慢性乙肝炎治疗的进展

1、 全世界全世界hbv hbv 感染者感染者: 3.5: 3.5亿亿 中国中国hbvhbv感染者感染者: 1.2: 1.2亿亿 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎: 3 000 : 3 000 万万 20% 20%可发展为肝硬化可发展为肝硬化 1% 1%5%5%可发展为肝癌可发展为肝癌 慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎hbv持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝炎的抗hbv治疗一.干扰素 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) hbv特异性免疫调节剂 pre-s2和s蛋白疫苗 ctl多肽疫苗 dna疫苗干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)

2、应答率为40%60%,持久应答率为20%40% hepatology, 1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景资料背景资料42例慢性乙肝患者例慢性乙肝患者6mu, tiw 24月月随访随访12月以上月以上*治疗组治疗前后对比p=0.01治疗前治疗后 干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组n eng j med 1996;334:1422gastroenterology 1997;113:1660hepatology 1997;26:1338hepatology 1999;30:257gastroenterology 1993;105

3、:1833hepatology 1999;29:971hepatology 1997;26:1621hcc累积发病率 (%)50250 2 4 6 8 10 12 (年份)对照组p=0.013 治疗组随访时间（年）hepatology, 1999,29:971-975累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 12 (年份)5075100治疗组p=0.018对照组随访时间（年）hepatology, 1999,29:971-975 peg干扰素的特性l水溶性，易迅速吸收l无毒性l分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达 40 h(一般干扰素为3-4 h)l随peg逐渐降解缓释干扰素，使血清干扰

4、素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次l降低抗原性，减少干扰素抗体的产生a phase ii open label study evaluating the safety and efficacy of peginterferon alfa-2a (40kd)vs interferon alfa-2ain interferon-nave patientswith chronic hepatitis bgraham cooksley, m.d.aasld annual meetingdallas, november 2001study design48 weeks24 weekfoll

5、ow-upeofstudy weeks48194 ifn-naiverandomised90 g peg-ifn a a-2a (40kd) qw180 g peg-ifn a a-2a (40kd) qw270 g peg-ifn a a-2a (40kd) qw24 weekseot061218244.5 miu ifn a a-2a tiw demographicson-treatment quantitative hbeagstudy weeksmedian hbeag reduction02004006008001000120014001 248121624baseline20mea

6、n log10 reduction in hbv dnalog10 hbv dna (copies/ml)study weeksbaseline5678910124812162024hbeag loss at end of follow-uphbeag seroconversionat end of follow-up051015202530patients with response(%)end-of-follow-up combined response*12%26%28%19%n = 51n = 49n = 46n = 48withdrawals failure to return ot

7、her adverse event abnormal lab dose modificationsabsolute neutrophil countbefore, during, and after therapymean neutrophilsweeks00.511.522.533.5404812162024283236platelet countbefore, during, and after therapyweeksmean platelets05010015020025004812162024283236拉米夫定5年治疗的结果拉米夫定临床试验拉米夫定临床试验0 01010202030

8、3040405050606052周52周104周104周156周156周208周208周260周260周hbeag血清转换率（% ）hbeag血清转换率（% ）40%47%50%27%16-18%lai schifflai schiffdienstag schalmdienstag schalmliawchangleungguanseroconversion = hbeag-ve and hbeab+ve27375456633842656977010203040506070809010012345duration of therapy (years)patients(%)alt 1xuln (

9、n=41)alt 2xuln (n=26)guan, apdw 2001疗程l总疗程至少1年。l治疗前hbeag阳性的患者，治疗1年后达到完全应答建议继续用药6个月期间每3个月1次复查alt、hbv dna、hbeag和 抗-hbe仍完全应答可停药观察。ymdd变异的处理阿地福韦(adefovir)l腺嘌呤核苷类似物l阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂l口服吸收后，不需磷酸化，转化为阿地福韦，能抑制病毒dna多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒dna链，终止dna链合成，阻止病毒复制l体外能抑制hbv、hiv、hsv、cmv的作用治疗慢性乙型肝炎的疗效

10、国外一组多中心随机对照试验， 阿地福韦30mg每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，血清hbvdna转阴率67、27hbeag阴转，20出现hbeag血清转换l推荐治疗剂量为10mg/d,剂量30mg/d可出现肾毒性l阿地福韦与拉米夫定联用，能增加抗hbv的疗效。l阿地福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙 肝病人治疗有效。对拉米夫定耐药株hbv多聚酶的抑制 阿地弗韦阿地弗韦 拉米夫定拉米夫定 酶酶 抑制常数抑制常数 ki (m) 升高倍数升高倍数 ki (m) 野生型野生型 0.10 1 0.25 1 m552i 0.13 1.3 2.0 8.0 m552v 0.22 2.2 4.

11、9 19.6 l528m 0.23 2.3 0.64 2.6 l528m/m552i0.18 1.8 3.8 15.2 l528m/m552v0.079 0.79 6.3 25.2 耐药指耐药指ki成成 5倍以上升高倍以上升高 抑制常数抑制常数升高倍数升高倍数 assessment baseline week 24 hbv dna +ve by pcr (%) 100 5 elevated alt (%) 95 49 elevated bilirubin (%) 42 19 low albumin (%) 54 27 perrillo et al, aasld 2000: abstract 708assessmentbaseline(median)week 24(median)medianchangehbv dna (copies/ml)4.0 x 1085.8 x 104*-3.9 log10median alt (x uln)1.91.1*-0.6bilirubin (mg/dl)1.10.9-0.1albumin (g/dl)3.33.8+0.3* p0.001perrillo et al, aasld 2000: abstract 7081.疗效不满意 抑制hbv复制，很难消除hbv 免疫耐受 hbvcccdna很难清除 病毒变异，对抗病毒药耐