07第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

1、第七章第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药anticholinesterase agents& cholinesterase reactivators第一节第一节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶(cholinesterase，che)分类： 1. 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，ache) 亦称真性胆碱酯酶；主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙、运动终板。 2. 丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，bche) 在肝脏合成，主要存在于血液中；亦称假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)

2、 。ache分子表面的活性中心有两个能与ach结合的部位： 1. 带负电荷的阴离子部位(anionic site) 2. 酯解部位(esteratic site)。 ache水解水解ach步骤步骤：二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗（一）易逆性抗ache药药新斯的明新斯的明(neostigmine)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。nooch3ch3nch3ch3ch3新斯的明作用机制新斯的明作用机制易逆性抗易逆性抗ache药的一般特性药的一般特性【药理作用】 1. 眼 结膜用药结膜充血； 瞳孔括约肌收

3、缩瞳孔缩小（持续时间长）； 睫状肌收缩调节痉挛（作用短暂）； 房水回流眼内压。2. 胃肠道 促进胃肠收缩；胃酸分泌。3. 兴奋骨骼肌（1）抑制胆碱酯酶，增强ach作用；（2）直接激动骨骼肌上的 nm受体；（3）促进运动神经末梢释放ach。治疗量：骨骼肌收缩力增强；大剂量：肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力4. 其他部位作用(1) 腺体 低剂量：增敏神经冲动所致的腺体分泌作用（泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺）； 高剂量：基础分泌。(2) 平滑肌 细支气管和输尿管平滑肌收缩。(3) 心血管系统 hr、心输出量、大剂量时bp 。【临床应用】 1. 重症肌无力(myasthenia gravis)2.

4、 腹气胀和尿潴留对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。3. 抑制心脏 可减慢心率 用于阵发性室上性心动过速。4. 用于非去极化肌松药中毒解救。 不能用于除极化肌松药琥珀胆碱中毒的解救！不能用于除极化肌松药琥珀胆碱中毒的解救！【不良反应不良反应】较少，过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。【禁忌证禁忌证】机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。 毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine，依色林，依色林eserine)作用特点作用特点 1. 对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性

5、大，用于治疗青光眼。 2. 易透过血脑屏障，对cns，小剂量兴奋 ，大剂量抑制。用做中药麻醉的催醒剂。onnonh吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine) 作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。 主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。（二）难逆性胆碱酯酶抑制药（二）难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类(organophosphates)(1) 农药： 甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion, 1605)、内硫磷(systox, 1059)、马拉硫磷(malathion，4049)、乐果(rogor)、敌敌畏(ddvp)、敌百虫(dipterex)(2) 神经毒剂的

6、化学毒气： 沙林(sarin)、塔朋(tabun)和梭曼(soman)等 中毒途径中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制中毒机制： 磷原子与ache酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰化acheache丧失水解ach的能力 ach蓄积中毒症状。注意注意：磷酰化ache可于数分钟或数小时内发生“老化”，并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。沙林(甲氟磷酸异丙酯)nhsposoo乐果poch3fochch3ch3【中毒表现】表现为m样和n样症状，即为急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)。1. 急性中毒(1) 胆碱能神经突触毒物蒸气毒物蒸气(眼、呼吸道眼、呼吸道)： 缩瞳、结膜充

7、血、睫状肌痉挛、视力模糊、眼球疼痛。 腺体分泌增加：泪腺、唾液腺、鼻腔腺体、支气管、胃肠道腺体。 支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌呼吸困难。胃肠道摄入：胃肠道摄入： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻。皮肤吸收：皮肤吸收： 吸收部位邻近区域出汗、肌束颤动。(2) 胆碱能神经肌肉接头 肌束抽搐、震颤肌无力、麻痹； 严重时呼吸肌麻痹。(3) 中枢神经系统 兴奋、不安、惊厥抑制、意识模糊、共济失调、昏迷、中枢性呼吸麻痹、延髓血管运动中枢抑制。 呼吸衰竭、心血管功能障碍死亡。2. 慢性中毒长期接触农药血中ache活性持续明显下降。 神经衰弱综合征、腹胀、多汗、肌束颤动、瞳孔缩小。【中毒诊断及防治】1. 诊断 毒物

8、接触史、临床体征、红细胞和血浆中的ache活性。2. 预防 规范生产、管理；加强安全教育。3. 急性中毒的治疗(1) 消除毒物： 转移现场、清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃 （1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。(2) 对症治疗： 吸氧、补液、人工呼吸；抗惊厥、抗休克。(3) 尽早、足量、反复应用阿托品；达到阿托品化。 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 (4) 对因治疗应用胆碱酯酶复活剂。胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂(cholinesterase reactivators) 是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起作用。包括碘解磷定

9、和氯磷定。nnoh+解磷定分子中季铵氮借静电引力结合在酶的负性部位。解磷定与有机磷残基形成中间复合物。负性肟基(=no-)对中毒酶的p+原子进行亲核性攻击，形成膦酰肟，酶恢复为原来状态。碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide, 派姆派姆, pam)【药动学】溶解度小，溶液不稳定，久置可释放出碘，在碱性溶液中易破坏，现用现配。iv给药 t1/21h，故需反复给药。【疗效】对不同有机磷酸酯类中毒疗效有差异： 内吸磷、马拉硫磷和对硫磷（效果好）； 敌百虫、敌敌畏（稍差）； 乐果（无效）。【不良反应】 治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等； 过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧

10、中毒。氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride, pam-cl)水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。【药理作用】 1. 氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯解磷定（无毒），使ache游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯解磷定，由尿排出。【临床应用】【临床应用】 1. 抑制骨骼肌痉挛作用明显，迅速制止肌束颤动；2. 对cns中毒症状也有效，对m样症状疗效较差，需合用阿托品控制症状。使用原则：及早、足量、反复用药。【特点】1. 药理作用与pam相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小；2. 给药方便（可iv或im），现已逐渐取代pam而成为首选药；3. 不能直接对抗已积聚的ach。【不良反应】副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。剂量过大也可抑制ache神经传导阻滞。解毒药物的应用原则解