糖尿病肾病2014年11月

1、糖尿病肾病北京协和医院北京协和医院肾内科李学旺肾内科李学旺2014年年11月月 2014/10/121目录 DN是ESRD的最主要原因 DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病概述 血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病肾病的早期防治 透析 移植糖尿病ESRD的治疗2014/10/122糖尿病肾病的定义 糖尿病肾病是一临床综合征，指糖尿病患者在36个月的时间内至少有两次测得微量白蛋白尿。 早期的糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿，后期表现为大量白蛋白尿。（300 mg/ d；A/CR 300 mg/g 或34 mg/mmol为界限) 。 糖尿病肾病通常会伴高血压、进展性尿蛋白量增加和肾功能减退。3美国

2、2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40% ，中国64%Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617 Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103 研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=14622014/10/1242014/10/125D i aD i abebet est es a and End E nd Snd S t aget age R enaR

3、 enal l D i sD i se ea as se e ( E S( E S R DR D ) ) World I I ncnci i dedencnce e ofof E E S S R R D D dudue e t t o o didi ababetet eses 19,19, 6%6% Italy 糖尿病肾病在终末期肾衰竭中的比例（最新资料） 对糖尿病和非糖尿病所致ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS: 2003 ADR. AJKD 42 (Suppl 5):S55, 20032014/10/126Incidences, Treatments, Outcomes, and

4、Sex Effect on Survival in Patients With End-Stage Renal Disease by Diabetes Status inAustralia and New Zealand (19912005） 1型糖尿病1,284 (4.5%), 2型糖尿病8,560(30.0%), 非糖尿病患者 18,704 例 (65.5%) 2型糖尿病ESRD的发生率，随着年龄的增加而显著增加(每年增加10.2% , P0.0001).EMMANUEL VILLAR, MD, PHD et al:DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 12,

5、DECEMBER 20072014/10/127关于糖尿病肾脏疾病 传统概念：糖尿病肾病 Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念： 糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.

6、 Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S1822014/10/128不典型糖尿病肾损害意大利的Fioretto等提出 肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：1.Fioretto P, Mauer M, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia, 1996, 39: 1569-1576.2.徐鹏杰，李航，温昱冰，李学旺 中华肾脏病杂志, 20082014/10/129严重的肾小管间质病变严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动

7、脉玻璃样变系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25非糖尿病肾病 (non-diabetic renal disease，NDRD) 回顾性研究：8%-81% 小样本前瞻性研究：20%-30% 1.Eberhard R, Stephan RO. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. NEJM, 1999, 341(15): 1127-1133.2.Eberhard R. Diabetic nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transplant, 2006, 17(4): 481-490

8、.2014/10/1210Renal Biopsy Findings in Diabetes The Largest Single-Center Study of Renal Biopsy in Patients With Diabetes 620 patients who underwent kidney biopsy 227（37%）DN alone 226（36%）NDRD alone 164（27%）DN +NDRD Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013 Diabetic nephropath

9、y with superimposed IgA nephropathy . (D) By electron microscopy, there is a paramesangial electron dense deposit typical of IgA nephropathy associated with mesangial sclerosis and mild uniform glomerular basement membrane thickening owing to underlying diabetic nephropathy. Original magnification,

10、3400 in AC; 310,000 in D. (A) A glomerulus with moderate nodular mesangial sclerosis and glomerular basement membrane thickening exhibits mild segmental mesangial hypercellularity (staining with periodic acidSchiff). (B) A representative glomerulus shows mesangial expansion by increased mesangial ce

11、ll number and matrix (staining with hematoxylin and eosin)(C) Immunofluorescencstaining for IgA shows global mesangial immune deposits within the expanded mesangiume Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013 NDRD的诊断线索及肾活检指征 2型DM病史小于5年 无DR 肉眼血尿史 急性肾功能减退 尿蛋白定量3.5g/24h,但eGFR60ml

12、/min 有其他系统性疾病导致肾损害的证据有任何的非特征性的过程都应接受肾活检2014/10/1213Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds.Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001. KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154徐鹏杰 李航 李学旺 中华肾脏病杂志 2009,25:255 尿白蛋白排泄及eGFR监测2014/

13、10/1214如何解读尿白蛋白排泄的异常2型DM微量白蛋白尿对诊断DN意义较差，高血压也可导致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在诊断时有不少患者已经存在UAE，较1型糖尿病更早出现肾功能损害。2型糖尿病较1型糖尿病，微量白蛋白尿较少预测进展到晚期肾病国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能和UAE 血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值 每年至少监测1次Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds.Harrisons princi

14、ples of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001.2型糖尿病发展趋势Annual transition rates with 95% confidence intervals through the stages of nephropathy and to death from any cause. ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232 UK Prospective Diabetes Study包含2型糖尿病5097例2014/10/12152

15、型糖尿病发展趋势 从无肾脏病进展到下一级的肾脏病的中位数时间分别为18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治疗者中位数生存期为3.0年。 从任何阶段进展到下一阶段23%/年 微量白蛋白尿并不注定要发生肾功能恶化 明显蛋白尿及肌酐升高者，死亡的风险大于进入到替代治疗的风险。 ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232 2014/10/1216DN患者转给肾脏病专科医师的时间与透析后第一年死亡率的关系 患者转给肾脏病医师到开始第一次透析，晚期为3个月；早期3-12个月；非常早期12个月Time of refer

16、ral in 1438 dialysis patients associated with the all- cause mortality risk hazard ratio (HR) and 95% confidence interval in the first year after start of dialysis treatment Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658 2014/10/1217CDK患者转给肾脏病医师的时间与对进入透析一年后生存的影响Effect of time of referral o

17、n 1-year survival in high-risk subgroups of diabetics and non-diabetics (P 0.001, panel A) and patients aged 70 and 70 years of age (P 0.001, panel B). Time of referral is categorized as very early (12 months), early (312 months) or late (3 months). The tables below the graphs indicate the number of

18、 patients at risk (AR) and number of events (D) per 3-month interval. Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658 2014/10/1218目录 DN是ESRD的最主要原因 DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病概述 血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病肾病的早期防治 透析 移植糖尿病ESRD的治疗2014/10/1219早期早期 中期中期 终末期终末期 高血压高血压 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 蛋白蛋白尿尿 心肾终点事件心肾终点事件 降低糖尿病肾病心肾终点

19、事件的关键最终目标最终目标治疗靶点治疗靶点降低降低血压血压降低降低蛋白尿蛋白尿降低降低心肾心肾终点事件终点事件血压和蛋白尿双达标2014/10/1220严格控制血糖与肾脏病预后 糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度 在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确 CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的Jun M, et al: Contrib Nephrol. 2011;170:196-208. doi:

20、10.1159/000325664. Epub 2011 Jun 92014/10/1221Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes 11,140例2型DM接受常规的或加强的降糖治疗, HbA1C 6.5% ，观察5年，加强治疗显著降低肾脏事件(新发或加重)发生率（HR, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.93; P = 0.006）The ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med 2008;358:2560-

21、722014/10/1222新发的微量白蛋白尿（HR, 0.91; 95% CI, 0.85 to 0.98; P = 0.02）发展到大量白蛋白尿者分别为 2.9%与4.1% （HR 0.70；95% CI， 0.57 to 0.85;；P0.001）替代治疗0.4% 与0.6%;（HR， 0.64; 95% CI, 0.38 to 1.08;P = 0.09）SCr倍增无效（1.2% vs. 1.1%; HR1.15; 95% CI, 0.82 to 1.63; P = 0.42）ACCORD研究未发现强化血糖控制的好处 ACCORD研究（5107HbA1c6; 5108例为7-7.9%

22、），前2年加强血糖控制组肌酐倍增及eGFR下降20 mL/min或以上者较对照组多（107 ，101113 ，p=00160 ），结束时两组相同。加强组的全因死亡率有22%的相对增加，0.27%的绝对增加。为此而提前终止研究。 ADVANCE研究发现老年人或长期糖尿病的患者加强的血糖控制要比年轻人或糖尿病时间短的患者更少受益。 美国糖尿病学会及KDOQI建议HbA1C的靶目标值为7.0%，以便最恰当的保护肾功能The ADVANCE Collaborative Group。 N Engl J Med 2008; 358: 256072.Ismail-Beigi F, et al. Lancet

23、 2010;376:41930. AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes2010. Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S1161. KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda- tions for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl. 2):S1254. 不同CKD分期口服降糖药选择2014/10/1224血压

24、控制与糖尿病肾病Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S942014/10/1225BP与GFR下降的关系9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.2014/10/1226160/降压与肾脏保护的关系降压治疗观点 血压能否达标是肾保护的关键。降压水平的一致有相似的保护作用。 系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生 血压达标的前提下血压进一步下降可更多获益 联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多，特殊的药物对特殊的高

25、血压有好处。2014/10/1227微量白蛋白尿人群的潜在危险性2014/10/1228MAU在 DM、HT 标志全身血管内皮细胞损伤2014/10/12291.00.90.80.70.60.50123456(年年)存活率存活率 (总体总体死亡率死亡率)正常正常 (n=191)MAU(n=86)大量大量白蛋白尿白蛋白尿 (n=51)MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309P0.01 正常正常 vs. 微量和微量和 大量白蛋白尿大量白蛋白尿P0.05 微量微量 vs. 大量大量白蛋白尿白蛋白尿2014/10/1230微量白蛋白尿是CVD事件的危险因素

26、HOPE (9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中风、及心脏死亡的危险性增加，HR为1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61 LIFE研究中7143 例 ，其中1063糖尿病患者 A/CR 3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究发现A/CR每增加10倍 ，心脏死亡、心肌梗塞、中风增加39%；而心脏死亡增加47%Gerstein HC, et al. JAMA 2001; 286:421Wachtell K，et al. Ann Intern Med 2003; 139:901.2014/10/1231ADVANCE研究: MAU及GFR与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心

27、血管死亡显著相关大血管事件大血管事件 Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line) 2014/10/1232MAU和全身血管内皮病变是同步的TER: Transendothelial Escape Rate；VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高. Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226. 2. Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-182014/10/1233MAU是全

28、身血管内皮细胞受损的标志Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 188318852014/10/1234早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降Gansevoort RT, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):465-8.2014/10/1235中等以上RI的早期诊断显著减少进展为终末期肾病的可能研究对象研究方法研究结论回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测SCr的两周内医生做出CKD诊断早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p0.0001)344

29、 770 为年龄18岁的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI （90%中等、7.02%重度，2.54透析）Meyers JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43 2014/10/1236降低蛋白尿与肾脏保护糖尿病患者较非糖尿病患者更明显delta 尿蛋白 (较治疗前改变%)1.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.2.Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.2014/10/12371501501001005050606

30、09090120120150150180180210210240240高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关平均动脉压平均动脉压(mmHg)正常肾脏正常肾脏高血压失代偿高血压失代偿或糖尿病或糖尿病高血压代偿期高血压代偿期肾血流肾血流( (变化率变化率%)%)4. Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S1032014/10/1238ACEI/ARB在CKD中的作用 ACEI/ARB & CCB、beta-block减少尿蛋白延缓GFR 压力依赖作用降低

31、全身血压降低肾小球滤过压 非压力依赖作用： 抗增生 减少AngII对足细胞的不良作用 抗肥大及致纤维化作用2014/10/1239Trials in Hypertensive Renal Disease and Relation to the Time-Course of Type 2 DiabetesIRMA 2MARVALIDNT, RENAAL VALUEESRDMicroalbuminuria(PREVENTION)Proteinuria(PROTECTION)Cardiovascular complicationsDeath2014/10/1240CKD患者使用ACEI ARB安全性

32、不使用谨慎使用ACEI妊娠，血管性水肿的病史，使用ACEI后咳嗽，对ACEI ARB过敏无避孕措施的女性，双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症ARB对ACEI ARB过敏，妊娠，使用ARB后咳嗽双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症，无避孕措施的女性，使用ACEI后的血管性水肿4个月内GFR下降30% 的基础值、血钾300mg/d)的有益作的有益作用，对用，对2-4期期CKD患者应考虑使用他汀患者应考虑使用他汀 a /B对中重度对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL) a /C中重度CKD患者的治疗

33、推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2)2014/10/1242透析患者的降血脂治疗 SHARP研究证实了降脂对心血管事件的好处 SHARP研究未证实对肾衰竭进展的好处 透析患者的营养不良及微炎症状态对抗了降脂治疗的作用 尿毒症患者血胆固醇的逆流行病学效应2014/10/1243CKD的进展 高滤过原理: 限制蛋白质饮食 & 酮酸/氨基酸补充2014/10/1244肾脏病的进展0.70.60.50.40.30.20.100 25 50 75 1000 25 50 75 1000 25 50 75 100月月l/ScrMitch WE et al Lancet 1978201

34、4/10/1245糖尿病肾病慢性肾衰竭低蛋白及酮酸治疗2014/10/1246低蛋白饮食能否减缓糖尿病患者肾功能不全的进展？ LPD was not associated with a significant improvement of renal function in patients with either types 1 or 2 diabetic nephropathy. It is extremely difficult to get patients to follow a long-term low-protein diet. Although in the low-prot

35、ein group overall protein intake was slightly (but not significantly) lower, it did not confer renoprotection. Yu Pan, Li Li Guo, and Hui Min Jin：Low-protein diet for diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trals Am J Clin Nutr2008;88:660 6Koya D，Long-term effect of modificati

36、on of dietary protein intakeon the progression of diabetic nephropathy: a randomisedcontrolled trial 。Diabetologia (2009) 52:203720452014/10/1247糖尿病肾病LPD对GFR的影响Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-0029342014/10/1248糖尿病肾病LPD对尿蛋白的影响Nezu U, Kamiyama H, Kon

37、do Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-0029342014/10/12492014/10/1250LPD可延缓糖尿病CKD患者的肾功能的减退LPD虽可减少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未发现统计学差异目录 DN是ESRD的最主要原因 DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病概述 血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病肾病的早期防治 透析 移植糖尿病ESRD的治疗2014/10/1251DN-ESRD替代治疗时机的确定依据 系统并发症严重，严重的水钠储留，心脏负荷 蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者 贫血的程度较

38、非糖尿病者严重 尿毒症的症状开始的更早 肾功能的下降更为迅速 大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析Oxford handbook of Dialysis, 2005: 572-5772014/10/12522014/10/1253透析开始时间与患者存活率Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010. ESRD透析开始的时间与存活率 Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010. 更高的eGFR 开始透析，死亡率

39、风险会增加44% ，而在更低的 eGFR （10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c 小于6.0%为标准，8%者猝死者的危险性是6%的2倍（HR2.14）， HgbA1c 每增加1%，猝死的危险性增加18%。 Williams 等报告按照HgbA1c分组，其12个月死亡率与HbA1c水平并无相关性。Williams等用与Kalantar-Zadeh形同的分析方法发现，只是极端的血糖合并存活的恶化 对于有合并症的患者HbA1c更高（ 7%8%）更有好处。DOPPS研究也支持这一观点2014/10/1258透析患者血糖控制与死亡风险2014/10/125924875例HD患

40、者观察3年. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1595601慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡 2014/10/1260Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156尿毒症患者糖代谢的改变 胰岛素的合成减少：甲旁抗、1，25（OH)维生素D下降 胰岛素抵抗加重：尿毒症毒素、炎症状态、蛋白能量消耗，透析后胰岛素抵抗的部分减轻 肾脏是最重要的肝外胰岛素降解的器官，肾功能损害时胰岛素的清除减少，GFR降到15 20 mL/min

41、/1.73 m2使胰岛素的作用延长，肾脏的糖元异生作用下降 透析糖的负荷与清除2014/10/1261Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156DN透析患者CVD 病率会更高 Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM Group 3：50例非DM非透析患者 (GFR60 ml/min)；Group 4：50例DN非透析患者Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008; 118 (7-8) 2014/10/1262冠心病患病率超声左心室隔膜厚度心肌收缩紊乱慢性心衰下肢血管闭塞性脉管炎无论是糖尿病还是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心肌收缩紊乱、慢性心衰、下肢血管血栓性疾病以及冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率都较相应的非透析者更为常见糖尿病透析患者的高死亡率 2009 U