来适可－尿病患者调脂治疗的理想选择

1、来适可来适可糖尿病患者调脂糖尿病患者调脂治疗的理想选择治疗的理想选择2 糖尿病血脂代谢异常的特点糖尿病血脂代谢异常的特点 他汀类药物循证医学证据汇总他汀类药物循证医学证据汇总 来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据 来适可卓越的安全性来适可卓越的安全性要点要点3糖尿病糖尿病-危害人类健康的疾病危害人类健康的疾病糖尿病（dm）是最常见的代谢性疾病, 其中90%以上为 t2dm据who数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到2004年这一数字将达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4

2、亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。china pharmaceutical commerce association, march 20024adapted from national diabetes data group (u.s) . diabetes in america/national data group2ne ed bethesda, md : nih,ni of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. nih publication n 95-1468糖尿病患者中约有糖尿病患者中约有6

3、5死于心血管疾病死于心血管疾病40%15%13%13%10%4%5%缺血性心脏病其他心脏疾病糖尿病肿瘤脑血管疾病感染其他5ncep atp- 明确提出明确提出 糖尿病视为糖尿病视为chd等危症等危症 糖尿病属于糖尿病属于“第一类危险因子第一类危险因子” 糖尿病患者糖尿病患者10年内患年内患chd的概率的概率 20%6糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗降糖调脂调脂降压7糖尿病致动脉粥样硬化性的特点糖尿病致动脉粥样硬化性的特点糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和，代谢异常

4、显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和， 显著增加显著增加chd危险：危险： 低低 hdl c ldl-c的绝对水平没有显著的增高，然而，ldl颗粒的结构被修饰了小而小而致密的致密的ldl更具致动脉粥样硬化性 高甘油三酯slide source- slide source- adapted form lipidso2 2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是hdl-chdl-c降低降低, , 而非而非ldl-cldl-c的升高的升高 8糖尿病患者糖尿病患者hdl的变化的变化 framminghan研究表明研究表明:

5、 :糖尿病患者糖尿病患者hdlhdl降低是非糖尿病的降低是非糖尿病的两倍以上两倍以上 在在hdlhdl亚组中，大而低密的亚组中，大而低密的hdlhdl2 2对心脏的保护作用要强于小对心脏的保护作用要强于小而密的而密的hdlhdl3 3。在糖尿病时伴随着。在糖尿病时伴随着hdlhdl亚组的变化即亚组的变化即hdlhdl2 2明显明显减少减少9ldl-c 水平水平“正常正常” 的糖尿病患者可能被忽略的糖尿病患者可能被忽略.小而密小而密 的的ldl-c 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病糖尿病ldl 颗粒ldl-c 水平正常, 但是:ldl-c 水平正常非糖尿病非糖尿

6、病ldl 颗粒 ldl 颗粒数目 apob 浓度低低冠心病危险冠心病危险高高小而密的ldl结合更多的 apobadapted from austin ma, edwards kl curr opin lipidol 1996;7:167-171; austin ma et al jama 1988;260:1917-1921; sniderman ad et al diabetes care 2002;25:579-582. apob ldl-c10因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对“致动脉粥样硬化血脂谱致动脉粥样硬化血脂谱”高密度脂蛋白胆固醇（hdlc）降低

7、小而密ldlc比例增高甘油三酯升高（tg）11糖尿病患者的特点糖尿病患者的特点已经存在微血管和大血管的病变有肾脏功能的损害/异常治疗以联合用药为主12理想的调脂药物理想的调脂药物 全面干预糖尿病患者的血脂谱升高升高hdl-chdl-c降低小而致密的降低小而致密的ldl-c ldl-c 有效降低心血管事件 安全：极少发生药物间相互作用肌酶升高及肌肉症状发生率低13研究研究剂量剂量( (每日每日) )疗程疗程 ( (年年) )患者数患者数终点终点危险降低率危险降低率p p值值辛 伐 他 汀4sextension20-40 mg8483-42%0.001hps40 mg55963-27%0.0001

8、普 伐 他 汀care40 mg5586主要冠脉事件主要冠脉事件-25%0.05lipid40 mg6.1782主要冠脉事件主要冠脉事件-19%nsprosper40 mg3.2623主要冠脉事件主要冠脉事件 + + 卒中卒中+27%nd阿 托 伐 他 汀allhat (llt)40 mg4.83638主要冠脉事件主要冠脉事件-11%nsascot(lla)10 mg3.32532主要冠脉事件主要冠脉事件-16%nscards10 mg3.92838主要主要 cad cad 事件事件-37%0.001氟伐他汀lips80 mg3.9202主要冠脉事件主要冠脉事件 + + 血运重建血运重建-47

9、%0.05循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者的有效性和安全性的有效性和安全性14resource: ballantyne c et al. clin ther 2001; 23: 177192 ballantyne et al. 2001来适可来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效对各类高血脂患者均有较好的疗效他汀他汀ldl-chdl-c甘油三酯甘油三酯来适可来适可 80 mg-38%*+21%*-31%*普伐他汀普伐他汀 40 mg -34%+12%-24%辛伐他汀辛伐他汀 40 mg-41%+9%-18%阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg-43%+

10、9%-26%氟伐他汀氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀和阿托伐他汀20mg治疗对治疗对2型糖尿病和型糖尿病和血清血清hdl低水平患者代谢性的影响：低水平患者代谢性的影响：4个月的前瞻性、个月的前瞻性、开放标签、随机、盲法终点开放标签、随机、盲法终点（probe）试验）试验 bevilaqua maruizio et al. current therapeutic research vol 65, n 4 july / august 2004. metabolic effects of fluvastatin extended release 80mg and atovastatin 20mg in

11、 patients with high-density lipoprotein cholesterol levels: a 4-month, prospective, open-label, randomized, blinded-end point (probe) trial16试验设计试验设计: 患者和方法患者和方法饮食导入4 周阿托伐他汀20mg氟伐他汀 80mg12 周probe 设计: 盲法终点分析17血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗3个月后的变化个月后的变化氟伐他汀氟伐他汀 ( n = 50 )阿托伐他汀阿托伐他汀 ( n = 50 )变量变量 基线

12、基线第第3个月个月 %基线基线第第3个月个月 %ldl-c149 (33)95 (25)-54 (31)-36 *141 (25)84 (23)-57 (32)- 40 *tg437 (287)261 (164)-176 (219)-40*411 (271)221 (87)-190 (65)-46 *hdl41 (7)46 (10)+ 5 (8)#+12 *41 (7)40 (6)-1(2)-2apo a-i 118 (18)124(15)+ 6 (18) #+ 5 *117 (19) 114 ( 19 ) -3 ( 21) -3apo b139 (27)97 (19)-42 (26)-30

13、*131 (20)92 (17)-39 (14)-30*与基线相比p 0.01# 与阿托伐他汀相比p 0.01*与基线相比p 0.05 versus baseline. 18来适可来适可 80mg与阿托伐他汀与阿托伐他汀20mg相比在降低相比在降低ldl-c水平无差异水平无差异(n= 50) (n= 50) p 0.0119来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的hdl和apo a-112-25-3-4-202468101214 (%)hdl-capo a-i氟伐他汀氟伐他汀80 mg(n= 50) 阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg(n= 50) 与阿托伐他汀相比，与阿托伐

14、他汀相比，p0.0120结果结果 无论是氟伐他汀无论是氟伐他汀80mg80mg还是阿托伐他汀还是阿托伐他汀20mg20mg治疗，平均血清治疗，平均血清ldl-cldl-c和和apobapob水平都水平都达到了靶目标达到了靶目标(ldl-c(ldl-c 100 mg/dl; apo b 100 mg/dl; apo b 50 50 mg/dl mg/dl ；与之相比，阿托伐他汀组则没有；与之相比，阿托伐他汀组则没有 治疗伴有中等程度高甘油三酯血症( 200 mg/dl)和低水平hdl-c (300 mg/dl的患者hdl-胆固醇升高达 8.7%，基线hdl-胆固醇35 mg/dl的患者升高达 1

15、7.5%来适可来适可对对2 2型糖尿病患者的调脂治疗型糖尿病患者的调脂治疗是针对是针对“致动脉粥样硬化血脂谱致动脉粥样硬化血脂谱”的治疗的治疗25结果结果 在安慰剂治疗组患者中，伴有糖尿病者mace发生的危险几乎增加了2倍 (rr, 1.78 95% ci, 1.20-2,64; p=0.0045) 相反，接受氟伐他汀治疗的糖尿病患者mace发生的危险与非糖尿病患者无明显区别 氟伐他汀降低糖尿病患者mace发生的危险47 (p=0.0088)糖尿病人群在来适可糖尿病人群在来适可干预预防研究干预预防研究( (lips) )confidentialconfidential26lips研究研究:糖尿

16、病与非糖尿病患者无糖尿病与非糖尿病患者无mace生存生存kaplan-meier 曲线曲线10095908580757065600 1 2 3 4 5非糖尿病，安慰剂非糖尿病，安慰剂(n=751)非糖尿病，非糖尿病，氟伐他汀氟伐他汀(n=724)(n=715)糖尿病，安慰剂糖尿病，安慰剂(n=82)糖尿病，糖尿病，氟伐他汀氟伐他汀(n=120)(n=120)时间 （年）病人无事件发生率（病人无事件发生率（%）mace47%47%氟伐他汀降低糖尿病患者氟伐他汀降低糖尿病患者mace发生的危险发生的危险47p=0.008827resources: serruys p et al. jama 200

17、2;287:32153222 (lips) arampatzis c et al. am heart j 2004; in press (lips, diabetes patients) sever p et al. lancet 2003;361:11491158 (ascot) shepherd j et al. lancet 2002;360:16231630 (prosper) 来适可 80 mg显著降低糖尿病患者发生心血管事件的危险性达 47% (serruys et al. 2002)研究研究在糖尿病患者中心脏事件的发生率在糖尿病患者中心脏事件的发生率lips氟伐他汀氟伐他汀 80

18、 mg-47%ascot阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg无改变无改变prosper普伐他汀普伐他汀 40 mg+27%来适可来适可显著降低糖尿病患者的心血管事件显著降低糖尿病患者的心血管事件28总结总结 来适可全面干预糖尿病患者的血脂谱 显著升高hdl-c 降低小而致密的ldl-c 来适可显著降低糖尿病患者心血管事件的风险绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病，绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病，所以需要联合使用药物所以需要联合使用药物3030独特的代谢途径确保独特的代谢途径确保来适可来适可极少发生药物间相互作用极少发生药物间相互作用 与其他通过与其他通过cyp3a4 代谢的他汀类药物代谢的他汀类

19、药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可相比，来适可与临床常用药物联合与临床常用药物联合应用时应用时很少发生药物间相互作用很少发生药物间相互作用 ballantyne c et al. arch intern med 2003;163:553564 corsini a. cardiovasc drugs ther 2003;17:257277与与cyp 450 3a4 相互作用的常用药物相互作用的常用药物 心血管药物心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂，华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药抗菌药 (克拉霉素、红

20、霉素克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物抗哮喘药物 (茶碱茶碱) 免疫抑制剂免疫抑制剂 (环孢素环孢素) 胃肠道药物胃肠道药物 (奥美拉唑奥美拉唑 )辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀来适可来适可 不良反应不良反应药物积聚药物积聚来适可来适可 的途径的途径较危险的途径较危险的途径cyp 450 3a4cyp 450 2c93131fda：来适可来适可发生药物间相互作用的危险最低发生药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(thompson et al. 2003)药物间相互作用药物间相互作用无药物间相互

21、作用无药物间相互作用* 基于标签环孢素烟酸大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药 药物种类药物种类来适可来适可阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自 corsini a. cardiovasc drugs ther 2003;17:257277. thompson pd et al. jama 2003;289:168116903232fda：来适可来适可致死性肌溶解的报道率最低致死性肌溶解的报道率最低 1发生率发生率2 (每每100万张处方万张处方)处方量处方量 (百万百万)致死性肌溶解致死性肌溶解 1获准日期获准日期洛伐他汀洛伐他汀来

22、适可来适可 普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀08/871999.20.1910/91381.40.0412/9112/9312/9606/97140631116.137.4200.043.16staffa ja, et al. n engl j med. 2002;346:539-5401 fda 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。3333来适可来适可 治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似0.20.00.00.51.01.52.02.53.0肌酸激酶升高发生率（）5 x uln10 x uln* 与安慰剂相比p 48 周周所有研究所有研究安慰剂安慰剂(n = 368)1/368 (0.3%)0/368 (0.0%)肌酸激酶升高肌酸激酶升高1/368 (0.3%)0/0 (0.0%) 5 正常上限正常上限*贝特类单药贝特类单药(n = 152)0/152 (0.0%)0/152 (0.0%)0/0 (0.0%)0/152 (0.0%)来适可来适可单药单药(n = 1897)5/1897 (0.3%)0/141 (0.0%)5/586 (0.6%)1/1897 (0.1%)来适可来适