包括评估 jak2、srsf2 sf3b1、setbp1、tet2、asxl1、etnk1 基因突变mds / mpn 2016 年 who 修改rars-t 。成为实体；保留名称。关键的分子突变包括 sf3b1 （80%）和jak2 （70%）cmml 0,1,2 。标准不变；大多数病例 srsf2 +。可能增加cmml 0。cmml-2病例与 amml重叠。所有cmml-2病例进行11q23 （mll）和npm1遗传学评估（若阳性演变为amml可能性提高）acml 。标准不变。评估csf3双变（若阳性强烈考虑慢性中性粒细胞白血病）注：2016年who修订正在进行中；可