血液兼容性和血液净化膜的其他材料在日本的发展

1、血液兼容性和血液净化膜的其他材料在日本的发展血液净化疗法的生物相容性定义为“一个概念规定安全的血液净化治疗索引基于交互在体内引起的血液净化疗法本身。”生物相容性不仅与材料使用相关，还有许多因素，灭菌方法和洗涤物质。通常的评估是基于对细胞影响的途径和体液的途径。因为血液净化治疗的生物相容性不仅是透析患者的预后因素，还是长期并发症的因素，他应该需要得到足够的关注。重要的是血液净化治疗应该由持续评估，不仅与生物相容性风险，还要从治疗获得的其他优点。这篇文章，根据日本最初用于血液净化治疗的膜的生物相容性和吸附材料被描述。介绍：血液净化疗法的生物相容性定义为“一个概念规定安全的血液净化治疗索引基于交互在

2、体内引起的血液净化疗法本身。”生物相容性不仅与自身材料有关，还与使用消毒方法、洗涤物质、医疗人员如抗凝、透析液的配方和污染 等等有关。通常的评估是基于白细胞和血小板等对细胞的影响途径以及其他体液途径补给系统，混凝、纤维蛋白溶解系统，胰舒血管素-激肽系统，细胞因子等。对于血液透析净化疗法生物相容性不仅是一个预后因素，也是一个长期因素如免疫缺陷并发症、心血管疾病、透析淀粉性变性（半径标记）。透析器的材料大致分为纤维素膜：三醋酸纤维素膜（CTA）膜，和成膜包括聚醚砜（PES）、有机玻璃膜（PMMA），乙烯乙烯醇膜（EVAL）和维生素修饰聚砜膜（PS）。本文讲述的是，血液透析的生物相容性和吸附材料在日

3、本的发展。2、纤维属型透析器：三醋酸纤维素膜（CTA）醋酸纤维素是一种纤维素膜，天然高分子纤维素与醋酸合成，有更高的透明度和韧性和热塑性。二醋酸纤维素是在纤维素形成时替代两个氢氧根，CTA替换了三个氢氧基（图一）。亲水性减少，补体激活也减少，生物相容性改善了。 这种薄膜的厚度15微米，商业中最薄的透析器在日本，有一个统一的横断面结构（图2所示）孔隙大小从内到外中空纤维是一致的。与不对称膜相比，孔隙大小透析液侧相对较小，血液侧相对较大。因此因此，他有一个特征，内毒素很难从透析液侧渗透。由于在CTA中纤维素羟基被乙酰基替代，羟基在补体激活，透析以及白细胞、粒细胞的变化、弹性蛋白酶都很少观察到。亲水

4、性透析膜很容易激活凝血因子，疏水性则带来血小板反应。CTA具有良好的平衡亲水性和疏水性，据报道有优秀的抗凝血性。13、合成膜透析器合成膜是疏水性结构，在接触血液凝固，容易导致血栓形成。因此，在合成膜的情况下，疏水组是被描述通过亲水基团、丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮作为代表，据报道PVP从膜洗脱是水溶性的。2聚醚砜：PS是通过二氯二苯砜与双酚A聚合而成的，而PES则是通过二氯二苯砜与双砜S聚合而成的，（图3）此外，PES类没有脂肪族（PS有脂肪族），原子重量比也比PS高。耐热性、机械阻力和亲水性更高。此外，亲水性进一步增强采用亲水基团在PES制造过程中。而且，亲水性PVP的基础上施加抗凝血剂抑制蛋白质

5、在膜表面的污染。PES横截面膜结构特征如（图4）他有一个不对称和空隙致密层三层结构大小的内外中空纤维以及一个中间支撑层。膜的厚度40m，膜的机械强度取决于其支撑层和血液的筛分效果取决于中空纤维致密层。优良的生物相容性报告PES-150D（nipro日本大阪）采用PES膜，透析过程中没有观察到白细胞、血小板、C3a和粒细胞弹性蛋白酶有任何重大变化。4与PS膜相比具有同等或者更高的生物相容性。工作效果更好（图5），特别由于高亲水性的血小板变化。3.2 有机玻璃膜（PMMA），甲基丙烯酸膜（PMMA）是混合等规立构和间规立构的PMMA组成的立体结构。通过使用PMMA，可以生产通过改变更广的孔隙大小、

6、条件包括混合参比，也有可能产生带负电的膜通过使用不同类型的添加剂。它具有吸附能力，因为他是带负电的膜，特别是，它吸附大量基本的蛋白质。PMMA膜的横截面结构特点如（图6）从膜内到膜外，对称的结构几乎一样的微观。与PS膜相比，PES内表面的孔径要更大些。因此，PMMA膜比PS膜有低的2微球蛋白筛选，但是他擅长于吸收去除超过50000的2微球蛋白，相比PS膜而言。PMMA膜以其优良的生物相容性是基于许多报道，他会导致更少的细胞因子的生产如TNF-a合成。5他也有报道，PMMA膜能吸附去除D因子（D因子能触发补体激活途径）。6在急性肾损伤的情况下，有报道称PMMA膜具有优良的生物相容性可达到与再生纤

7、维素类似的更高的存活率。73.3：乙烯乙烯醇（EVAL）膜：EVAL膜是由乙烯和醋酸乙烯酯皂化聚合而成。作为EVAL膜化学机构式，乙烯醇组的亲水性和乙烯组的疏水性结合率与溶质的渗透、机械强度等等有关。在血液透析膜与血液接触时，血小板-中性粒细胞复杂的增强了血小板的激活与补充。中性粒细胞激活，如激进氧的形成，是由血小板和中性粒细胞共同引起的。8因为这些白细胞和血小板的激活影响血液流变学，在血液透析期间，导致微循环混乱发生。他是被报道相对于PS膜或者二醋酸纤维素膜，对白细胞和血小板的影响还是比较低的。9他还被报道，微循环混乱是很难发生的，因为他出色的生物相容性10。3.4：维生素E修饰的PS膜：在

8、血液透析中，大量的抗氧化剂材料消耗体内的中性粒细胞，促进激进的氧产生，由此导致血液与透析膜接触产生过剩的氧化压力。11为了减少过剩的氧化压力，维生素E修饰的涂层（具有抗氧化性的作用）12被镶嵌在维生素膜或者PS膜上。他是被报道，在血液透析过程中，活性氧降低，氧化压力也降低。13.144、其他血液净化设备在日本，各种各样的吸附材料，更有选择性的去除疾病相关物质基于吸附、开发和临床应用原则。吸附材料用于血液净化大致分为血液吸附剂、直接血液灌流和等离子吸附剂（等离子体血浆灌流吸附剂）。4.1血液吸附剂：2微球蛋白吸附柱。2吸附柱，是一种疏水性蛋白分子量为11800，长时间透析被积累。此外，不溶性淀粉

9、样蛋白主要由2微球蛋白等各种类型在器官中积累起来的，导致淀粉样变性（DRA）。淀粉样变性（DRA）引起透析患者日常和生命质量下降。积累的2微球蛋白不仅引起生活和生命质量下降，还对生存有不利影响。因此，血液透析和血液透析滤过基于高通量膜已经完成针对把2微球蛋白从身体清除，超纯透析液和更优秀的生物相容性的透析器抑制2微球蛋白产生。直接血液灌流2微球蛋白吸附柱（lixelle kaneka 有限公司、大阪、日本）在1996年研制出更强大的能力把2微球蛋白从血液清除15。Lixelle列包含350毫升的多孔纤维素吸附柱子，一个直径约460m，十六烷基组高疏水性多孔纤维素作为配位体吸附柱。它把分子量40

10、0020000的多肽和蛋白质分子从吸附柱表面筛分，（图7）而血清总蛋白、白蛋白、免疫球蛋白和脂质不吸附。16通过lixelle的临床效果，不仅在改善关节通、夜间觉醒、和ADL，还在轻微疼痛、潜在威胁有效果，在经过一年的lixelle疗法。Lixelle，生物相容性是一个至关重要的问题，血液直接通过吸附剂灌流，就像据报道，血液透析增加过氧化物酶，而多核的生物体 不结合，需要进一步检查生物相容性19。4.1.2 内毒素吸附柱。一种柱子直接去除血液中的内毒素（toraymyxin 东丽工业、大阪、日本）治疗内毒素休克的肾前的急性肾损伤的原因20。Toraymyxin 是被多粘菌素B固定的聚苯乙烯衍生

11、物纤维填充的。多粘菌素固定在纤维载体产生功能中和内毒素结合脂质A的活动，这是一个活性中心的活动。（图8）据报道，toraymyxin有一个新的功能机制 吸附内源性大麻素（内源性大麻素是导致内毒素休克的早期中介物质）21。脓毒性休克患者，大量的toraymxin临床效果报告，提高血压、减少血管收缩、在28天减少死亡率和住院死亡率，改善失效的器官。22尽管固定的多粘菌素B可能被洗脱，不能完全排除在外，临床上内在的影响没有被发现认识。234.1.3白细胞去除疗法：（LRT），白细胞去除疗法是一种治疗直接去除血液中的白细胞（白细胞是被认为会引起相关的疾病或症状）。有两种类型的治疗，也就是说，白细胞血浆

12、分离置换（LCAP）和粒性白细胞血浆分离置换（GCAP），在日本他们对应适用于肠道发炎和风湿性关节炎。24-27（1）LCAP 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）纤维的直径3m或更小可吸附几乎100%的粒细胞和单核细胞和3060% 的淋巴细胞和血小板。Cellsorba（朝日医疗有限公司日本东京）由非织造的PET纤维组成，纤维直径0.82.8m，选择性的去除白细胞。PET的生物相容性的问题包括病人口服血管紧张转换酶（ACE）抑制剂产生缓激肽休克，因为PET带负电。当血液接触带负电的材料时凝血系统被强烈的激活，它导致产生缓激肽（BK）引起血管舒张。缓激肽是通过一种与ACE相同的激肽酶II失

13、活的。因此，与ACE具有相同功能的缓激肽II通过捕捉ACE抑制剂而抑制，这将引起血液中缓激肽浓度增加，血管舒张和休克症状（图9）。 此外，使用cellsorba,一些血液回流的皮肤反应，如疼痛、发红、肿胀，可能从活跃的白细胞和血小板吸附释放带来的各种化学介质。GCAP： 醋酸纤维素（CA）颗粒结合免疫球蛋白（igG）激活C3B和C3BI。粒性白细胞和单核白细包有接受作为免疫球蛋白的补体，并能选择性的接受免疫球蛋白。Adacolumn(JIMRO TAKASAKI 日本)是一个净化器30000个醋酸纤维素颗粒直径3mm选择性去除粒细胞和单核细胞。并发症，包括静脉压力、静脉通路不通畅、血液通路凝固

14、、血液回流困难，有2.3%的情况发生在GCAP中，然而，没有严重的不良事件。284.2：血浆吸附柱:4.2.1 血浆吸附柱基于一个疏水性的原则（immusorba ph-350/tr-350）。自身抗体和免疫复合物有疏水基。在体内的苯丙氨酸和色氨酸都是疏水性氨基酸，immusorba PH-350（朝日医疗有限公司、东京、日本）是使用苯丙氨酸作为配体，TR-350（日本东京朝日医药有限公司）是利用色氨酸作为配位体。这些配位体与羟基共价在组织的多孔聚乙烯醇凝胶氨基酸的氨基上。（图10）这些柱可以有选择的删除自身抗体和免疫复合物通过疏水键。此外，这些吸附材料是带负电荷的，这些柱子的亲和配位体与抗体

15、的结合主要是通过疏水作用，和部分是由于离子间的相互作用，基于羧基组。（图11）这个吸附柱的临床疗效被报道在狼疮肾炎、重症肌无力、多发性硬化症、胶原蛋白和其他疾病29-33。PH-350和TR-350吸附柱都是带有负电，休克症状爆发因为缓激肽，当患者服用血管紧张素转化酶抑制剂时。此外，钙离子水平减少在临床治疗中被发现，（图12）因为钙离子被负电的膜吸附。4.2.2 基于静电结合的血浆吸附（Liposorber selesorb）载脂蛋白B、抗DNA抗体、免疫复合物、识别抗原、抗脂体抗体是带正电。Liposorber（Kaneka 有限公司、大阪、日本）和selesorb（Kaneka有限公司、日

16、本大阪）作为一个柱。包括纤维素颗粒有负电的右旋葡萄糖硫酸盐。这类柱子的负电与正电的病原物质主要是通过离子相互作用结合在一起的。（图13）另外，selesorb 是提高设计选择anti-DNA抗体、免疫复合物、抗脂体抗体比载脂蛋白B更小，使显微孔隙结构更小（图14）。Liposorber 和selesorb带负电荷，他们存在缓激肽休克症状的风险，当患者服用血管紧张素转化酶抑制剂。（1）Liposorber ，通过使用Liposorber单一的LDL分离器，低密度脂蛋白胆固醇水平急剧下降6080%，而高密度脂蛋白胆固醇几乎没有减少。高脂血症病人使用Liposorber进行低密度脂蛋白血浆分离分析。

17、临床效果报道，心血管发病率降低70%同只通过药物治疗的比较。34此外，Liposorber的低密度脂蛋白分离的临床效果已报道过，高脂血症是动脉硬化闭塞性脉管炎的危险因素。影响的机制为1、改善血液和血浆粘度。2、改善红细胞可变性3、减少凝血因子，如纤维蛋白原4、减少细胞粘附因子，5、抑制血小板激活6、抑制低密度脂蛋白氧化性。此外，肾功能紊乱由于肾小球硬化，难治性肾病综合征被低密度脂蛋白血浆分离改善。肾小球硬化被认为是系统性和内部肾小球的高血压有关，随着动脉硬化的发展。增强细胞因子分泌为系膜细胞增殖与增加有关，巨噬细胞、肾小球系膜细胞和混乱，他们是增加血液中低密度脂蛋白有关。36在多数研究低密度脂蛋白使用liposober 治疗肾病综合征，尿蛋白、血清白蛋白水平显著减少得到了高度认可，尿蛋白减少到3.5g/天。此外，两年后紧接着的临床效果也被报道，治疗缓解率是相当高的。37论文指出了以下影响可能是低密度脂蛋白血浆分离用Liposober的机制：改善高脂血症、抑制血液高凝；纠正紊乱的肾脂质中介（凝血烷状态）；抑制的渗透巨噬细胞向肾小球基于抑制作用细胞因子的产生，恢复类固醇能力和增强细胞内平行环孢霉菌的作用。（2）、selesorb。通过使用