第二章_毒理学基本概念

1、1第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念2第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 n1.毒物（毒物（toxicanttoxicant、poisonpoison、 ）：）：是指在一定条件下，较小剂量较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下即能对机在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物体产生损害作用的化学物3毒物和药物的区别毒物和药物的区别nThe dose makes the poison。三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆

2、菌毒素毒物与非毒物之间并无绝对界毒物与非毒物之间并无绝对界限，这是一个相对的概念。限，这是一个相对的概念。 4 n有机硒有机硒n硒是人体必需的微量元素。硒参与合成人体内多种含硒酶和含硒蛋白 硒：每日安全摄入量50200g.小于50 g：导致心肌炎、克山病，免疫低下。2001000 g导致中毒。大于1000 g导致死亡。n单氟磷酸钠单氟磷酸钠 含氟牙膏能有效预防龋齿， 成年人长期使用氟含量超标牙膏，n轻则影响牙齿和骨骼发育，使骨骼发生氟性骨硬化n重则引起恶心、呕吐、心律不齐等则有可能。成人含氟牙膏的氟含量应为0.05%到0.15%，儿童含氟牙膏中氟含量则应控制在0.05%到0.11%之间。 52

3、.毒性（toxicity）n毒性：指毒物能引起机体损害的能力。所引起的损害作用总称为毒作用毒作用或毒效应毒效应。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。传统上，人们习惯按照毒性大小将毒物分为剧毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相对的相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。6影响毒性的因素：影响毒性的因素：n剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：此之外，还要考虑到：n 与机体接触数量是决定因素。与机体接触数量是决定因素。n 与机体接

4、触的方式、途径。与机体接触的方式、途径。n 接触时间、速率和频率接触时间、速率和频率n 物质本身的化学性质和物理性质。物质本身的化学性质和物理性质。7n（2 2）. .接触途径：接触途径：多数情况下，化学毒物多数情况下，化学毒物需要进入血液并达到作用部位后才能发挥需要进入血液并达到作用部位后才能发挥毒性。而接触途径不同直接影响它们的入毒性。而接触途径不同直接影响它们的入血数量。血数量。同一种化学毒物经由不同途径同一种化学毒物经由不同途径( (经经口、经皮、经呼吸道等口、经皮、经呼吸道等) )与机体接触时，其与机体接触时，其吸收系数吸收系数( (即进入血量与接触量之比即进入血量与接触量之比) )

5、是不是不同的。同的。n毒性大小顺序：静脉注射毒性大小顺序：静脉注射 腹腔注射腹腔注射 肌肉肌肉内注射内注射 经口经口 经皮经皮8n（3 3）. .接触时间、速率和频率：接触时间、速率和频率：从动力学从动力学的角度出发，化学毒物在机体内的数量始的角度出发，化学毒物在机体内的数量始终随时间而变化，即剂量为时间的函数。终随时间而变化，即剂量为时间的函数。在毒理学研究中，通常按给在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时动物染毒的时间长短间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验为一次或急性毒性试验为一次或2424小时内对实验动小时内对实验动物多次染毒，而亚慢性和慢性

6、毒性试验则物多次染毒，而亚慢性和慢性毒性试验则为较长时间为较长时间( (至少至少1 1个月以上个月以上) )内内9对动物反复多次低剂量染毒。对动物反复多次低剂量染毒。许多化学毒物，许多化学毒物，急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。除了强度差别外，有时还有性质差别。除了强度差别外，有时还有性质差别。 不同化学毒物即使染毒剂量相同，如不同化学毒物即使染毒剂量相同，如吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收速率不同则中毒表现也将不同。吸收吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形速率快者可在短时

7、间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。成较高浓度，从而表现出较强的毒性。10n与时间相关的另一影响因素是接触频率。与时间相关的另一影响因素是接触频率。对于具体的化学毒物而言，对于具体的化学毒物而言，接触的间隔时接触的间隔时间如短于其生物半减期间如短于其生物半减期( (t t1/21/2) )时，进入机体时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。从而引起中毒。反之，如接触的间隔时间反之，如接触的间隔时间长于长于t t1/21/2时，就不易引起中毒。时，就不易引起中毒。11n物质本身的化学性质和物理性质。物质本身的化学性质

8、和物理性质。n 溶解度、解离度、溶解度、解离度、pHpH值、旋光度、表面张值、旋光度、表面张力等力等12选择性毒性选择性毒性n一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性， 而对其他组织器官没有毒性作用。在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。13甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过体液内的甲醇经过醇脱氢酶醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞

9、发生变性，细胞发生变性,致使视致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因选择性毒性的原因n物种和细胞学的差异n不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力蓄积能力不同n不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲n不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力修复能力不同14 3.3.中毒中毒（toxicationtoxication，poisoningpoisoning）n中毒：中毒：指机体受到毒物的作

10、用而引起功能指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。性或器质性的病变。n毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。或其他方法检测。食物中毒食物中毒（food poisoning）的定义）的定义n指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。n摘自：食品卫生国家标准食物中毒诊断标准及技术摘自：食品卫生国家标准食物中毒诊断标准及技术处理总则处理总则15中毒的类型中毒的类型n根据根据病变发生发展的快

11、慢病变发生发展的快慢，可区分为，可区分为急性中毒（急性中毒（acute toxicity）：指短时间内一：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应毒效应亚慢性中毒亚慢性中毒: 慢性中毒（慢性中毒（chronic toxicity）指长期、甚至指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用16急性毒性试验 24h内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在6个月以上的重复染毒 17毒作用及其分类毒作用及其分类n毒作用的分类：毒作用

12、的分类：速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部与全身作用局部与全身作用可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用过敏性反应过敏性反应特异体质反应特异体质反应18毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发性毒作用速发性毒作用(immediate effect)(immediate effect) 是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。氰化物、氰化物、COCO迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed effect)(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如以三邻甲苯磷酸酯如以三邻甲苯磷酸酯( (TOCOP)TOC

13、OP)为代表的某些有机磷类物质具有迟发为代表的某些有机磷类物质具有迟发神经毒，在急性中毒恢复后神经毒，在急性中毒恢复后1010天左右，可出现天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。肢体麻痹、共济失调等病变。19按毒作用发生的部位分类按毒作用发生的部位分类n局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。n全身毒性作用全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧

14、化碳引起机体的全身性缺氧。 20按毒作用损伤的恢复情况分类按毒作用损伤的恢复情况分类n可逆毒性（可逆毒性（reversible toxicity）：指停止接指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。就愈快。n不可逆毒性（不可逆毒性（irreversible toxicity） ：指停指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触

15、引起，害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的可逆的21毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏性反应： 过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。v特异体质反应： 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，某些人有先天性的遗传缺

16、陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。性。22按毒作用的性质分类n一般毒性（general toxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用n特殊毒性（specific toxicity) 指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。 23过敏反应（hypersensitivity) n指某些化学物可以作为办抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体生成，反复接触该物质后，产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状，也称为变态反应（allergicrea

17、ction) 24特异体质反应特异体质反应( (idiosyncratic idiosyncratic reaction)reaction)n某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血清中的拟松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血清中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。而某些病人由于先天缺乏这种酶，不能将该某些病人由于先天缺乏这种酶，不能将该药物分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆药物分解，当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛

18、甚至窒息。碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。25 表表 化学物质的急性毒性分级化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50 /mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒10.050.05剧5中毒51500400030 0005低毒5015 00030 000250 00050实际无毒5 00115 000250 000500 000500无毒 15 000500 0002 5002627(non-adverse effect)28n通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必必须通过药药等治疗手段。n正常机体器官或组

19、织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。 n如： 人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。 2930(adverse effect)(adverse effect)31 （）321.2.33毒效应谱（spectrum of toxic effect) n毒效应谱：毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。n毒效应表现毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）死亡。34外源性化学物的毒效应谱死亡死亡临床中毒临床中毒亚临床改变亚临床改变意

20、义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加机体对外源性化合物的负荷增加损害作用损害作用35反映毒作用终点的观察指标 特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。 死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。36靶器官靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

21、 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。 靶器官37 生物标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标.接触生物学标志效应生物学标志易感生物学标志生物标志生物标志(biomarker(biomarker，biological marker)biological marker) 生物标志物动态观察可及时发现有毒作业生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标者的不良反应，已广泛用作健康监护指标 38接触标志（biomarker of exposure)n是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源性化学物、其

22、代谢物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源性化学物的信息，用于人群可定量确定个体的暴露水平。测定人体生物材料中化学物或其代谢产物测定人体生物材料中化学物或其代谢产物 效应标志（biomarker of effect ) n是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等 39易感性标志（biomarker of susceptibility) n机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映

23、出其反应能力的一类生物标志物。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。n是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标40生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系41n通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。n接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；n效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可

24、用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；n易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 生物学标志42第二节剂量、剂量-反应关系43一、剂量n机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；n 化学物质被吸收入血的量（内剂量）；n 到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量) 由于后两种剂量难以准确测定，所以由于后两种剂量难以准确测定，所以通常剂量通常剂量是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量物的量（外剂量），单位为，单位为mgmgkgkg体重

25、体重。剂量是决定外源化学物对机体损害作用的关键因素44n大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但是，位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和吸收率相差很大数和吸收率相差很大，因此在论述剂量时，因此在论述剂量时必须同时注明必须同时注明染毒途径染毒途径。45二、效应和反应二、效应和反应n效应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用用计量单位计量单位来表示来表示，例如毫克、单位等。n反应反

26、应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。46二、反应二、反应 反应反应(response)(response)指外源化学物与机体接触后引起的指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：生物学改变，可分为两类：一类属于一类属于计量资料计量资料，有强度和，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如有机磷农药抑制性质的差别，可以某种测量数值表示。如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程

27、度可用酶活性单位的测定值表示。血中胆碱酯酶活性，其程度可用酶活性单位的测定值表示。这类效应称为量反应这类效应称为量反应(graded response)(graded response)。另一类效应属。另一类效应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，如死亡或来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应存活、患病或未患病等，称为质反应(quantal response)(quantal response)。量反应通常用于表示外源化学物在个体中引起的毒效应强量反应通

28、常用于表示外源化学物在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示外源化学物在群体中引起的度的变化，质反应则用于表示外源化学物在群体中引起的某种毒效应的发生比例。某种毒效应的发生比例。47三、剂量反应关系n剂量-效应关系(dose-effect relationship)： 剂量量反应关系 剂量-反应关系(dose-response relationship)： 剂量-质反应关系外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量剂量- -反应关系的存在

29、被视为受试物与机体损伤之反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在间存在因果关系的证据因果关系的证据。 48剂量-反应关系曲线n剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。49剂量-反应关系曲线n剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，n剂量-效应曲线主要有三种类型。（1）对数曲线（A）（2） S 形曲线（B）（3）直线关系（C）（4） “U”形曲线（5）“全或无”反应剂量效应强度或反应率ABC图2剂量-效应曲线的三种

30、类型50 51实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图个体易感性：A. 完全相同；B. 成正态分布；C. 成偏态分布52剂量反应曲线的转换n对称S型曲线的转换：反应率换为概率单位作为纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线。n不对称S型曲线：反应率变换为概率单位、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。53剂量反应曲线转换图如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准差，则在其两侧若干个标准差，则在其两侧1个、个、2个或个或3个标准差范围内分别包括了受个标准差范围内分别包括了受试总体的试总体

31、的68.3、95.5和和99.7。将各标准差的数值均加上。将各标准差的数值均加上5(-3+3变为变为28)即为即为概率单位概率单位。54剂量剂量- -反应曲线的转换反应曲线的转换 为通过数学的方法更加准确地计算某些重要的毒理学为通过数学的方法更加准确地计算某些重要的毒理学参数参数, ,如如LDLD5050、TDTD5050、EDED5050等，并得出曲线的斜率，有必要等，并得出曲线的斜率，有必要将将S S形曲线转换成直线。形曲线转换成直线。 当把纵坐标的标示单位反应率改为反应频数时，对称当把纵坐标的标示单位反应率改为反应频数时，对称S S形曲线转换为呈钟形的高斯分布形曲线转换为呈钟形的高斯分布

32、( (Gaussian distribution)Gaussian distribution)曲线。由图可以看到，只有少数个体在低剂量或高剂量下曲线。由图可以看到，只有少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量发生效应，而大多数个体在中间剂量55 发生效应，表现为正态分布。在该分布曲线下，如以使一半发生效应，表现为正态分布。在该分布曲线下，如以使一半受试个体出现效应的剂量为中位数剂量，并以此为准划分受试个体出现效应的剂量为中位数剂量，并以此为准划分为若干个标准差，则在其两侧为若干个标准差，则在其两侧1 1个、个、2 2个或个或3 3个标准差范围内个标准差范围内分别包括了受试总体

33、的分别包括了受试总体的68.368.3、95.595.5和和99.799.7。将各标。将各标准差的数值均加上准差的数值均加上5(-35(-3+3+3变为变为2 28)8)，即为，即为概率单位概率单位。每。每个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的反应率。反应率。56（4） “U”形曲线n把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量-效应曲线。n如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。57图1 个体接触必需

34、营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线585 5. .“全或无全或无”反应反应(all or none(all or none response)response)n在毒性试验中有时可见到在毒性试验中有时可见到“全或无全或无”的剂量反应的剂量反应关系现象。关系现象。这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当

35、剂量增加到一定程度时，致畸率迅并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。产生线就无法被观察和描述。产生“全或无全或无”反应的反应的原因应根据具体情况进行分析和解释。原因应根据具体情况进行分析和解释。59 无论是对称还是非对称无论是对称还是非对称S S形曲线，在其中间部分，形曲线，在其中间部分，即反应率即反应率5050左右，斜率最大，剂量的改变最易引起左右，斜率最大，剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反

36、应率的关系相对恒定。因反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定。因此，此，常用引起常用引起5050反应率的剂量来表示化学物质的毒反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小性大小。如半数致死剂量如半数致死剂量( (LDLD5050) )、半数中毒剂量半数中毒剂量( (TDTD5050) )、半数效应剂量半数效应剂量( (EDED5050) )等。等。60四、时间四、时间- -剂量剂量- -反应关系反应关系 时间时间- -剂量剂量- -反应关系反应关系( (time-dose-response time-dose-response relationshiprelationship，TDRR)TDRR)

37、是用时间生物学的方法来阐明化是用时间生物学的方法来阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。61 这种时这种时- -量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性特点。例如，接触化学毒物后机体迅速出现中毒反性特点。例如，接触化学毒物

38、后机体迅速出现中毒反应，说明该物质吸收和分布过程快速，作用直接；反应，说明该物质吸收和分布过程快速，作用直接；反之，则说明吸收或分布过程缓慢，或需经代谢活化后之，则说明吸收或分布过程缓慢，或需经代谢活化后才能发挥作用。才能发挥作用。62确定剂量反应关系的意义n更好地了解毒作用的性质和特点n便于选择直线化方法，进行统计学处理n便于进行内插和外推63第三节第三节 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值64 毒性上限参数毒性上限参数l致死剂量：绝对致死量（LD100）半数致死剂量或浓度（LD50或LC50 ）最小致死量（MLD，LD01）l最大耐受剂量（MTD，LD0）毒性下限参数毒性下限参数l（1）

39、观察到有害作用剂量（LOAEL）l（2）有害作用阈（threshold）l（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）n 非有害作用l（1）最小有作用剂量l（2）阈（threshold）l（3）最大无作用剂量65一、致死剂量一、致死剂量 ( (一一) )绝对致死剂量绝对致死剂量( (absolute lethal doseabsolute lethal dose，LDLD100100) ) 化学毒物引起受试对象化学毒物引起受试对象全部死亡全部死亡所需要的最低剂量。如所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。但由于个体差异的存在，受试再降低剂量，即有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少

40、数高耐受性或高敏感性的个体，故群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LDLD100100常常有很大的波动性有很大的波动性。因此，。因此，一般不把一般不把LDLD100100作为评价化学毒物作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。66( (二二) )最小致死剂量最小致死剂量( (minimal lethal doseminimal lethal dose，LDLD0101) ) 指化学毒物引起受试对象中的指化学毒物引起受试对象中的个别个别成员出现死亡的剂成员出现死亡的剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。量。从理论上

41、讲，低于此剂量即不能引起死亡。 ( (三三) )最大耐受剂量最大耐受剂量( (maximal tolerance dosemaximal tolerance dose，MTD，LD0或MTC，LC0) ) 指化学毒物指化学毒物不不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。高于该剂量即可出现死亡。与与LDLD100100的情况相似，的情况相似，LDLD0 0也受个也受个体差异的影响，存在很大的波动性体差异的影响，存在很大的波动性。67上述上述LDLD0 0和和LDLD100100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。常作为急性毒性试验中选择剂量

42、范围的依据。 ( (四四) )半数致死剂量半数致死剂量( (median lethal dosemedian lethal dose，LDLD5050) ) 指化学毒物引起指化学毒物引起一半一半受试对象出现死亡所需要的剂量，受试对象出现死亡所需要的剂量，又称又称致死中量致死中量。LDLD5050是评价化学毒物是评价化学毒物急性毒性急性毒性大小大小最重要的最重要的参数参数，也是对不同化学毒物进行，也是对不同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准急性毒性分级的基础标准。化学毒物的急性毒性与化学毒物的急性毒性与LDLD5050呈反比，即急性毒性越大，呈反比，即急性毒性越大，LDLD5050的数值越小。的

43、数值越小。68LDLD5050是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学毒物，不同种属的动物敏感性不同。如异氰一种化学毒物，不同种属的动物敏感性不同。如异氰酸甲酯对大鼠的酸甲酯对大鼠的LDLD5050为为6969mg/kgmg/kg，对小鼠则为对小鼠则为120120mgmgkgkg。 接触途径不同也可影响接触途径不同也可影响LDLD5050的值。如内吸磷对大鼠的值。如内吸磷对大鼠经口染毒的经口染毒的LDLD5050为为2.52.5mgmgkgkg，经皮染毒时经皮染毒时LDLD5050为为8.28.2mgmgkgkg。69 对于某些化学毒物，同种不同

44、性别的动物敏感性不同。对于某些化学毒物，同种不同性别的动物敏感性不同。如有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，如有机磷农药马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性动物毒性大，而对硫磷和苯硫磷对雌性动物毒性大。而对硫磷和苯硫磷对雌性动物毒性大。 因此，因此，在表示在表示LDLD5050时，必须注明动物种属、接触途径时，必须注明动物种属、接触途径和动物的性别。和动物的性别。 此外，此外，实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质和实验者操作技术的熟练程度等均可对度、溶剂性质和实验者操作技术的熟练程度等均可对LDLD5050产生影响。产生影响。70物质名

45、称物质名称动物动物途径途径LD50(mg/kg)乙醇乙醇氯化钠氯化钠硫酸钠硫酸钠硫酸吗啡硫酸吗啡苯巴比妥钠苯巴比妥钠DDTDDT硫酸番木鳖硫酸番木鳖碱碱尼古丁尼古丁筒箭毒素筒箭毒素河豚毒素河豚毒素二恶英二恶英肉毒毒素肉毒毒素小鼠小鼠小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠大鼠大鼠经口经口腹腔注射腹腔注射经口经口经口经口经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射100001000040004000150015009009001501501001002 21 10.50.50.10.10.

46、0010.0010.00001 71 品名LD50 mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240 营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂qLD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，数值越大，则毒性越低则毒性越低。 72 二、阈二、阈 剂剂 量量 阈剂量阈剂量( (thresho

47、ld dose)threshold dose)指化学毒物引起受试指化学毒物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量都不应产生要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量都不应产生损害作用，故又常称为损害作用，故又常称为最小有作用剂量最小有作用剂量( (minimal minimal effect leveleffect level，MEL)MEL)。73阈剂量（threshold level）n为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称

48、最小有作用剂量n就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。 稍高于最大无作用剂量，阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间。n急性阈剂量 n慢性阈剂量74阈剂量又分为急性和慢性两种。阈剂量又分为急性和慢性两种。急性阈急性阈剂量剂量( (acute threshold doseacute threshold dose，LimLimacac) )为与化为与化学毒物学毒物一次接触一次接触所得，慢性阈剂量所得，慢性阈剂量( (chronic chronic threshold dosethreshold dose，LimLimchch)

49、 )则为则为长期反复多次接长期反复多次接触触所得。通常情况下，一种化学毒物的急性所得。通常情况下，一种化学毒物的急性阈剂量比慢性阈阈剂量比慢性阈剂量为高剂量为高，受试对象表现出，受试对象表现出的中毒症状也较为明显。的中毒症状也较为明显。75一种化学物对每种效应都有一个阈值，因此，一种一种化学物对每种效应都有一个阈值，因此，一种化学物有多个阈值化学物有多个阈值阈剂量略大于最大无作用剂量，因其并不是在实验阈剂量略大于最大无作用剂量，因其并不是在实验中所能够确定的，所以在进行危险性评价时通常中所能够确定的，所以在进行危险性评价时通常用最大无作用剂量作为阈值的近似值用最大无作用剂量作为阈值的近似值76

50、最小有作用剂量（minimal effect dose,MED）n观察到的有害作用的最低剂量观察到的有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level，LOAEL) n最低毒剂量（ (lowest toxicity dose，LTD) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度，77三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量 最大无作用剂量最大无作用剂量( (maximal no-effect dosemaximal no-effect dose，MNELMNEL，EDE

51、D0 0) )指化学毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，用指化学毒物在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作不能发现任何损害作用或异常反应的最高剂量用或异常反应的最高剂量。与阈剂量的情况类似，损害作。与阈剂量的情况类似，损害作用能否检出主要与检测方法及样本大小有关用能否检出主要与检测方法及样本大小有关, ,故称故称未观察未观察到作用的剂量到作用的剂量( (no-observed effect levelno-observed effect level，NOELNOEL) )或或未观未观察到损害作用的剂量察到损害作用

52、的剂量( (no-observed adverse effect no-observed adverse effect level, level, NOAELNOAEL) )显得更为妥当。显得更为妥当。7879nNOEL是制定食品安全性风险评估中最重要的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。n通过将对试验动物进行毒理学试验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人的每日容许摄入量（Acceptable daily intake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。nNOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，LD5

53、0代表急性毒性。化学物的化学物的LD50与与NOEL之间没有必之间没有必然的联系，例如有然的联系，例如有的致癌化学物的急的致癌化学物的急性毒性可以很小。性毒性可以很小。80A A、B B两外源化学物的两外源化学物的LD50 LD50 相相同，但其曲线斜率不同。同，但其曲线斜率不同。A A物物质的曲线斜率小，需要有较质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而的死亡率改变；而B B物质的曲物质的曲线斜率大，相对小的剂量变线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改化即可引起明显的死亡率改变。在变。在较低剂量时较低剂量时，A A物质的物质的危险性大，

54、危险性大，而而在较高剂量时在较高剂量时，B B物质的危物质的危险性较大。险性较大。813个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线 3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线n3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线82四、毒作用带四、毒作用带 毒作用带毒作用带( (toxic effect zone)toxic effect zone)也是表示化学毒物也是表示化学毒物毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作毒性和毒作用特点的重要参数之一，又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带急性毒作用带( (acute toxic effect zone

55、acute toxic effect zone，Z Zacac) )为为半数致死剂量与急性阈剂量的比值半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：，表示为：83Z Zacac=LD=LD5050/Lim/Limacac Z Zacac值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急值小，说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。某些化学毒物，因具有则说明引起死亡的危险性小。某些化学毒物，因具有颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免颜色或特殊气味，易于引起警觉而采取有效措施避免死亡发生，致使

56、死亡发生，致使Z Zacac值变大。值变大。84慢性毒作用带慢性毒作用带( (chronic toxic effect zonechronic toxic effect zone，Z Zchch) )为为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：，表示为： Z Zchch=Lim=Limacac/Lim/Limchch Z Zchch值大，说明值大，说明LimLimacac与与LimLimchch之间的剂量范围大，由极之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中

57、毒的危险性大；反之，较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。则说明发生慢性中毒的危险性小。85 当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性当受试物质存在于空气中或水中时，上述各毒性指标称之浓度指标称之浓度( (concentration)concentration)，如半数致死浓度如半数致死浓度( (LCLC5050) )和阈浓度和阈浓度( (threshold concentration)threshold concentration)等。等。 86 毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带 低低 高高 - 安全限值安全限值 NOAEL 阈阈 LOAEL NOAEL 阈阈 LOAEL MTD LD01 LD50 LD100 或或VSD 慢性慢性 急性急性 87有效作用有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量最小有效量（阈剂量）（阈剂量）致死量致死量 最大有效量最大有效量（极量）（极量）最小致死量最小致死量最小中毒量最小中毒量无效量无效量常用量常用量（治疗量）（治疗量）剂量剂量效应效应致死作用致死作用中毒中毒作用作用中毒量中毒量88第四节第四节 安全限值（安全限值（safe level